早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失的臨床病理意義

【摘要】 目的：探究早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失的臨床病理意義，以期為早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌的診斷與治療措施的制訂提供參考。方法：選取2021年2月—2024年2月贛州市婦幼保健院收治的40例早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者為觀察組，同時(shí)期收治的40例高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者為對(duì)照組。采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)所有病變組織中4種錯(cuò)配修復(fù)蛋白[減數(shù)分裂后分離增強(qiáng)蛋白2（PMS2）、MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物2（MSH2）及MutS同源物6（MSH6）]的表達(dá)情況，并比較兩組及觀察組中不同年齡、體重指數(shù)（BMI）、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期及組織學(xué)分級(jí)患者錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)缺失情況。結(jié)果：觀察組PMS2、MLH1及MSH2表達(dá)缺失率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組MSH6表達(dá)缺失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組中不同年齡、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失率均顯著低于高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌，且不同年齡、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者的錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失情況存在顯著差異。

【關(guān)鍵詞】 早期 散發(fā)性 低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌 錯(cuò)配修復(fù)蛋白 病理意義

Clinical Pathological Significance of Expression Deficiency of Mismatch Repair Proteins in Early Low-grade Endometrioid Carcinoma/CHEN Donglian， ZENG Fansheng， LEI Xinli， YE Qianqian， GUO Yu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -135

[Abstract] Objective： To explore the clinical pathological significance of expression deficiency of mismatch repair proteins in early low-grade endometrioid carcinoma， in order to provide reference for the diagnosis and formulation of treatment measures of early low-grade endometrioid carcinoma. Method： A total of 40 patients with early low-grade endometrioid carcinoma admitted to Ganzhou Women and Children's Health Care Hospital from February 2021 to February 2024 were selected as the observation group， and 40 patients with high-grade endometrioid carcinoma admitted during the same period were selected as the control group. Immunohistochemical stain was used to detect the expression of four mismatch repair proteins [post meiotic segregation 2 （PMS2）， MutL homologue 1 （MLH1）， MutS homologue 2 （MSH2） and MutS homologue 6 （MSH6）] in all the pathological tissues. The expression deficiency of mismatch repair proteins in the two groups and in patients with different ages， body mass index （BMI）， federation international of gynecology and obstetric （FIGO） stages and histological grades in the observation group were compared. Result： The expression deficiency rates of PMS2， MLH1 and MSH2 in observation group were significantly lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the expression deficiency rate of MSH6 between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in the expression deficiency rates of PMS2， MLH1， MSH2 and MSH6 among patients with different ages， FIGO stages and histological grades （P<0.05）. There were no significant differences in the expression deficiency rates of PMS2， MLH1， MSH2 and MSH6 among patients with different BMI in the observation group （P>0.05）. Conclusion： The expression deficiency rates of mismatch repair proteins in early low-grade endometrioid carcinoma are significantly lower than those in high-grade endometrioid carcinoma， and there are significant differences in the expression deficiency rates of mismatch repair proteins in low-grade endometrioid carcinoma patients with different ages， FIGO stages and histological grades.

[Key words] Early stage Sporadic Low-grade endometrioid carcinoma Mismatch repair proteins Pathological significance

First-author's address： Department of Pathology， Ganzhou Women and Children's Health Care Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.032

子宮內(nèi)膜癌是我國(guó)常見(jiàn)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其病因迄今為止仍未十分明確，或與年齡、肥胖、多囊卵巢綜合征、血清雌激素、他莫昔芬、Cowden綜合征、Lynch綜合征等有關(guān)，而子宮內(nèi)膜樣癌作為子宮內(nèi)膜癌最為常見(jiàn)的組織形態(tài)學(xué)亞型，針對(duì)其各方面的研究越來(lái)越多地被報(bào)道。近年來(lái)，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，其發(fā)病年齡呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢(shì)，尤其是有生育需求的年輕患者的診斷受到越來(lái)越多的關(guān)注。盡管絕大多數(shù)早期子宮內(nèi)膜樣癌患者預(yù)后良好，但少數(shù)患者預(yù)后仍然很差[1-2]，尤其是存在錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白缺失性表達(dá)的患者。MMR蛋白在早期子宮內(nèi)膜樣癌中的研究較為多見(jiàn)，但相關(guān)研究結(jié)果存在較大的差異性，甚至部分MMR蛋白相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)結(jié)果相悖[3-5]，因此，許多有關(guān)早期子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)病機(jī)制的研究將MMR蛋白表達(dá)作為研究的重點(diǎn)。本研究旨在進(jìn)一步探究早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中MMR蛋白表達(dá)缺失的臨床病理意義，并分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究，選取2021年2月—2024年2月贛州市婦幼保健院收治的40例低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者為觀察組，同時(shí)期收治的40例高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）20歲以上；（2）子宮內(nèi)膜樣癌的診斷參考文獻(xiàn)[6]《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（第四版）》；（3）臨床資料完善；（4）散發(fā)性，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅰ～Ⅱ期；（5）行子宮內(nèi)膜樣癌根治術(shù)且術(shù)后留取病理石蠟包埋子宮內(nèi)膜樣癌組織樣本。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）既往生殖系統(tǒng)疾病或創(chuàng)傷、手術(shù)史；（3）合并多系統(tǒng)器官功能不全。本次研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)兩組子宮內(nèi)膜樣癌病變組織樣本中4種MMR蛋白[減數(shù)分裂后分離增強(qiáng)蛋白2（PMS2）、MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物2（MSH2）及MutS同源物6（MSH6）]的表達(dá)情況：將病變組織標(biāo)本常規(guī)脫蠟及水化處理，3%H2O2室溫孵育10 min，采用蒸餾水將其沖洗2次，以PBS將其浸泡6 min，采用抗原修復(fù)后封閉，再于室溫下孵育10 min，采用抗體及磷酸鹽緩沖液進(jìn)行處理，DAB顯色劑進(jìn)行顯色及復(fù)染后等其他處理進(jìn)行制片染色處理，由高年資經(jīng)驗(yàn)豐富的主管技師進(jìn)行操作檢測(cè)，和副主任/主任檢驗(yàn)師一起進(jìn)行結(jié)果判定。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)及比較兩組4種MMR蛋白（PMS2、MLH1、MSH2及MSH6）表達(dá)缺失情況，并比較觀察組中不同年齡、體重指數(shù)（BMI）、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)患者的表達(dá)缺失情況。MMR蛋白定位于細(xì)胞核，出現(xiàn)棕褐色或棕黃色著色為表達(dá)完整，細(xì)胞核不著色為表達(dá)缺失，結(jié)果的判讀：陽(yáng)性（+）/陰性（-）[7]。以其中一項(xiàng)表達(dá)缺失，即判定為表達(dá)缺失。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)軟件選用SPSS 23.0。計(jì)數(shù)資料的描述方式為率（%），行字2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；計(jì)量資料的描述方式為（x±s），行t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料比較

