五氣朝陽草標準湯劑的制備及質量標準研究

摘 要：為了實現(xiàn)五氣朝陽草標準湯劑的質量控制，采用高效液相色譜法，以Waters Symmetry C18（4.6 mm×250 mm，5.0 μm）為色譜柱，乙腈-0.1%磷酸為流動相，梯度洗脫，流速為1.0 mL/min，檢測波長為360 nm，柱溫為35 ℃，建立五氣朝陽草標準湯劑特征圖譜及其指標成分鞣花酸的含量測定方法。結果表明：15批五氣朝陽草標準湯劑的平均出膏率為17.8%；特征圖譜相似度為0.793～1.000，共標定13個共有峰，并指認4個成分，分別為咖啡酸（峰4）、鞣花酸（峰8）、異槲皮苷（峰9）、木犀草苷（峰10）；鞣花酸從五氣朝陽草到其標準湯劑的平均轉移率為45.90%，說明標準湯劑的質量得到了較好的控制。所提出的五氣朝陽草標準湯劑的制備工藝可行，建立的標準湯劑特征圖譜及含量測定方法穩(wěn)定，可為五氣朝陽草配方顆粒的質量標準研究提供依據(jù)。

關鍵詞：中藥化學；五氣朝陽草；標準湯劑；特征圖譜；含量測定

中圖分類號：R917 文獻標識碼：A

Study on the preparation and quality standard of Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle standard decoction

Abstract：

In order to realize quality control of the standard decoction of Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle， a method of characteristic chromatogram of Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle standard decoction and determination of ellagic acid was established by HPLC. The analysis was performed on Waters Symmetry C18 column （4.6 mm × 250 mm， 5.0 μm） with acetonitrile-0.1% phosphoric acid for gradient elution. The flow rate was 1.0 mL/min， the detection wavelength was 360 nm and the column temperature was 35 ℃. The results show that the average extraction rate of 15 batches of Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle standard decoction is 17.8%; The characteristic chromatogram similarity is 0.793～1.000 with a total of 13 common characteristic peaks calibrated and four components confirmed， namely caffeic acid （peak 4）， ellagic acid （peak 8）， isoquercitrin （peak 9）， and luteolin （peak 10）; The average transfer rate of ellagic acid from Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle to its standard decoction is 45.90%， indicating that the quality of the standard decoction has been well controlled. The preparation process of the proposed Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle standard decoction is feasible， and the established characteristic chromatogram and content determination method of standard decoction are stable， which can lay a foundation for the quality standard research of the formulation granule of Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle standard decoction.

Keywords：

chemistry of Chinese materia medica; Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle; standard decoction; characteristic chromatogram; content determination

五氣朝陽草為彝族藥，彝名為矣色阿[1]，在彝族地區(qū)用于治療頭暈、頭痛、目眩等癥[2-4]。該藥材又名水楊梅[5]、頭暈藥、藍布正[6]等，是薔薇科植物柔毛路邊青（Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle）的干燥全草，具有益氣補血、健脾、養(yǎng)陰、止咳化痰、安神定志的功效，可用于心悸失眠、腰膝酸痛、咳嗽氣喘、納呆食少、產(chǎn)后體虛、帶下、干血癆等癥[7]。其主要化學成分有萜類、鞣質類、苯丙素類等，具有抗凝血、抗高血壓、抗炎、抗腫瘤和治療缺血性疾病等多種藥理作用[8-9]。

為了進一步做好少數(shù)民族藥的繼承和創(chuàng)新，在對五氣朝陽草的研究過程中，需要應用現(xiàn)代科學技術開發(fā)新的劑型來適應市場需求。中藥配方顆粒作為傳統(tǒng)飲片的補充，是由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，可以滿足方便攜帶、快捷沖調等需求，是促進民族藥走向現(xiàn)代化不可或缺的一部分[10-13]。因此，對中藥配方顆粒質量的標準控制尤為重要。2021年1月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》[14]（以下簡稱《要求》）中指出，中藥配方顆粒應以標準湯劑為物質基準，明確與相應中藥飲片湯劑是否一致，以出膏率、特征圖譜、指標成分含量及轉移率等指標為表征，建立科學可靠的質量標準評價體系是量值傳遞研究的關鍵[15-19]。目前，尚未發(fā)現(xiàn)關于五氣朝陽草標準湯劑和配方顆粒質量控制的相關報道[2，20]?；诖?，本研究通過制備15批不同產(chǎn)地的五氣朝陽草標準湯劑，以出膏率、特征圖譜相似度、鞣花酸含量及其轉移率為主要評價指標，對五氣朝陽草標準湯劑進行質量評價，為后期五氣朝陽草配方顆粒的開發(fā)應用及質量控制提供參考。

