D-AP5對(duì)PD小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電影響

［摘要］目的探究側(cè)腦室注射D（-）-2-氨基-5-磷戊酸（D-AP5）對(duì)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）帕金森?。≒D）模型小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的影響。

方法將小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、D-AP5組、MPTP組和D-AP5+MPTP組。采用電生理實(shí)驗(yàn)記錄小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的簇狀放電百分比。結(jié)果析因設(shè)計(jì)方差分析顯示，D-AP5和MPTP兩者存在交互作用（FMPTP=4.601，P<0.05；FD-AP5=2.399，P>0.05；FMPTP×D-AP5=12.020，P<0.01）。單獨(dú)效應(yīng)分析顯示，在未注射MPTP的兩組小鼠中，D-AP5組小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比與對(duì)照組小鼠相比差異無顯著性（F=1.916，P>0.05）；在注射MPTP的兩組小鼠中，D-AP5+MPTP組小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比較MPTP組明顯降低（F=12.094，P<0.01）。結(jié)論側(cè)腦室注射D-AP5可降低MPTP模型小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比。

［關(guān)鍵詞］帕金森?。皇荏w，N-甲基-D-天冬氨酸；興奮性氨基酸拮抗劑；黑質(zhì)；多巴胺能神經(jīng)元；電生理學(xué)；小鼠，近交C57BL

［中圖分類號(hào)］R742.5;R392.11

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］2096-5532（2024）04-0487-04doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.046

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240424.0942.002;2024-04-2417：07：27

Effect of intracerebroventricular injection of D-AP5 on burst firing of dopaminergic neurons in the substantia nigra in a mouse model of Parkinson’s disease

ZHAO Jihu， LIU Heng， SUN Peng（Department of Neurosurgery， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266555， China）; ［Abstract］ObjectiveTo investigate the effect of intracerebroventricular injection of D（-）-2-amino-5-phosphonopentanoic acid （D-AP5） on the burst firing of dopaminergic neurons in the substantia nigra ina mouse model of Parkinson’s disease induced by 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine （MPTP）.

MethodsMice were randomly divided into control group， D-AP5 group， MPTP group， and D-AP5+MPTP group. The bursting rate of substantia nigra dopaminergic neurons was recorded through the electrophysiological test.

ResultsThe factorial analysis of variance indicated an interaction between D-AP5 and MPTP （FMPTP=4.601，P<0.05; FD-AP5=2.399，P>0.05;FMPTP×D-AP5=12.020，P<0.01）. The individual effect analysis showed that there was no significant difference in the bursting rate of substantia nigradopaminergic neurons between the D-AP5 group and the control mice （F=1.916，P>0.05）; and the D-AP5+MPTP group showed a significantly lower bursting rate compared with the MPTP group （F=12.094，P<0.01）.

ConclusionIntracerebroventricular injection of D-AP5 can reduce the bursting rate of dopaminergic neurons in the substantia nigra of MPTP model mice.

［Key words］Parkinson disease; receptors， N-methyl-D-aspartate; excitatory amino acid antagonists; substantia nigra; dopaminergic neurons; electrophysiology; mice， inbred C57BL

帕金森?。≒D）已成為威脅老年人生命健康的世界第二大類神經(jīng)退行性疾病，其典型的臨床表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀和焦慮、抑郁、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-3]。既往研究顯示，PD病人中腦部位黑質(zhì)（SN）區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性死亡以及α-突觸核蛋白（α-syn）的異常聚集成為其獨(dú)有的病理特征[4-5]。而PD中晚期的病人中，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電比例顯著升高[6-7]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體是一種存在于神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜上的離子型谷氨酸受體[8]。而NMDA受體作為谷氨酸門控離子通道，介導(dǎo)了腦和脊髓中大多數(shù)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，NMDA受體的激活可以誘導(dǎo)正常小鼠中腦SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電增加[9]。但是，NMDA受體是否可以調(diào)控PD小鼠中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的簇狀放電活動(dòng)仍不明確。因此，本研究利用電生理實(shí)驗(yàn)觀察NMDA受體阻斷劑D（-）2-氨基-5-磷戊酸（D-AP5）對(duì)1-甲

