不同劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)青少年雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者療效及血清TSH、PRL、DA水平的影響

【摘要】 目的：分析不同劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)青少年雙相情感障礙（BPD）抑郁發(fā)作療效，以及血清促甲狀腺激素（TSH）、催乳素（PRL）、多巴胺（DA）水平的影響。方法：前瞻性選取2021年3月—2022年3月于江西省精神病院治療的BPD抑郁發(fā)作的120例青少年，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為低劑量組、高劑量組，各60例。低劑量組給予采用低劑量的喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療，高劑量組采用高劑量的喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療（n=60）。比較兩組治療效果、貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、血清TSH、PRL、DA水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后，兩組BRMS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，低劑量組的TSH、PRL、DA水平較治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；高劑量組TSH、PRL、DA水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且高劑量組均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)BPD抑郁發(fā)作的青少年患者有顯著的療效，能有效降低患者抑郁發(fā)作程度，且低劑量的喹硫平對(duì)血清TSH、PRL、DA水平無明顯影響，安全性更高。

【關(guān)鍵詞】 喹硫平 促甲狀腺激素 丙戊酸鎂 抑郁發(fā)作 催乳素 雙相情感障礙 多巴胺

Effect of Different Doses of Quetiapine Combined with Magnesium Valproate on Efficacy and Serum TSH， PRL and DA Levels in Adolescent Bipolar Disorder Patients with Depressive Episodes/LIU Xiaoyan， AO Ling， GUO Yangda， CHEN Lamei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -133

[Abstract] Objective： To analyze the effects of different doses of Quetiapine combined with Magnesium Valproate on adolescent bipolar disorder （BPD） with depressive episodes and serum thyroid stimulating hormone （TSH）， prolactin （PRL）， dopamine （DA） levels. Method： A total of 120 adolescent with BPD with depression episodes treated in Jiangxi Mental Hospital from March 2021 to March 2022 were prospectively selected， were divided into a low-dose group and a high-dose group by random number table method， with 60 cases in each group， low-dose grRe7Ok/sz/K59nRLdvHglSqkEonSdZPQXTsx+YSSVfww=oup was treated with low-dose Quetiapine combined with Magnesium Valproate， and the high-dose group was treated with high-dose Quetiapine combined with Magnesium Valproate. Efficacy， Bech-Rafaelsen mania rating scale （BRMS） score， Hamilton depression scale （HAMD） score， serum TSH， PRL， DA levels， and incidence of adverse reactions were compared. Result： There was no significant difference in the total effective rate in two group （P>0.05）. After treatment， HAMD scores in both groups were decreased compared to those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. Before and after treatment， there were no statistically significant differences in BRMS scores between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of TSH， PRL and DA in the low-dose group compared to those before treatment， the differences were not statistically significant （P>0.05）; the levels of TSH， PRL and DA in the high-dose group were significantly increased than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）， and the high-dose group was higher than those in the low-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the high-dose group was higher than that in the low-dose group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Quetiapine combined with Magnesium Valproate has significant efficacy in adolescent patients with BPD with depression episodes， and can effectively decrease the severity depressive episodes in patients. Moreover， low dose Quetiapine had no significant effect on serum TSH， PRL and DA levels， and it has a higher safety profile.

[Key words] Quetiapine Thyroid stimulating hormone Magnesium Valprote Depressive episodes Prolactin Bipolar disorder Dopamine

First-author's address： Department of Psychiatric， Jiangxi Mental Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.030