1 材 料

1.1 儀 器

高效液相色譜儀（LC-20A），島津公司提供；色譜柱（Waters Symmetry C18，4.6 mm×250 mm， 5.0 μm），沃特世科技（上海）有限公司提供；電子天平（JY10001），上海民橋精密科學儀器有限公司提供；電子分析天平（BSA224S-CW，萬分之一；CPA225D，十萬分之一），北京賽多利斯科學儀器有限公司提供；旋轉蒸發(fā)器（RE-3000），上海亞榮生化儀器廠提供；養(yǎng)生藥膳壺，合肥榮事達小家電有限公司提供；超聲波清洗器（KQ-250），昆山市超聲儀器有限公司提供；冷凍干燥機（FD-1C-50），北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司提供；超純水機（UPR-11-20L），四川優(yōu)普超純科技有限公司提供。

1.2 試 藥

咖啡酸（批號為110885-200102，質量分數(shù)為99.7%）、鞣花酸（批號為111959-201903，質量分數(shù)為88.8%）、木犀草苷（批號為111720-202111，質量分數(shù)為96.6%），均為中國食品藥品檢定研究院提供；異槲皮苷（批號為MUST-13021811，質量分數(shù)為98%），成都曼思特生物科技有限公司提供；甲醇（分析純）、乙醇（分析純），均由天津市科密歐化學試劑有限公司提供；乙腈（色譜純）、磷酸（色譜純），均由賽默飛世爾科技公司提供；超純水，自制。

本研究共收集了15批不同產(chǎn)地的五氣朝陽草（批號分別為2009111—2009113，2011081—2011083，2009121—2009126，2011211—2011213），經(jīng)楚雄彝族自治州中醫(yī)院著名老專家余惠祥副主任醫(yī)師鑒定為薔薇科植物柔毛路邊青（Geum japonicum Thunb. var. chinense Bolle）的干燥全草，其相關信息見表1。

2 五氣朝陽草標準湯劑的制備

2.1 控制藥材質量

依據(jù)《云南省中藥材標準》[7]“五氣朝陽草”項下藥材檢查項的相關規(guī)定，藥材中：水分不得超過13.0%（質量分數(shù)，下同）；總灰分不得超過10.0%（質量分數(shù)，下同）；酸不溶性灰分不得超過4.0%（質量分數(shù)，下同）；浸出物不得少于27.0%（質量分數(shù)，下同）。

分別檢測15批五氣朝陽草后得到：水分為7.9%～10.7%；總灰分為7.2%～7.7%；酸不溶性灰分為1.2%～1.4%；浸出物為30.8%～36.4%。

可以看出，15批五氣朝陽草的檢測結果均符合《云南省中藥材標準》中“五氣朝陽草”項下的相關規(guī)定，說明該藥材質量合格。

2.2 制備標準湯劑

按照《要求》中的相關規(guī)定，制備五氣朝陽草標準湯劑。稱取五氣朝陽草100 g，煎煮2次；一煎加藥材體積的12倍量水，浸泡30 min，武火煮沸，文火保持微沸30 min；二煎加藥材體積的10倍量水，武火煮沸，文火保持微沸20 min；2次煎液經(jīng)200目（75 μm±4.1 μm，下同）篩網(wǎng)過濾后合并，55～60 ℃條件下減壓濃縮至相對密度為1.01～1.05的浸膏，放入-20 ℃冰柜預冷凍24 h后，-60 ℃下冷凍干燥72 h，干燥結束后，迅速稱重，得五氣朝陽草標準湯劑凍干粉。標準湯劑編號為S1—S15，詳見表1。

2.3 測定出膏率

測定15批五氣朝陽草標準湯劑的出膏率，計算公式為出膏率=m/M×100%。式中：m表示五氣朝陽草標準湯劑凍干粉的質量；M表示飲片投料量。15批五氣朝陽草標準湯劑的出膏率為15.7%～19.5%，均值為17.8%，波動范圍較窄。取均值的±30%后出膏率為12.5%～23.1%，均值的±3SD為13.6%～22.0%，可以看出15批五氣朝陽草標準湯劑出膏率的測定結果均在均值±30%和±3SD的范圍內。15批五氣朝陽草標準湯劑出膏率結果見表2。

