基底膜帶受損在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用

[摘要]黃褐斑是一種好發(fā)于面部日光暴露部位的獲得性色素沉著性疾病。其治療方式多樣，各種治療結(jié)局差異很大以及治療后的復(fù)發(fā)率居高不下是黃褐斑目前治療的最大困難。近年來(lái)，有學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到黃褐斑皮損處基底膜帶受損可能是其重要發(fā)病機(jī)制之一，本文收集了近年來(lái)關(guān)于黃褐斑皮損處基底膜帶受損的相關(guān)研究，并列舉了有關(guān)修復(fù)皮膚基底膜帶從而達(dá)到治療黃褐斑的一些方法，為黃褐斑治療提供新的選擇，有望為降低黃褐斑的復(fù)發(fā)率提供新的參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑；發(fā)病機(jī)制；基底膜帶；懸垂黑素細(xì)胞；IV型膠原蛋白

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2024）10-0187-04

Role of Basement Membrane Zone Damage in the Pathogenesis of Melasma

SUN Jing1， CHEN Shuangyu2， YANG Ting3

（ 1.Department of Dermatology， Pidu District People's Hospital， the Third Affiliated Hospital of Chengdu Medical College， Chengdu 611730， Sichuan， China; 2.Department of Skin Beauty， Chengdu High Tech Milan Baiyu Medical Beauty Hospital， Chengdu 610095， Sichuan， China; 3.Department of Plastic Surgery and Cosmetic Dermatology， West China Hospital of Stomatology Sichuan University， Chengdu 610041， Sichuan， China ）

Abstract： Melasma is an acquired pigmentation disease that often occurs in the exposed parts of the face. Management of melasma is highly challenging due to inconsistent treatment results and frequent relapses. Researchers have gradually realized that the damage of basement membrane zone（BMZ） may be an important pathogenesis of melasma. Herein， we collected the evidence of the damage of basement membrane zone in melasma， listed some methods of recovery the basement membrane zone. Our data suggest that ameliorating the basement membrane zone may be of great significance in the treatment of melasma and the prevention of recurrence.

Key words： melasma; pathogenesis; basement membrane zone; pendulous melanocytes; type IV collagen

黃褐斑是一種慢性獲得性的色素沉著性疾病，主要發(fā)生于育齡期女性的日光暴露部位[1]。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要包括色素細(xì)胞激活，血管炎癥反應(yīng)、日光彈性纖維變性、肥大細(xì)胞增加以及真皮層的炎癥反應(yīng)[3]。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)基底膜帶受損有可能是黃褐斑重要發(fā)病機(jī)制之一[4]。目前關(guān)于黃褐斑的治療多樣，但是治療結(jié)局由于受到多種因素的影響差異很大。治療后黃褐斑復(fù)發(fā)率居高不下仍是黃褐斑治療的最大困難。本研究列舉了近年來(lái)關(guān)于基底膜帶受損的病理學(xué)表現(xiàn)，分析基底膜帶受損對(duì)黃褐斑發(fā)病和治療的影響。并找出可能有助于修復(fù)基底膜帶的相關(guān)治療方案，希望對(duì)治療黃褐斑且預(yù)防其復(fù)發(fā)有一定的幫助。

1 皮膚基底膜帶的結(jié)構(gòu)與功能

皮膚基底膜帶是位于真表皮交界處的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)，從電鏡上由外至內(nèi)看可見(jiàn)四個(gè)部分，包括：細(xì)胞質(zhì)膜、透明板、致密板以及致密板下帶。由IV型膠原蛋白、Ⅶ型膠原蛋白、黏蛋白以及細(xì)胞外基質(zhì)等構(gòu)成[5]?；啄У闹匾饔冒ㄒ韵氯齻€(gè)方面[6]：①基底膜帶將真表皮緊緊地連接在一起，并且阻止其直接的物質(zhì)交換。②信號(hào)傳遞，真皮和表皮之間存在信號(hào)交換，這些信號(hào)交換必須通過(guò)基底膜帶。在某些情況下，信號(hào)分子由基底膜帶儲(chǔ)存，只有在基底膜帶受損或破壞時(shí)才會(huì)釋放。③決定表皮的極性，從而控制細(xì)胞的組織和分化。組織將與表皮層相連的那一層默認(rèn)為生發(fā)層，增殖細(xì)胞附著在基底膜帶上，從而保證子細(xì)胞向表皮層遷移。