雙相情感障礙（BPD）是指患者交替出現(xiàn)躁狂（情緒高漲、言語活動(dòng)增多等）和抑郁（情緒低落、言語活動(dòng)減少等），是一種精神障礙疾病，患者出現(xiàn)BPD不限年齡階段，然而約50%患者是在青少年時(shí)期首次出現(xiàn)BPD[1]。相較于成人患者，青少年BPD患者的臨床癥狀具有復(fù)雜多變的特征，而當(dāng)抑郁發(fā)作時(shí)，患者出現(xiàn)自殺傾向的概率高于躁狂發(fā)作[2]。目前，對(duì)BPD的治療尚缺乏根治方案，以心境穩(wěn)定劑為主。丙戊酸鎂是一種心境穩(wěn)定劑，具有血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，能有效緩解BPD抑郁發(fā)作患者的臨床癥狀，但單一用藥起效較慢[3]。喹硫平在臨床上常被用于治療精神分裂癥患者，但在治療BPD亦有較好的效果，是與丙戊酸鎂的常用配伍藥物，有穩(wěn)定心境、緩解抑郁癥狀等作用[4-5]。然而，大劑量的喹硫平會(huì)影響機(jī)體體內(nèi)甲狀腺等內(nèi)分泌器官的功能[6]?；诖?，本研究從血清促甲狀腺激素（TSH）、催乳素（PRL）及多巴胺（DA）水平方面分析不同劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)BPD抑郁發(fā)作的青少年患者療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2021年3月—2022年3月于江西省精神病院治療的BPD抑郁發(fā)作的120例青少年進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）年齡12～18歲；（3）入院時(shí)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分>20分；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過敏；（2）合并嚴(yán)重心肝腎等功能障礙；（3）合并其他精神疾??；（4）依從性差；（5）合并惡性腫瘤。入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組（n=60）和高劑量組（n=60）。患者家屬對(duì)本研究知情同意。本研究經(jīng)江西省精神病院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

兩組均口服丙戊酸鎂片（生產(chǎn)廠家：湖南迪諾制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093337，規(guī)格：0.2 g/片）治療，初始劑量為15 mg/（kg·d），2次/d；4周后調(diào)整為25 mg/（kg·d），2次/d，持續(xù)治療8周。低劑量組在服用丙戊酸鎂片基礎(chǔ)上聯(lián)合服用富馬酸喹硫平片（生產(chǎn)廠家：蘇州第壹制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070040，規(guī)格：50 mg/片）治療，初始劑量為50 mg/d，2次/d，4周后調(diào)整為100 mg/d，2次/d，持續(xù)治療8周。高劑量組同樣在服用丙戊酸鎂片基礎(chǔ)上聯(lián)合服用富馬酸喹硫平片治療，初始劑量為100 mg/d，2次/d，4周后調(diào)整為200 mg/d，2次/d，持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組的HAMD評(píng)分。該量表有24個(gè)條目，總分為0～76分，得分越高表明抑郁程度越嚴(yán)重。（2）比較兩組的貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）評(píng)分。采用該量表評(píng)估患者的躁狂嚴(yán)重程度，有11個(gè)條目，總分為0～44分，得分越高表明躁狂狀態(tài)越嚴(yán)重。（3）比較兩組血清TSH、PRL、DA水平。采取患者治療前后的空腹靜脈血，離心后取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（粵械注準(zhǔn)20242220337，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）通過電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TSH、PRL、DA水平。（4）比較兩組不良反應(yīng)。包括肝功能異常、睡眠異常、消化道癥狀、直立性低血壓等。（5）治療效果。顯效：治療后HAMD評(píng)分降低70%以上；有效：治療后HAMD評(píng)分降低30%～70%；無效：OcpVJFmccQiIoW2rHiZ3dQ==治療后HAMD評(píng)分降低30%以下?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組臨床效果比較

兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（字2=0.481，P=0.488），見表2。

2.3 兩組BRMS評(píng)分、HAMD評(píng)分比較

治療前，兩組HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后兩組BRMS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組血清TSH、PRL、DA水平比較

治療前，兩組TSH、PRL、DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，低劑量組的TSH、PRL、DA水平較治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而高劑量組的TSH、PRL、DA水平較治療前升高，且高劑量組均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)比較，高劑量組高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.675，P=0.031），見表5。

