諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)：三人接力研究蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月9日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)將頒發(fā)給大衛(wèi)·貝克（David Baker），另一半授予杰米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·詹珀（John M.Jumper），以表彰他們對(duì)蛋白質(zhì)科學(xué)的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

今年被科學(xué)界認(rèn)可的發(fā)現(xiàn)之一是涉及壯觀的蛋白質(zhì)的構(gòu)建，另一個(gè)是關(guān)于實(shí)現(xiàn)一個(gè)50年前的夢(mèng)想：從氨基酸序列中預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Heiner Linke說(shuō)：“這兩種發(fā)現(xiàn)都開(kāi)辟了巨大的可能性?！?/p>

此次獲獎(jiǎng)的大衛(wèi)·貝克完成了設(shè)計(jì)全新蛋白質(zhì)的非凡壯舉，而杰米斯·哈薩比斯和約翰·詹珀開(kāi)發(fā)了一個(gè)人工智能（AI）模型，以解決那個(gè)50年前的挑戰(zhàn)：預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)。

他們的研究讓我們可以期待每天都有更多的生物之謎被揭示。

三人開(kāi)啟一個(gè)新未來(lái)

“沒(méi)有蛋白質(zhì)，生命就無(wú)法存在”，如果說(shuō)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是為了理解自然，那么蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)就是創(chuàng)造自然。

瑞典皇家科學(xué)院在一份聲明中表示，“我們現(xiàn)在可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并設(shè)計(jì)自己的蛋白質(zhì)，這給人類(lèi)帶來(lái)了巨大的好處?！?/p>

正是大衛(wèi)·貝克，在2003年成功“從頭設(shè)計(jì)”（De novo design）了一種新的蛋白質(zhì)。

這一奇思妙想來(lái)自對(duì)生物的深刻思考，蛋白質(zhì)僅靠20種氨基酸的排列組合，支撐起了整個(gè)生物界。既然算法可以從蛋白的序列預(yù)測(cè)出結(jié)構(gòu)了，那反過(guò)來(lái)是不是可以通過(guò)功能來(lái)設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)，再用逆向算法把結(jié)構(gòu)推導(dǎo)回序列呢？

這種方式被科學(xué)家稱(chēng)為蛋白質(zhì)的“從頭設(shè)計(jì)”，也就是在沒(méi)有模板參照的情況下設(shè)計(jì)出自然界中不存在的蛋白，并完成特定功能。

大衛(wèi)·貝克團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)含有93個(gè)氨基酸殘基的α/β蛋白，具有全新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，能夠自動(dòng)折疊成球狀并非常穩(wěn)定。這個(gè)蛋白被命名為T(mén)op7，這是人類(lèi)第一次獲得了非自然界來(lái)源的全新蛋白質(zhì)，代表著人類(lèi)在從頭設(shè)計(jì)蛋白領(lǐng)域邁出了一大步。貝克也因此被一些媒體稱(chēng)為具有“上帝之手”。

此后，貝克團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一系列創(chuàng)新蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在藥品、疫苗、納米材料和傳感器中都有應(yīng)用。在人工智能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)方面，大衛(wèi)·貝克也是其中的重要推手，他開(kāi)發(fā)了著名的Rosetta軟件，極大地推動(dòng)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的進(jìn)展。

繼大衛(wèi)·貝克之后，杰米斯·哈薩比斯和約翰·詹珀帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出的AlphaFold，不僅帶來(lái)了基于人工智能的突破，他們的模型還可以預(yù)測(cè)研究人員確定的近兩億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

2020年11月30日，AlphaFold2在國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）中一舉奪魁，其預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已達(dá)到原子精度，可與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的結(jié)構(gòu)相媲美。要知道，多年來(lái)，科學(xué)家只能通過(guò)核磁共振、X射線(xiàn)和冷凍電鏡技術(shù)來(lái)確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。他們需要為了一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)反復(fù)試驗(yàn)，其間要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間和巨額費(fèi)用。2005年，《科學(xué)》雜志在創(chuàng)刊125周年之際將預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)列為125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問(wèn)題之一。因此，AlphaFold的這次勝利被視為解決了50年來(lái)生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“谷歌搜索”，要認(rèn)識(shí)某個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)只需在數(shù)據(jù)庫(kù)搜索可立即獲得結(jié)果，這可以讓科學(xué)家能夠集中精力加快實(shí)驗(yàn)研究。現(xiàn)在，AlphaFold2已被全球數(shù)百萬(wàn)科學(xué)家使用，以解決抗生素耐藥性和塑料降解等問(wèn)題。

都是工作狂

成立僅一年的AI制藥公司Xaira Therapeutics，在2023年吸引到10億美元的單輪融資，這家公司的聯(lián)合創(chuàng)始人正是大衛(wèi)·貝克。他也是美國(guó)生化學(xué)家、華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長(zhǎng)。