2 皮膚基底膜帶受損的原因

2.1 紫外線照射：紫外線照射是黃褐斑皮損處基底膜帶受損的主要因素[7]。紫外線照射會(huì)增加基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPS）的表達(dá)。有研究采用SE作為光老化下基底膜帶損傷的模型，他們檢測(cè)到大量MMPS（包括MMP2和MMP9）。MMP2和MMP9是屬于MMPS家族的明膠酶。MMP2和MMP9消化許多細(xì)胞外基質(zhì)分子，包括IV型、V型和XI型膠原蛋白、層黏連蛋白、聚集蛋白核心蛋白等[8]。MMP2和MMP9的過(guò)度表達(dá)不僅與日曬有關(guān)，還與CD11的過(guò)度表達(dá)和肥大細(xì)胞的增加有關(guān)[9]。受到了紫外線影響的皮膚，基底膜帶中硫酸乙酰肝素（HS）的降解增加，而HS在HS結(jié)合生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的生物過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，從而也會(huì)導(dǎo)致基底膜帶的損傷[10]。除此以外，紫外線照射會(huì)導(dǎo)致層黏連蛋白511減少也是基底膜帶損傷的重要因素之一[11-12]，層黏連蛋白511在支持表皮干/祖細(xì)胞群體中發(fā)揮重要作用。

2.2 激光和光電治療：激光和光電治療是黃褐斑的治療方式之一。然而，不恰當(dāng)?shù)募す庵委熆赡軙?huì)導(dǎo)致基底膜帶損傷從而增加黃褐斑的風(fēng)險(xiǎn)。Choi JR等[5]報(bào)道，點(diǎn)陣激光治療黃褐斑可能導(dǎo)致基底膜帶損傷，從而使得黑素細(xì)胞過(guò)度活躍和遷移。這可能與細(xì)胞表面受體Syndcan-2（SDC-2）在基底膜帶的沉積有關(guān)?；啄д５那闆r下，SDC-2不表達(dá)。然而，部分患者在接受激光或光電治療后，細(xì)胞外基質(zhì)中的SDC-2表達(dá)導(dǎo)致基底膜帶SDC-2沉積。Choi Y等[13]研究發(fā)現(xiàn)，基底膜帶中SDC-2沉積時(shí)，可以導(dǎo)致黑素細(xì)胞的活躍與遷移。J ChoiJR等[5]也發(fā)現(xiàn)了2例韓國(guó)女性在接受激光治療后導(dǎo)致了SDC-2表達(dá)與沉積，從而導(dǎo)致了黃褐斑的發(fā)生。

3 皮膚基底膜帶受損是黃褐斑重要發(fā)病機(jī)制之一

1981年，Sanchez NP等[14]報(bào)道了黃褐斑皮損處基底細(xì)胞空泡變性和基底膜帶區(qū)域局灶性空泡變性，他們用電子顯微鏡觀察黑素細(xì)胞伸入真皮層。后來(lái)，越來(lái)越多的研究者報(bào)道了黃褐斑基底膜帶損傷的變化。見(jiàn)圖1。有研究將低劑量（20 J/cm2）的UVA和高劑量（60 J/cm2）的UVA分別照射皮膚組織，用于觀察皮膚黑素細(xì)胞的變化。該研究表明，低劑量和高劑量的UVA都會(huì)導(dǎo)致黑素細(xì)胞下移，這些下移的黑素細(xì)胞表現(xiàn)為過(guò)度活躍，在電子顯微鏡下觀察這些黑素細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為脂滴增多、線粒體擴(kuò)張、黑素小體自嗜液泡，這些改變有助于黑素小體的生成，從臨床表現(xiàn)來(lái)看為黃褐斑病變[15]。Torres-álvarez B等[16]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)PAS染色，95.5%的黃褐斑患者有基底膜帶損傷，通過(guò)免疫組化研究，83%的患者有基底膜帶損傷。與鄰近皮膚相比，黃褐斑皮損處基底膜帶表現(xiàn)出更大的損傷區(qū)域，表現(xiàn)為致密層的破壞、間斷和變薄，以及透明層錨定原纖維的丟失[6]。從組織學(xué)上來(lái)看，黃褐斑基底膜帶受損主要表現(xiàn)為以下兩個(gè)特點(diǎn)：