3 討論

隨著人們生活節(jié)奏地加快，人們面臨的生活壓力也隨著增加，進(jìn)而增加了精神壓力使患有精神疾病的人數(shù)增多，其中BPD是常見的精神疾病，其發(fā)病率也隨之升高。然而BPD經(jīng)過治愈具有較高的復(fù)發(fā)性，據(jù)相關(guān)報(bào)道表明，患者治愈5年后復(fù)發(fā)率超過90%，同時(shí)青少年預(yù)后轉(zhuǎn)歸抑郁較為明顯[8]。目前BPD病理機(jī)制尚未確切，與患者的遺傳、心理、社會(huì)等因素有關(guān)，且這些因素有著相互作用[9]。BPD患者抑郁癥發(fā)作時(shí)，25%患者有自殺的傾向，嚴(yán)重影響患者的生命健康安全。因此，對(duì)BPD抑郁發(fā)作的青少年患者采取及時(shí)有效的治療對(duì)改善患者的生活有著重要的意義。

丙戊酸鎂是目前治療BPD應(yīng)用最廣泛的藥物之一，其能夠結(jié)合γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)移酶的位點(diǎn)，影響該酶的親和力，提升中樞性GABA水平[10-11]。同時(shí)丙戊酸鎂能夠增加5-羥色胺受體表達(dá)水平，改善BPD抑郁發(fā)作患者的抑郁情緒[12]。然而單獨(dú)使用丙戊酸鎂治療的效果不佳，故常與其他藥物相配伍。喹硫平是能夠拮抗作用于DA受體和5-羥色胺受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽類物質(zhì)水平和情感行為，從而改善患者的抑郁癥狀[13-14]。本研究結(jié)果顯示，兩組的治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前后兩組BRMS評(píng)分均處于較低水平，且治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組HAMD評(píng)分均顯著降低，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明了兩組入選患者均為BPD抑郁發(fā)作患者，無躁狂狀態(tài)，低劑量的丙喹硫平對(duì)BPD抑郁發(fā)作的青少年患者亦有顯著的效果能有效改善抑郁癥狀。其原因可能是，喹硫平的效果與患者體內(nèi)血藥濃度關(guān)系密切，喹硫平在治療相同精神疾病時(shí)，其血藥濃度與治療效果是非線性關(guān)系，當(dāng)血藥濃度在一定的參考范圍之內(nèi)是有效的[15]。萬萍等[16]研究結(jié)果表明，喹硫平血藥濃度主要集中在0～150 ng/mL。因此喹硫平低劑量情況下，同樣能夠發(fā)揮較好的治療效果。

既往研表明，BPD患者抑郁發(fā)作期時(shí)，其體內(nèi)的血清TSH、PRL與DA水平會(huì)顯著降低[17]。而抗抑郁藥物能夠影響下丘腦-垂體軸功能，引起內(nèi)分泌激素水平的紊亂[18-19]。本研究結(jié)果顯示，低劑量組治療后血清TSH、PRL、DA水平較治療前雖有所上升，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而高劑量組的TSH、PRL、DA水平較治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療后高劑量組的TSH、PRL、DA水平均高于低劑量組。提示了低劑量的喹硫平對(duì)患者內(nèi)分泌激素的影響較少，分析其原因可能是低劑量的喹硫平對(duì)下丘腦-垂體軸功能的影響較少，該研究結(jié)果與李文軍等[20]研究結(jié)果相似。此外兩組不良反應(yīng)比較，高劑量組高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明低劑量組的安全性更高。

綜上所述，喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)BPD抑郁發(fā)作青少年患者有顯著的療效，能有效控制患者抑郁發(fā)作程度，低劑量的喹硫平對(duì)血清TSH、PRL、DA水平無明顯影響，安全性更高。

參考文獻(xiàn)

[1] CARVALHO A F，F(xiàn)IRTH J，VIETA E.Bipolar disorder[J].

N Engl J Med，2020，383（1）：58-66.