3 五氣朝陽草標準湯劑特征圖譜的建立

3.1 特征圖譜的色譜條件

色譜柱為Waters Symmetry C18（4.6 mm×250 mm， 5.0 μm），流動相為乙腈（A）-0.1%磷酸（B），梯度洗脫程序見表3，流速為1.0 mL/min，檢測波長為360 nm，柱溫為35 ℃，對照品進樣量為10 μL，供試品進樣量為20 μL。

3.2 特征圖譜樣品溶液的制備

1）混合對照品溶液的制備

精密稱定咖啡酸、鞣花酸、異槲皮苷及木犀草苷適量，加甲醇制成質量濃度分別為13.36，52.00，8.84，9.00 μg/mL的混合對照品溶液。混合對照品的色譜圖見圖1。

2）供試品溶液的制備

取標準湯劑凍干粉粉末約0.1 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，加入50%（體積分數(shù)，下同）乙醇25 mL，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，冷卻，再稱定質量，用50%乙醇補足減失的質量，搖勻，用0.22 μm濾膜濾過，即得供試品溶液。五氣朝陽草標準湯劑的特征圖譜如圖2所示。

3.3 特征峰的確定

采用“3.2”項下方法制備15批標準湯劑的供試品溶液，按“3.1”項下色譜條件進樣，將HPLC的測定結果以AIA格式導出，再將數(shù)據(jù)導入中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版），得到15批五氣朝陽草標準湯劑的特征圖譜疊加圖（如圖3所示）。

由圖可知，其中13個峰是15批供試品所共有的，響應值相對較高，且相對保留時間比較穩(wěn)定，因此確定這13個峰為共有特征峰。經(jīng)對照品指認出4號峰（咖啡酸）、8號峰（鞣花酸）、9號峰（異槲皮苷）、10號峰（木犀草苷），其中8號峰（鞣花酸）分離度較好、含量較高、穩(wěn)定性較好。因此，將其作為參照峰S，分別計算15批五氣朝陽草標準湯劑中13個共有峰的相對保留時間和峰面積，具體數(shù)據(jù)詳見表4、表5。從表中數(shù)據(jù)可以得出：15批五氣朝陽草標準湯劑相對保留時間的RSD為0.00%～1.20%，說明13個特征峰的相對保留時間比較穩(wěn)定；而相對峰面積的RSD為0.00%～59.87%，含量差異雖較明顯，但13個特征峰仍為15批五氣朝陽草標準湯劑所共有。

3.4 特征圖譜的方法學考察

1）精密度試驗

取同一批五氣朝陽草標準湯劑（編號為S1），按“3.2”項下方法制備供試品溶液，按“3.1”項下的色譜條件連續(xù)進樣測定6次。以8號峰（鞣花酸）為參照峰S，計算各共有峰相對保留時間的RSD，結果為0.00%～0.26%，相對峰面積的RSD為0.00%～2.94%，表明儀器具有良好的精密度。

2）重復性試驗

取同一批五氣朝陽草標準湯劑（編號為S1），按“3.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，按“3.1”項下的色譜條件依次進樣測定。以8號峰（鞣花酸）為參照峰S，計算各共有峰相對保留時間的RSD，結果為0.00 %～0.44%，相對峰面積的RSD為0.00%～2.60%，表明方法重復性良好。

3）穩(wěn)定性試驗

取精密度下的供試品分別在0，4，8，12，18，24 h時按“3.1”項下的色譜條件進樣測定。以8號峰（鞣花酸）為參照峰S，計算各共有峰相對保留時間的RSD，結果為0.00%～0.68%，相對峰面積的RSD為0.00%～3.00%，表明方法在24 h內穩(wěn)定。

3.5 相似度評價

按“3.2”項下方法制備15批五氣朝陽草標準湯劑的供試品溶液后分別進樣測定，將所得的圖譜結果導入中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版），得到15批標準湯劑的特征圖譜疊加圖，見圖3。15批五氣朝陽草特征圖譜的相似度依次分別為1.000，1.000，1.000，0.996，0.996，0.995，0.854，0.855，0.850，0.873，0.797，0.798，0.793，0.995，0.996。由相似度結果可知，S1—S15特征圖譜中有8批標準湯劑的相似度大于0.9，有7批標準湯劑的相似度小于0.9。經(jīng)分析，產(chǎn)地和采收期的不同可能是造成15批五氣朝陽草藥材質量差異的原因，但整體來說藥材質量穩(wěn)定。