觀察組年齡27～67歲，平均（55.75±9.03）歲；<50歲18例，≥50歲22例；BMI：<25 kg/m2 25例，≥25 kg/m2 15例；FIGO分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期20例；組織學(xué)分級(jí)：G1 22例，G2 18例；生育史：有37例，無(wú)3例。對(duì)照組年齡29～66歲，平均（55.61±9.10）歲；<50歲17例，≥50歲23例；BMI：<25 kg/m2 27例，≥25 kg/m2 13例；FIGO分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期21例；組織學(xué)分級(jí)均為G3；生育史：有38例，無(wú)2例。兩組患者年齡、BMI、FIGO分期及生育史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失情況比較

觀察組PMS2、MLH1及MSH2表達(dá)缺失率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組MSH6表達(dá)缺失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 觀察組中不同年齡患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失情況比較

<50歲患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率均高于≥50歲患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失情況比較

觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.5 觀察組中不同F(xiàn)IGO分期患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失情況比較

Ⅱ期患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率均高于Ⅰ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.6 觀察組中不同組織學(xué)分級(jí)患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失情況比較

G2患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率均高于G1患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，絕大多數(shù)患者為子宮內(nèi)膜樣癌亞型，因此針對(duì)子宮內(nèi)膜樣癌的研究是臨床重點(diǎn)。MMR蛋白作為近年來(lái)在惡性腫瘤患者中研究較多的指標(biāo)，其在腫瘤患者中的表達(dá)缺失，可導(dǎo)致癌癥易感性增加，其中PMS2、MLH1、MSH2及MSH6等MMR蛋白是常見(jiàn)研究指標(biāo)[8-9]，且上述指標(biāo)在子宮內(nèi)膜癌患者中的表達(dá)變化研究可見(jiàn)，但是其細(xì)致的表達(dá)變化研究不足，在低級(jí)別與高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中的表達(dá)差異研究也較為匱乏[10-12]。因此，對(duì)于上述MMR蛋白在低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌病例中的表達(dá)變化研究意義較高，探究及表達(dá)變化，有助于本病的早期篩查與診治。

本研究結(jié)果顯示，早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者PMS2、MLH1及MSH2表達(dá)缺失率均顯著低于高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者，同時(shí)，不同年齡、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)的早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率均存在顯著差異，因此認(rèn)為PMS2、MLH1及MSH2表達(dá)缺失情況對(duì)于低級(jí)別與高級(jí)別的診斷具有一定的參考作用，其與既往研究既存在一定的一致性[13-14]，但也存在一定差異，尤其是本研究中BMI不同患者的表達(dá)差異并不顯著，與既往研究結(jié)果存在較大差異[15-16]。分析原因，MMR蛋白表達(dá)缺失可導(dǎo)致DNA在復(fù)制的過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，且無(wú)法修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤易感性增加[17-18]。年齡較小患者的遺傳性概率較高，與既往研究顯示的遺傳性患者M(jìn)MR基因突變概率較高的情況基本一致，而分期及分級(jí)越高患者，所致DNA復(fù)制錯(cuò)誤的發(fā)生率越高[19-21]。

綜上所述，本研究認(rèn)為早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中MMR蛋白表達(dá)缺失顯著異于高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌，且不同年齡、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)患者的MMR蛋白表達(dá)缺失情況存在顯著差異，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)MMR蛋白的表達(dá)缺失情況可作為評(píng)估早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌早期篩查和診斷的重要指標(biāo)。但本研究存在一定的局限性，研究樣本量有限，仍需繼續(xù)進(jìn)一步收集盡可能多的研究樣本量，使研究結(jié)果更具可靠性，并需全面性的去探討MMR蛋白與早期低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌的相關(guān)性。

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（收稿日期：2024-05-22） （本文編輯：陳韻）