益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍在NAFLD的治療中對(duì)胰島素抵抗及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的影響

【摘要】 目的：探究益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍在非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）治療中對(duì)胰島素抵抗及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的影響。方法：選擇2022年

1月—2023年8月在九江市第一人民醫(yī)院就診的NAFLD患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組（n=40）與對(duì)照組（n=40）。對(duì)照組采用二甲雙胍治療，試驗(yàn)組采用二甲雙胍聯(lián)合益氣養(yǎng)陰法治療，兩組均治療8周。對(duì)比兩組臨床療效、血脂水平、肝功能指標(biāo)、胰島素抵抗、IGF-1。結(jié)果：試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組（字2=6.275，P=0.012）；治療后，兩組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平均較治療前降低，試驗(yàn)組TC、TG均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，兩組γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平均較治療降低，試驗(yàn)組γ-GT、AST均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，兩組胰島素抵抗均較治療前降低，IGF-1水平均升高，試驗(yàn)組胰島素抵抗低于對(duì)照組，IGF-1水平高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD能改善患者血脂水平、肝功能和胰島素抵抗，提高治療效果。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病 益氣養(yǎng)陰法 二甲雙胍 胰島素抵抗 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1

Effects of Benefiting Qi and Nourishing Yin Method Combined with Metformin on Insulin Resistance and Insulin-like Growth Factor-1 in the Treatment of NAFLD/SHI Qing， WU Gang， ZHANG Yu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： 0-023

[Abstract] Objective： To explore the effects of benefiting Qi and nourishing Yin method combined with Metformin on insulin resistance and insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 80 patients with NAFLD who were treated in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2022 to August 2023 were selected as the study objects， and they were divided into experimental group （n=40） and control group （n=40） according to random number table method. The control group was treated with Metformin， and the experimental group was treated with Metformin combined with benefiting Qi and nourishing Yin method. Both groups were treated for 8 weeks. The clinical efficacy， blood lipid levels， liver function indexes， insulin resistance and IGF-1 were compared between the two groups. Result： The total effective rate of experimental group was higher than that of control group （字2=6.275， P=0.012）. After treatment， total cholesterol （TC） and triglyceride （TG） levels in both groups were lower than those before treatment， and TC and TG levels in experimental group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， the levels of γ-glutamyltransferase （γ-GT） and aspartate aminotransferase （AST） in both groups were lower than those before treatment， and γ-GT and AST levels in experimental group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， insulin resistance were decreased and IGF-1 levels were increased in both groups compared with those before treatment， insulin resistance in experimental group was lower than that in control group， IGF-1 level was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Benefiting Qi and nourishing Yin method combined with Metformin can improve blood lipid levels， liver function and insulin resistance in patients with NAFLD， and improve the therapeutic effect.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Benefiting Qi and nourishing Yin method Metformin Insulin resistance Insulin-like growth factor-1

First-author's address： Department of Hepatology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.005

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種由脂肪肝組織堆積引起的肝臟疾病[1-2]。NAFLD也是一種代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，與代謝綜合征、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、結(jié)直腸腫瘤等疾病的高發(fā)密切相關(guān)。NAFLD已經(jīng)成為我國(guó)最常見的慢性肝臟疾病，也是引起肝臟酶譜異常的首要因素[3]。NAFLD治療的主要目標(biāo)是通過(guò)減輕體重、改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、預(yù)防和治療并發(fā)癥來(lái)減輕疾病負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命。二甲雙胍對(duì)改善IR、降低血糖和輔助減肥具有一定的效果，但由于其對(duì)改善血脂水平和肝功能無(wú)明顯作用，因此單一應(yīng)用難以達(dá)到良好的治療效果[4]。臨床發(fā)現(xiàn)，將益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用于NAFLD患者，可調(diào)節(jié)多項(xiàng)機(jī)體指標(biāo)，延緩病情進(jìn)展，促進(jìn)患者早日康復(fù)[5]?；诖?，本研究將2022年1月—2023年8月在九江市第一人民醫(yī)院就診的80例NAFLD患者進(jìn)行觀察，對(duì)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍治療的臨床效果及對(duì)IR及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月—2023年8月在本院就診的NAFLD患者80例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[6]《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》中的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[7]《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）》中肝郁脾虛證；（2）年齡≥18歲且能積極配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有糖尿病酮癥酸中毒、腎功能損傷；（2）合并心、肝、腎等器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤；（3）合并精神病史、認(rèn)知功能異常；（4）妊娠期、哺乳期婦女。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

兩組均指導(dǎo)其合理飲食及適量運(yùn)動(dòng)，并行保肝等基礎(chǔ)治療，療程均為8周。

對(duì)照組患者單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020908，規(guī)格：0.25 g），0.5 g/次，3次/d。

