諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：他們揭示了基因調(diào)控的全新維度

每年一度的諾貝爾獎(jiǎng)來(lái)了。當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

這兩位研究人員因“發(fā)現(xiàn)微核糖核酸（miRNA）及其在調(diào)節(jié)基因活動(dòng)中的作用”這一研究成果，受到了諾貝爾評(píng)選委員會(huì)的青睞。此次他們將共享1100萬(wàn)瑞典克朗獎(jiǎng)金（約合745萬(wàn)元人民幣）。

獲獎(jiǎng)?wù)呔S克托·安布羅斯是發(fā)育生物學(xué)家，為美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，1975年畢業(yè)于麻省理工學(xué)院。另一位獲獎(jiǎng)?wù)呒永铩敺蚶ナ欠肿由飳W(xué)家，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授，他1973年在伯克利加州大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位，后在哈佛大學(xué)獲博士學(xué)位。

這兩位杰出的科學(xué)家，一度奮斗在同一實(shí)驗(yàn)室，并一直對(duì)一個(gè)基礎(chǔ)性的問(wèn)題充滿好奇：不同細(xì)胞類型是如何在生物體內(nèi)發(fā)育起來(lái)的？

他們發(fā)現(xiàn)了什么

全世界的生物學(xué)家一直在求解：為什么一個(gè)生物體里的每一個(gè)細(xì)胞攜帶的是相同的遺傳信息，最終卻發(fā)展成為功能截然不同的細(xì)胞？

安布羅斯和魯夫昆給出的答案是，這取決于遺傳信息如何受到調(diào)控，而微核糖核酸在其中扮演關(guān)鍵角色。miRNA是一類天然生成的小型非編碼RNA分子，長(zhǎng)約21個(gè)-25個(gè)核苷酸，別看其個(gè)頭小，在基因調(diào)控中作用卻極大。

這一結(jié)論，來(lái)自安布羅斯和魯夫昆對(duì)線蟲(chóng)的研究。

1953年出生的維克托·安布羅斯到了讀博士時(shí)才發(fā)現(xiàn)生物科學(xué)的迷人之處。他在1971年進(jìn)入麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)天文知識(shí)時(shí)，發(fā)現(xiàn)自己的物理數(shù)學(xué)能力一般。和睡在旁邊的室友在經(jīng)過(guò)幾個(gè)晚上討論分子生物與基因組學(xué)后，維克托確定了自己的興趣愛(ài)好——分子生物科學(xué)，繼而在博士期間他轉(zhuǎn)而做線蟲(chóng)相關(guān)的研究。

20世紀(jì)80年代末，維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆成為麻省理工Robert Horvitz實(shí)驗(yàn)室的博士后。這是由2002年獲得過(guò)諾貝爾獎(jiǎng)的羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）在1978年創(chuàng)立的一個(gè)細(xì)胞科研實(shí)驗(yàn)室。

在Horvitz的實(shí)驗(yàn)室里，安布羅斯和魯夫昆研究了一種毫不起眼的一毫米長(zhǎng)的線蟲(chóng)。盡管體型小，線蟲(chóng)是世界上第一個(gè)被闡明所有體細(xì)胞發(fā)育譜系和神經(jīng)元相互作用的多細(xì)胞生物，在20℃的實(shí)驗(yàn)室條件下，線蟲(chóng)的世代周期為3天-4天，平均壽命約三周左右。因此成為研究多細(xì)胞生物體的模式生物。

在20世紀(jì)60年代，一些研究已經(jīng)表明，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，并由此來(lái)控制遺傳信息的流動(dòng)。從那時(shí)起，研究人員已經(jīng)鑒定出數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，由此，人們也一直認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)解決。

然而，在1993年，安布羅斯在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA。這個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了一個(gè)新層次的基因調(diào)節(jié)。

事實(shí)證明，這在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中非常重要。不過(guò)，由于其研究的超前性，在當(dāng)時(shí)這一研究結(jié)果并未得到廣泛的關(guān)注與認(rèn)可。

安布羅斯和魯夫昆以線蟲(chóng)為研究對(duì)象，深入研究了異時(shí)基因（heterochronic gene）miRNA-lin-4及其轉(zhuǎn)錄因子lin-14，在發(fā)育過(guò)程中的基因程序激活時(shí)間上表現(xiàn)出缺陷。他們希望識(shí)別突變基因并了解它們的功能。安布羅斯此前曾表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負(fù)調(diào)節(jié)劑。

然而，lin-14活動(dòng)是如何被阻止的尚不清楚。直到魯夫昆發(fā)現(xiàn)首例miRNA-lin-4通過(guò)與目標(biāo)信使RNA不完全堿基配對(duì)來(lái)調(diào)控這些目標(biāo)的翻譯的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)miRNA-let-7，以及它在動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育中如何保護(hù)的。

簡(jiǎn)而言之，兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ饔兄诮忉尲?xì)胞是如何特化，并發(fā)展成不同類型的。一個(gè)生命體的每一個(gè)細(xì)胞盡管都擁有相同的染色體，但是不同的細(xì)胞類型依然具備不同的特性。比如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞就具有完全不同的功能。相同的基因能夠讓細(xì)胞發(fā)育出不同的功能，正是仰賴于兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的調(diào)控原理。事實(shí)證明miRNA在生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育以及疾病發(fā)生過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。

諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)表示，安布羅斯和魯夫昆的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對(duì)于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物至關(guān)重要。

他們的研究影響力

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆的成果，為基因調(diào)控研究開(kāi)辟了全新的視角。

若沒(méi)有miRNA，細(xì)胞和組織可能無(wú)法正常發(fā)育，異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，基因突變導(dǎo)致先天性聽(tīng)力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。此外，基因調(diào)控出錯(cuò)，可能導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自體免疫疾病等慢性病。

2021年，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）發(fā)表一篇文章，研究人員利用線蟲(chóng)作為研究對(duì)象，通過(guò)動(dòng)態(tài)追蹤線蟲(chóng)胚胎發(fā)育后期不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的發(fā)育過(guò)程并檢測(cè)基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元類型特異性基因普遍存在表達(dá)改變，并且許多表達(dá)變化是由保守的異時(shí)性miRNA Lin-4的發(fā)育上調(diào)，并通過(guò)抑制lin-14促進(jìn)成熟神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄程序所控制的。同時(shí)，對(duì)不同維度的行為范例進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)lin-14是整合時(shí)間、性別以及環(huán)境三個(gè)來(lái)源的信息的關(guān)鍵樞紐。

此研究表明，Lin-4及其轉(zhuǎn)錄因子lin-14可對(duì)線蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)的時(shí)序轉(zhuǎn)換過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)。

今天更多的研究人員投身于miRNA研究，現(xiàn)在已知人類基因組編碼超過(guò)1000個(gè)miRNA。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA與許多惡性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

《自然科學(xué)》刊登的一篇論文《miRNA：除了抑制，它還有激活功能》介紹，至今miRNA的研究已有20多個(gè)年頭，其功能涉及參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲等種種生物學(xué)行為。因此，研究miRNA的調(diào)控機(jī)制對(duì)腫瘤臨床診斷和治療具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。