基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）處理的PD模型小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇及管理選取8～10周齡的C57BL/6雄性小鼠，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。小鼠按照SPF級(jí)別要求飼養(yǎng)，室溫（22±2）℃、濕度（50±10）%、12 h晝夜循環(huán)光照，小鼠自由活動(dòng)及飲食，及時(shí)添置水糧、更換墊料。本研究已通過青島大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.2實(shí)驗(yàn)試劑及來源異氟烷購于瑞沃德生物科技有限公司，烏拉坦購于麥克林生化科技有限公司，MPTP和D-AP5均購于美國(guó)Sigma公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1小鼠側(cè)腦室埋管小鼠通過麻醉機(jī)持續(xù)吸入異氟烷，并將小鼠固定于腦立體定位儀上。將導(dǎo)管帽和導(dǎo)管（型號(hào)為62102和62003，瑞沃德生物科技有限公司）置于右側(cè)腦室（前囟后0.3 mm，右側(cè)旁開1.0 mm，顱骨表面下2.2 mm），并利用牙托膠固定。小鼠置入腦室導(dǎo)管后恢復(fù)7 d。

1.2.2實(shí)驗(yàn)分組及處理側(cè)腦室埋管7 d后將小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、D-AP5組、MPTP組和D-AP5+MPTP組，每組10只。對(duì)照組小鼠分別在側(cè)腦室和腹腔注射生理鹽水；D-AP5組給予D-AP5側(cè)腦室注射和生理鹽水腹腔注射；MPTP組給予生理鹽水側(cè)腦室注射和MPTP腹腔注射；D-AP5+MPTP組小鼠給予D-AP5側(cè)腦室注射和MPTP腹腔注射。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，D-AP5給藥劑量400 ng/d，MPTP給藥劑量為30 mg/（kg·d）。側(cè)腦室注射體積為1 μL，注射時(shí)間為1 min，留針2 min；腹腔注射體積為5 μL/g體質(zhì)量。各組首先側(cè)腦室注射相應(yīng)的藥物3 d進(jìn)行預(yù)處理，再行腹腔注射相應(yīng)的藥物5 d。完成藥物注射后的1～3 d進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，第4天開始進(jìn)行電生理實(shí)驗(yàn)。

1.2.3在體細(xì)胞外電生理實(shí)驗(yàn)用200 g/L烏拉坦溶液麻醉小鼠，實(shí)驗(yàn)過程中采用恒溫墊維持小鼠體溫（37.0±0.5）℃。利用小鼠適配器固定頭部，沿頭部正中線剪開小鼠頭皮，暴露并分離肌層組織，用蘸濕過氧化氫溶液的消毒棉棒擦拭骨膜表面，以生理鹽水沖洗后充分暴露前囟至后囟區(qū)域。以前囟為坐標(biāo)原點(diǎn)，參考腦圖譜確定小鼠SN區(qū)（前囟后3.0～3.2 mm，左右旁開1.0～1.2 mm），標(biāo)記后進(jìn)行直徑約2.0 mm的顱骨鉆孔；清理骨碎片及包含血管的硬腦膜，消毒棉球壓迫止血，生理鹽水保持腦表面濕潤(rùn)。調(diào)整立體定位儀旋鈕移動(dòng)玻璃電極至SN區(qū)表面上方，接觸生理鹽水后改用顯微操作器控制玻璃電極下降（深度4.0～4.5 mm）。根據(jù)放電頻率及波形特點(diǎn)記錄多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)性放電活動(dòng)，經(jīng)生物信號(hào)放大器和數(shù)模轉(zhuǎn)換器傳輸至計(jì)算機(jī)顯示器。每個(gè)多巴胺能神經(jīng)元的記錄時(shí)間不盡相同，時(shí)間范圍一般為1 000～3 000 s。神經(jīng)元放電活動(dòng)記錄完成后，利用Spike 2軟件進(jìn)行記錄和分析。選取穩(wěn)定時(shí)間內(nèi)的簇狀放電神經(jīng)元計(jì)算百分比：簇狀放電的尖峰個(gè)數(shù)/所有尖峰個(gè)數(shù)×100%。

1.2.4實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方法完成在體細(xì)胞外電生理實(shí)驗(yàn)后，小鼠斷頭取腦。一半鼠腦提取SN組織，采用Western Blotting檢測(cè)酪氨酸羥化酶（TH）的表達(dá)，TH表達(dá)水平顯著降低提示造模成功。另一半鼠腦進(jìn)行切片觀察，對(duì)照小鼠腦圖譜確定埋管位置和下針位置。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用±s表示，采用2×2因素析因設(shè)計(jì)的方差分析比較MPTP和D-AP5對(duì)PD模型小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元放電影響的差異。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