3.1 基底膜帶處懸垂的黑素細(xì)胞：黑素細(xì)胞是表皮層的重要結(jié)構(gòu)之一。然而研究發(fā)現(xiàn)，真皮中黑色素和黑素細(xì)胞的增加是某些類(lèi)型黃褐斑病變的重要病理特征[17]。那么，黃褐斑皮損處真皮層的黑色素和黑素細(xì)胞來(lái)自哪里？正常情況下，完整的基底膜帶可以將表皮與真皮連在一起，并且阻止真表皮之間直接的物質(zhì)交換。當(dāng)基底膜帶受損時(shí)，表皮中的黑素細(xì)胞和黑素顆粒掉入真皮層，這些掉入/懸垂到真皮層的黑素細(xì)胞被稱(chēng)為懸垂黑素細(xì)胞[4]。此外，在懸垂的黑素細(xì)胞邊緣觀察到IV型膠原蛋白的弱免疫染色[18]。研究表明，黃褐斑與健康鄰近皮膚之間黑素細(xì)胞的密度和數(shù)量沒(méi)有差異。然而，黃褐斑中懸垂的黑素細(xì)胞數(shù)量顯著增加[19]。有研究報(bào)道，25例患者中有6例黃褐斑皮損處的樹(shù)突狀黑素細(xì)胞被激活，與組織學(xué)中觀察到的懸垂黑素細(xì)胞相對(duì)應(yīng)[20]。除此以外，一旦黑素細(xì)胞落入真皮層，它們就會(huì)表現(xiàn)出過(guò)度的活躍，從而產(chǎn)生過(guò)多的黑素顆粒[11]，這些過(guò)度活躍的懸垂黑素細(xì)胞證明基底膜帶的損傷。

3.2 基底膜帶中IV型膠原蛋白減少或缺失：IV型膠原蛋白是膠原蛋白家族的成員之一，可以在腎臟、肺、睪丸和皮膚中找到。在皮膚基底膜帶中，致jgcW4ZUOrq2TSigBguA7zA==密層由IV型膠原聚合物形成[21]。人體皮膚中的IV型膠原隨著年齡的增長(zhǎng)而減少[7]。Torres-álvarez B等[16]發(fā)現(xiàn)，83%的黃褐斑皮損處發(fā)現(xiàn)有IV型膠原蛋白的抗體，而皮損周?chē)挥?6%。后來(lái)，越來(lái)越多的研究人員觀察到黃褐斑皮損處基底膜帶處的IV型膠原減少[8，18]。由于IV型膠原的降解，基底膜帶變薄，這種損傷可促進(jìn)黑素細(xì)胞以及黑素顆粒下降，從而導(dǎo)致黃褐斑皮損處持續(xù)性色素沉著。

4 黃褐斑治療的研究進(jìn)展

目前，黃褐斑的治療方案主要包括防曬、口服/外用藥物、化學(xué)換膚術(shù)以及光電治療[22]。防曬方式主要推薦使用防曬類(lèi)產(chǎn)品[23]，包括UVB、UVA以及藍(lán)紫色可見(jiàn)光的防護(hù)[24]。但是防曬產(chǎn)品的使用療效受到限制，例如使用者的產(chǎn)品使用劑量不足或者沒(méi)有做到及時(shí)補(bǔ)涂[25]。外用藥物以抑制酪氨酸酶的活性為主，推薦使用氫醌和三聯(lián)乳膏（氫醌、維A酸和糖皮質(zhì)激素），但是這些藥物有可能出現(xiàn)局部的刺激反應(yīng)[26]?？诜奔篆h(huán)酸可以抑制酪氨酸酶活性和降低肥大細(xì)胞活性，推薦劑量為500 mg/d，連續(xù)服用3個(gè)月。但是有研究表明氨甲環(huán)酸停藥后的3個(gè)月，黃褐斑明顯復(fù)發(fā)，其不良反應(yīng)包括腰背痛、肌肉骨骼痛、月經(jīng)量減少、頭痛以及蕁麻疹和腹痛[27]。化學(xué)換膚術(shù)作為黃褐斑的一種輔助治療手段，它可以重塑表皮層，促進(jìn)黑素顆粒的消除，刺激真皮層膠原蛋白和彈性蛋白的增生以及減輕皮膚的炎癥反應(yīng)，但該治療方案炎癥后色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)較高[28]。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)研究了光電療法在黃褐斑中的治療作用，包括強(qiáng)脈沖光、調(diào)Q激光、脈沖染料激光以及點(diǎn)陣激光等。但是由于研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性（臨床參數(shù)、療程、治療間隔和隨訪時(shí)間）、設(shè)備參數(shù)設(shè)置的多樣性以及黃褐斑分期不同，治療效果差異很大[29]。近年來(lái)，有研究用富血小板血漿（Platelet rich plasma，PRP）治療黃褐斑達(dá)到滿意的效果，PRP中含有血小板生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（Transforming growth factor，TGF）b1和B2以及表皮生長(zhǎng)因子，可以修復(fù)黃褐斑的結(jié)構(gòu)改變[30]。