4 指標成分的含量測定

目前，五氣朝陽草只收錄在《云南省中藥材標準》[7]中，其中并無五氣朝陽草的含量測定標準，本研究采用HPLC建立了同時測定五氣朝陽草及其標準湯劑中鞣花酸含量的方法。

4.1 含量測定的色譜條件

色譜柱、柱溫、流速和檢測波長等色譜條件同“3.1”項下的色譜條件，流動相為乙腈-0.1%磷酸（體積比為17∶83），對照品進樣量為10 μL，供試品進樣量為15 μL。

4.2 含量測定樣品溶液的制備

1）對照品溶液的制備

取鞣花酸對照品適量，精密稱定，加甲醇制成質量濃度為52 μg/mL的溶液。鞣花酸對照品的色譜圖見圖4。

2）供試品溶液的制備

供試品溶液的制備同“3.2”項下相關內容。

將制備好的鞣花酸對照品溶液和五氣朝陽草標準湯劑的供試品溶液按照“4.1”項下的色譜條件進樣測定，色譜圖如圖5所示。

4.3 含量測定的方法學考察

1）線性關系

分別精密吸取鞣花酸溶液4，8，12，16，20 μL，按“4.1”項下的色譜條件進樣測定。[JP3]以進樣量為橫坐標，測定的峰面積為縱坐標，繪制線性關系曲線。結果顯示鞣花酸在0.208～1.040 mg時線性關系良好，線性回歸方程為[WTBX]Y＝1.553×106 X-7.591×102，r=0.999 9。

2）精密度試驗

精密吸取鞣花酸溶液10 μL，按照“4.1”項下的色譜條件連續(xù)進樣測定6次，計算鞣花酸峰面積的RSD值為1.11%（n=6），說明儀器的精密度良好。

3）穩(wěn)定性試驗

取五氣朝陽草標準湯劑（編號為S1），按照“3.2”項下方法制備供試品溶液，按照“4.1”項下的色譜條件分別在0，2，6，10，12，20，24 h進樣測定，計算供試品溶液鞣花酸峰面積的RSD值為0.27%（n=7），結果表明供試品溶液在24 h內穩(wěn)定。

4）重復性試驗

取五氣朝陽草標準湯劑（編號為S1），分別取0.05 g（低）、0.10 g（中）、0.15 g（高）3個樣品，每個樣品均為3份，按“3.2”項下方法制備供試品溶液，按照“4.1”項下的色譜條件進樣測定，計算供試品溶液的鞣花酸含量的RSD值為2.09%（n=9），結果（見表6）表明方法具有良好的重復性。

5）準確度試驗

采用加樣回收法，取五氣朝陽草標準湯劑（編號為S1）9份，分為3組，每份約0.05 g，精密稱定。分別按鞣花酸質量的50%，100%，150%精密加入一定體積的鞣花酸儲備液，按“3.2”項下方法制備供試品溶液，按照“4.1”項下的色譜條件進樣測定，每份樣品平行測定2次，取2次測定的平均值，計算得到供試品溶液鞣花酸的平均回收率為98.06%，RSD為2.85%（n=9），結果（見表7）說明該方法的準確度良好。

4.4 成分含量測定及其轉移率計算

取15批五氣朝陽草各0.3 g，15批五氣朝陽草標準湯劑各0.1 g，分別按照“3.2”項下方法制備供試品溶液，按照“4.1”項下的色譜條件進樣測定。計算15批五氣朝陽草及其標準湯劑中鞣花酸的含量及其轉移率，結果見表8。由表可知：五氣朝陽草中鞣花酸質量分數(shù)的實測值為3.72～6.79 mg/g，雖然最大值超過了均值±30%的上限，但所有結果仍在均值±3SD范圍內；標準湯劑中鞣花酸質量分數(shù)的實測值為8.01～15.06 mg/g，雖然最小值低于均值±30%的下限，但所有結果仍在均值±3SD范圍內；鞣花酸轉移率的實測值為32.69%～61.65%，雖然最大值超過了均值±30%的上限，但所有結果仍在均值±3SD范圍內。