電生理實(shí)驗(yàn)顯示，在對(duì)照組、D-AP5組、MPTP組和D-AP5+MPTP組小鼠SN區(qū)中分別記錄到了7、7、7和6個(gè)神經(jīng)元的放電活動(dòng)。Spike 2軟件分析結(jié)果表明，對(duì)照組多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比為（1.851±0.733）%，D-AP5組為（5.181±1.766）%，MPTP組為（11.590±2.481）%，D-AP5+MPTP組為（2.887±1.338）%。析因設(shè)計(jì)的方差分析顯示，兩因素間存在交互作用（FMPTP=4.601，P<0.05；FD-AP5=2.399，P>0.05；FMPTP×D-AP5=12.020，P<0.01）。單獨(dú)效應(yīng)分析顯示，當(dāng)腹腔未注射MPTP時(shí)，D-AP5組小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比與對(duì)照組小鼠相比，差異無顯著意義（F=1.916，P>0.05）；當(dāng)腹腔注射MPTP時(shí)，D-AP5+MPTP組小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電百分比較MPTP組明顯降低（F=12.094，P<0.01）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MPTP能夠促進(jìn)小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的發(fā)生，而D-AP5則可以

拮抗MPTP對(duì)小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的影響。

3討論

谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)可以激活NMDA受體，且導(dǎo)致受體的蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而使得離子通道開放，Na+、K+和Ca2+可通過NMDA受體進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，完成細(xì)胞膜的去極化過程[10-11]。NMDA受體還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和神經(jīng)元回路形成，從而影響哺乳類動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶過程[12]。NMDA受體在中腦廣泛分布，能夠直接誘導(dǎo)皮質(zhì)、海馬體、杏仁核和外側(cè)韁核等部位的神經(jīng)元興奮[13-14]。在正常靜息膜電位下，細(xì)胞外Mg2+與離子通道孔內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合而被阻斷。谷氨酸和甘氨酸等激動(dòng)劑對(duì)NMDA受體的過度刺激會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元去極化和Mg2+排出，從而打開離子通道使Ca2+流入[15-16]。隨后，細(xì)胞內(nèi)過量的Ca2+積累會(huì)引起一連串Ca2+依賴性酶和細(xì)胞內(nèi)病理生理變化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡[17-19]。有研究結(jié)果表明，PD誘導(dǎo)的多巴胺耗竭會(huì)導(dǎo)致NMDA受體亞基重新分布[20-21]。在利用左旋多巴治療的PD動(dòng)物模型中，NMDA受體的亞基（GluN2A）和亞基之間的比例（GluN2A/GluN2B）都會(huì)增加[22-23]。盡管各NMDA受體亞基對(duì)多巴胺耗竭的敏感性不同，但在PD大鼠的不同神經(jīng)核團(tuán)中，GluN1和GluN2B亞基表達(dá)水平均有所升高[24]，紋狀體中的GluN2D亞基也會(huì)增加[25]。近年來的研究顯示，在PD病人和PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷募y狀體和伏隔核中，NMDA受體結(jié)合水平顯著增加，并加速多巴胺能神經(jīng)元選擇性凋亡過程[26]。上述結(jié)果表明，NMDA受體的激活在PD中的負(fù)面作用是顯而易見的。

多巴胺能神經(jīng)元具有特殊的電生理學(xué)特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為規(guī)則放電、不規(guī)則放電和簇狀放電3種放電模式[27]。其中，簇狀放電尖峰可以發(fā)生在所有放電模式中。有研究報(bào)道，簇狀放電在突觸可塑性和信息處理中發(fā)揮重要作用[28]。當(dāng)SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生簇狀放電時(shí)，紋狀體多巴胺會(huì)瞬時(shí)釋放，引起獎(jiǎng)賞等相關(guān)行為[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，簇狀放電和精神癥狀息息相關(guān)，當(dāng)抑制腹內(nèi)側(cè)下丘腦核神經(jīng)元的簇狀放電時(shí)，可以緩解慢性壓力應(yīng)激小鼠模型的焦慮行為[30]。另外，簇狀放電活動(dòng)增多會(huì)引起多巴胺能神經(jīng)元的生理功能發(fā)生改變，同時(shí)引起神經(jīng)元相互間作用的神經(jīng)環(huán)路發(fā)生改變[31]。在PD中，

由于SN投射到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致間接通路中的丘腦底核（STN）發(fā)生去抑制[32]。而STN中的谷氨酸能神經(jīng)元還能投射至SN的致密部，從而增加了興奮性谷氨酸的數(shù)量[33-34]。這可能是引起多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電增多的主要原因之一。在本次研究中，我們證明了抑制NMDA受體可以減少PD模型小鼠SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的發(fā)生。但是，PD是基于何種機(jī)制導(dǎo)致SN區(qū)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生簇狀放電的改變，以及抑制NMDA受體影響了何種神經(jīng)環(huán)路使得多巴胺能神經(jīng)元簇狀放電的發(fā)生減少，需要我們?cè)诮窈蟮难芯恐羞M(jìn)一步探索。

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