中國(guó)科研人員王順智在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪(fǎng)時(shí)回憶稱(chēng)，“我博士后期間熬的夜比讀博時(shí)候還多！”這是因?yàn)樗幸晃化偪竦膶?dǎo)師——大衛(wèi)·貝克。導(dǎo)師每一次重現(xiàn)那種對(duì)科研“沖勁兒”時(shí)，都令他十分佩服。在他眼里，大衛(wèi)·貝克是一位“純粹科學(xué)家”，全身心撲在科研上，一得空就泡在實(shí)驗(yàn)室，談起研究就像打了“雞血”。

“強(qiáng)將手下無(wú)弱兵”，2023年，王順智以共同第一作者身份在《科學(xué)》（Science）發(fā)表論文，采用一種人工智能強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法，開(kāi)發(fā)了一款強(qiáng)大的新型蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)軟件。該成果是利用人工智能開(kāi)展蛋白質(zhì)科學(xué)研究的一個(gè)里程碑。

在大衛(wèi)·貝克的公司融資時(shí)，“天才”杰米斯·哈薩比斯創(chuàng)建的公司——DeepMind已聞名遐邇。在少年就以國(guó)際象棋成名的哈薩比斯，在劍橋大學(xué)主修計(jì)算機(jī)時(shí)，已顯示出了其與眾不同的觀點(diǎn)，他不認(rèn)同劍橋大學(xué)當(dāng)時(shí)研究人工智能的方法?！八麄兊难芯糠绞酵耆P(guān)于邏輯的。在我看來(lái)，這顯然行不通。你永遠(yuǎn)不可能為它編寫(xiě)足夠多的知識(shí)?！彼鴮?duì)媒體說(shuō)。

2010年，哈薩比斯與朋友共同創(chuàng)辦了DeepMind。彼時(shí)34歲的他要向世界證明AI的最好方式是游戲。DeepMind在一場(chǎng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)如何折疊的競(jìng)賽中一騎絕塵。

四年后，DeepMind被谷歌以4億英鎊的價(jià)格收購(gòu)。這家企業(yè)也被視為英國(guó)最接近馬斯克式野心的一個(gè)企業(yè)。

“我一直是工作到凌晨4點(diǎn)左右。”哈薩比斯曾在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，“有時(shí)是4點(diǎn)半，視情況而定?！?/p>

他一天有兩個(gè)工作日，如果“第一個(gè)工作日”的工作是經(jīng)營(yíng)公司，指導(dǎo)700名員工（其中400名博士），努力保持DeepMind作為世界領(lǐng)先的AI公司的地位，“第二個(gè)工作日”就是提醒自己為什么要經(jīng)營(yíng)這家公司。這涉及計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)，并且要緊跟這些領(lǐng)域的最新前沿。他說(shuō)：“那是我做研究的時(shí)候。”

正是在DeepMind，哈薩比斯的戰(zhàn)友約翰·詹珀，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了AlphaFold，這是一種人工智能模型，可以根據(jù)氨基酸序列高精度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

詹珀出生于美國(guó)阿肯色州的一個(gè)農(nóng)場(chǎng)，本科就讀于離家不遠(yuǎn)的私立名校學(xué)習(xí)理論物理，在芝加哥大學(xué)獲得博士學(xué)位，主要研究方向是使用ML來(lái)模擬蛋白質(zhì)折疊和動(dòng)力學(xué)。

詹珀的一位師弟曾專(zhuān)門(mén)寫(xiě)了一篇文章分析詹珀的工作能力：一、深厚的數(shù)學(xué)、物理學(xué)功底；二、足夠的蛋白質(zhì)領(lǐng)域知識(shí)；三、高超的編程技能；四、深刻的對(duì)深度學(xué)習(xí)的理解。

這位擁有深厚專(zhuān)業(yè)背景和工作經(jīng)驗(yàn)，善于教學(xué)、言談?dòng)哪?、工作高效、注重?shí)際效果的人，很自然成為AlphaFold團(tuán)隊(duì)中的核心和領(lǐng)導(dǎo)者。

詹珀的同事常調(diào)侃，無(wú)論何時(shí)給詹珀發(fā)郵件，總能得到他迅捷的回復(fù)，而有時(shí)候，詹珀回復(fù)郵件的時(shí)間顯示為凌晨四五點(diǎn)。

在DeepMind，不止一位同事曾問(wèn)過(guò)詹珀，為何在畢業(yè)后不繼續(xù)學(xué)術(shù)生涯。他的回答很直接，我存的錢(qián)快花完了，我還要養(yǎng)孩子啊。

作為一年一度的“全球科學(xué)盛宴”，從1901年首次頒發(fā)至今，諾貝爾獎(jiǎng)已經(jīng)走過(guò)了120多個(gè)年頭，1985年出生的詹珀是第一位獲得這一獎(jiǎng)項(xiàng)的80后。