5 討 論

5.1 供試品溶液的制備及色譜條件的優(yōu)化

本研究采用單因素試驗，考察了不同的提取溶媒（50%甲醇、70%甲醇、甲醇、50%乙醇、70%乙醇、乙醇）和超聲時間（10，20，30 min）對五氣朝陽草標準湯劑特征峰的峰面積及鞣花酸含量的影響。由數(shù)據(jù)結果得出50%乙醇和70%乙醇對特征峰的提取率基本相同，但是結合峰型和鞣花酸含量結果發(fā)現(xiàn)使用50%乙醇時提取更充分。3個超聲時間的提取率基本相同，為保證有效成分的充分提取以及節(jié)約時間，最終選擇超聲提取時間為20 min。

本研究采用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，分別考察了乙腈-水、甲醇-水、乙腈-0.1%磷酸等不同流動相在不同梯度下色譜峰的數(shù)量和響應。考察結果顯示，當流動相為乙腈-0.1%磷酸時，特征圖譜的色譜峰數(shù)量較多且響應值高，峰型較好，故最終選定乙腈-0.1%磷酸作為流動相。

高效液相色譜檢測的梯度洗脫條件是參照特征圖譜的檢測條件確定的，結果表明鞣花酸的分離效果理想。

通過PDA全波長掃描對檢測波長進行篩選，經(jīng)過對結果的綜合分析和考量，360 nm波長下的色譜峰分離峰型較好、響應較高。

5.2 評價指標的選擇與標準湯劑的制備

本課題組前期運用UPLC-Q-TOF-MS/MS技術對五氣朝陽草進行了化學成分鑒定，發(fā)現(xiàn)其中多為鞣質類和萜類化合物。也有文獻報道，鞣花酸類化合物也是路邊青屬植物的主要化學成分之一[21]。在特征圖譜的研究中，鞣花酸峰型較好且含量高，無論是出峰時間還是峰面積均相對穩(wěn)定，再根據(jù)成分指標峰的選擇原則（即：優(yōu)先選擇定量測定的成分以及有中國食品藥品檢定研究院對照品的特征峰作為指標峰），故選擇鞣花酸為評價指標。本研究選擇鞣花酸來評價和反映五氣朝陽草與其標準湯劑的量值傳遞情況。

本文收集15批五氣朝陽草藥材，經(jīng)檢驗合格后，按照《要求》中的相關規(guī)定，制備五氣朝陽草的標準湯劑。因五氣朝陽草為解表類、全草類藥材，根據(jù)相關規(guī)定對浸泡時間、加水量、篩網(wǎng)孔徑、濃縮溫度分別進行了考察。結果顯示，取樣量為100 g，一煎加藥材體積的12倍量水，浸泡30 min，煎30 min，二煎加藥材體積的10倍量水，煎20 min，200目篩網(wǎng)濾過；55～60 ℃濃縮時，出膏率、鞣花酸含量及其轉移率為最高值，由此確定了最佳標準湯劑的制備工藝。對試驗結果分析后發(fā)現(xiàn)，標準湯劑的出膏率、鞣花酸含量及其轉移率、特征圖譜相似度均在正常范圍內，這反映了標準湯劑制備工藝的穩(wěn)定性。

6 結 語

本文采用標準湯劑的出膏率、特征圖譜、指標成分含量及其轉移率等為考察指標，較全面地評價了不同批次標準湯劑的質量，可為五氣朝陽草配方顆粒的質量標準研究提供依據(jù)。

具體結論如下。

1）建立的15批五氣朝陽草標準湯劑特征圖譜的相似度中，有8批標準湯劑的相似度大于0.9，有7批標準湯劑的相似度小于0.9，表明15批五氣朝陽草的標準湯劑存在差異，但總體相對穩(wěn)定。

2）15批標準湯劑中鞣花酸質量分數(shù)的實測值為8.01～15.06 mg/g，雖然其最小值低于均值±30%的下限，但是所有結果仍在均值±3SD范圍內；鞣花酸轉移率的實測值為32.69%～61.65%，雖然其最大值超過了均值±30%的上限，但是所有結果仍在均值±3SD范圍內。

研究中所出現(xiàn)的差異和離散值，可能與15批五氣朝陽草的產(chǎn)地處在不同地理位置以及采收季節(jié)差異等因素有關。今后，還需對不同產(chǎn)地的五氣朝陽草標準湯劑檢測結果的差異性作進一步的研究。

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