[2]斯亮，王燕燕，盧遠(yuǎn)波.喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者血清BDNF、GDNF及炎性因子水平的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，36（10）：1383-1386.

[3]葉湘湘，方政華，周志強(qiáng)，等.小劑量富馬酸喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療雙相情感障礙伴重度抑郁發(fā)作的臨床療效及安全性[J].臨床合理用藥，2024，17（6）：18-20，24.

[4]徐英祥，王志華.喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片在雙相情感障礙患者中的應(yīng)用效果[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2023，20（17）：132-136.

[5] NESTSIAROVICH A，GAUDIOT C E S，BALDESSARINI R J，

et al.Preventing new episodes of bipolar disorder in adults： Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Eur Neuropsychopharmacol，2022，54：75-89.

[6]王思嘉，潘瑾，趙藝，等.中醫(yī)辨證論治雙相情感障礙的治療現(xiàn)狀與展望[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2023，51（3）：99-106.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì).中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）[J].中華精神科雜志，2001，34（3）：59-63.

[8]石鴻藍(lán)，李志君.丙戊酸鎂聯(lián)合喹硫平治療青少年雙相情感障礙的療效及血氨濃度分析[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2022，44（11）：1044-1045.

[9]曾仕富.喹硫平、丙戊酸鈉聯(lián)合心理治療對(duì)雙相情感障礙維持期患者的效果[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2020，32（15）：70-72.

[10]付霞，胡靜，涂剛英，等.連梔通竅安神湯聯(lián)合丙戊酸鎂治療青少年雙相情感障礙躁狂發(fā)作效果[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（21）：15-19.

[11]葉健夫，凌開，楊子民.丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合喹硫平治療女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作對(duì)照觀察[J].臨床心身疾病雜志，2023，29（2）：110-114.

[12]王世財(cái).丙戊酸鎂緩釋片在雙相情感障礙和焦慮障礙共病治療中的應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2021，27（22）：62-64.

[13]謝可亮，黎合論，周莉潔，等.血藥濃度和HTR1A基因型對(duì)廣西百色地區(qū)壯族精神分裂癥患者喹硫平用藥的指導(dǎo)價(jià)值分析[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2024，51（2）：390-393，401.

[14]王銘銳，云婷婷，符麗紅，等.小劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁發(fā)作的效果及安全性觀察[J].山東醫(yī)藥，2022，62（5）：71-73.

[15]羅瑾，張?chǎng)?，楊?guó)萍.喹硫平治療精神疾病的血藥濃度探討[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2022，20（15）：64-66，70.

[16]萬萍，張忠東，張萍.喹硫平在精神分裂癥患者治療中血藥濃度的檢測(cè)及其對(duì)臨床效應(yīng)的影響因素研究[J].抗感染藥學(xué)，2019，16（5）：751-754.

[17] HAN Y，ZHANG H，HUANG T，et al.A retrospective study of pituitary-thyroid interaction in patients with first-episode of bipolar disorder type Ⅰ in Mania State[J/OL].Medicine （Baltimore），2021，100（6）：e24645.https：//journals.lww.com/md-journal/fulltext/2021/02120/a_retrospective_study_of_pituitary_thyroid.82.aspx.

[18]蘇翔宇，何堯葦，何慧萍，等.抑郁癥與血脂異常的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2021，8（4）：583-585.

[19]李志佳，彭光海.喹硫平與丙戊酸鈉緩釋片聯(lián)合治療伴非自殺性自傷的青少年抑郁癥患者的臨床效果[J/OL].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2023，7（8）：64-66.https：//www.cqvip.com/doc/journal/2437887145.

[20]李文軍，王德強(qiáng)，宋恒昌.小劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁發(fā)作的效果及安全性分析[J].心理月刊，2023，18（5）：102-104.

（收稿日期：2024-06-06） （本文編輯：白雅茹）

①江西省精神病院精神科 江西 南昌 330029

通信作者：劉曉燕