5 修復(fù)皮膚基底膜帶治療黃褐斑的相關(guān)技術(shù)

5.1 噴射剝離技術(shù)：噴射剝離技術(shù)可以通過(guò)噴射空氣和微滴物質(zhì)對(duì)皮膚進(jìn)行機(jī)械剝離和拉伸。該裝置可以在無(wú)創(chuàng)無(wú)痛的條件下將液體物質(zhì)輸送到表皮，甚至可以輸送到真皮[31]。Chae JB等[32]報(bào)道，噴射剝離技術(shù)聯(lián)合GHR配方（含銅GHK、低聚透明質(zhì)酸、紅景天提取物、氨甲環(huán)酸和β-葡聚糖）可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白并恢復(fù)受損的基底膜來(lái)達(dá)到治療黃褐斑的效果，每周重復(fù)治療1次，共8周。治療后，他們通過(guò)免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)到基底膜帶IV型膠原的增加。此外，紅斑指數(shù)和黑素指數(shù)也顯著改善。

5.2 無(wú)創(chuàng)射頻：無(wú)創(chuàng)射頻是一種可以加熱皮膚的設(shè)備。Kwon SH等[33]每隔3周用射頻治療黃褐斑，共3次。治療后，他們檢測(cè)到I型膠原和IV型膠原增加。同時(shí)，患者檢測(cè)到治療后黑素指數(shù)下降。因此，由溫度控制的連續(xù)射頻設(shè)備進(jìn)行的熱皮膚刺激可以通過(guò)皮膚再生改善黃褐斑。

5.3 射頻微針（Radiofrequency microneedle，RFMN）：RFMN是一種侵入性治療方法，可以在真皮中形成穿孔，并將射頻產(chǎn)生的熱能傳遞到下面的真皮中，以刺激膠原蛋白的增加。RFMN的重要作用是促進(jìn)鄰近角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的分泌，以促進(jìn)皮膚重塑[34]。越來(lái)越多的研究人員報(bào)道，RFMN可以逆轉(zhuǎn)皮膚光老化并刺激皮膚膠原再生，從而治療黃褐斑[35]。

6 小結(jié)

黃褐斑的發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)表現(xiàn)非常復(fù)雜，基底膜帶受損可能是黃褐斑重要的發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)基底膜帶受損也是皮膚老化的一種表現(xiàn)。在以往的研究中，抑制黑素細(xì)胞活化和加速黑素顆粒代謝是治療黃褐斑的重要方法，但這些治療方法的復(fù)發(fā)率居高不下，黑素細(xì)胞活性的抑制往往都是暫時(shí)的，這些治療往往無(wú)法恢復(fù)黃褐斑中發(fā)生的基底膜帶損傷。因此，研究黃褐斑基底膜帶的修復(fù)，有可能逆轉(zhuǎn)色素細(xì)胞下垂和活化，對(duì)黃褐斑治療和預(yù)防復(fù)發(fā)具有重要意義。然而，關(guān)于黃褐斑基底膜帶受損和修復(fù)的研究目前仍然比較少，有待深入研究和探討。

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[收稿日期]2023-03-14

本文引用格式：孫靜，陳雙瑜，楊婷.基底膜帶受損在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2024，33（10）：187-190.