試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增用益氣養(yǎng)陰法中藥，主方為：黃芪20 g、太子參15 g、黃精15 g、生地黃15 g、山藥15 g、天花粉15 g、甘草6 g、五味子10 g。此外，應(yīng)根據(jù)患者具體情況做適當(dāng)調(diào)整，如：肝區(qū)隱痛不適，配伍柴胡、白芍、木瓜養(yǎng)血柔肝，舒筋活絡(luò)；氣虛較重配伍黨參、白術(shù)、山藥等健脾益氣；陰虛較重，口渴多飲加用知母、麥冬等清熱瀉火、養(yǎng)陰生津；心血不足癥狀較重加龍眼肉、酸棗仁、柏子仁等滋陰補(bǔ)血，養(yǎng)心安神；形體肥胖多飲，可配合半夏、陳皮、茯苓等化痰祛濕；心煩失眠配伍遠(yuǎn)志、菖蒲等。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：治療后以臨床癥狀和生化指標(biāo)改善情況為最終的判定標(biāo)準(zhǔn)，主要分為顯效（臨床癥狀完全消失，肝功能、血脂指標(biāo)恢復(fù)正常）、有效（臨床癥狀有所改善，肝功能及血脂指標(biāo)下降50%及以上）、無(wú)效（臨床癥狀無(wú)明顯改善，肝功能、血脂指標(biāo)下降不足50%）[7]?？傆行?顯效+有效。（2）IR：治療前后采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/mL）/22.5，HOMA-IR≥2.69為存在IR。（3）IGF-1：治療前后清晨抽取5 mL空腹靜脈血，然后以3 000 r/min離心15 min，收集血清，使用利德曼CI1000自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定IGF-1。（4）血脂水平、肝功能指標(biāo)：治療前后分別抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，檢測(cè)患者血脂水平[總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）]及肝功能指標(biāo)[γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]，采用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0版本統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較行字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組治療總有效率為95.00%（38/40），對(duì)照組治療總有效率為75.00%（30/40），試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組（字2=6.275，P=0.012），見表2。

2.3 兩組治療前后血脂水平比較

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組TC、TG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TC、TG水平均比治療前降低，試驗(yàn)組TC、TG均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后肝功能比較

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組γ-GT、AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組γ-GT、AST水平均比治療前降低，試驗(yàn)組γ-GT、AST均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后IR、IGF-1水平比較

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組IR、IGF-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IR均較治療前降低，IGF-1水平均升高，試驗(yàn)IR低于對(duì)照組，IGF-1水平高于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

NAFLD是一種臨床病理綜合征，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征，與IR和遺傳易感性密切相關(guān)。早期IR會(huì)導(dǎo)致血胰島素水平升高、脂肪分解和游離脂肪酸（FFA）釋放，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，而過(guò)量的FFA會(huì)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，加劇IR[8-9]。NAFLD尚無(wú)特效藥物，目前主要以改善IR、改善機(jī)體脂質(zhì)能量代謝情況和抗氧化平衡等治療為主，西藥治療NAFLD效果有待進(jìn)一步提升[10-11]，而中醫(yī)作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，副作用較少，可將其應(yīng)用于本病中。

在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，NAFLD可根據(jù)癥狀歸屬于痰濁、肥滿、痞證、肝癖、脅痛等范疇。一般認(rèn)為，NAFLD是一種本虛標(biāo)實(shí)的疾病，其病位在肝，與嗜食油膩、甜食、肥甘、勞累、情志失調(diào)、久病體質(zhì)虛弱、天資不足等有關(guān)。中藥防治NAFLD有很好的應(yīng)用前景。根據(jù)“整體觀”“同病異治”“陰陽(yáng)平衡”等中醫(yī)思想[12-13]，辨證論治，以益氣養(yǎng)陰，養(yǎng)肝柔肝為治則，臨床療效顯著，具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，滋陰清熱法對(duì)IGF水平和胰島功能儲(chǔ)備有明顯影響，胰島功能儲(chǔ)備得到改善[14-15]。

二甲雙胍可延緩胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，減少IR，并通過(guò)增加外周葡萄糖攝取量來(lái)提高胰島素敏感性，同時(shí)抑制肝糖生成，促進(jìn)胰島素受體結(jié)合，從而增強(qiáng)胰島素對(duì)血糖清除的作用，尤其適用于肥胖患者和T2DM患者[16-17]?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改希?018更新版）》明確指出，二甲雙胍具有改善IR、降血糖、減重的作用，是防治T2DM的首選藥物[6]。益氣養(yǎng)陰法中藥組方是本院自制中藥方，已使用近10年，臨床試驗(yàn)證明，該組方能健脾益氣、化濁利濕、活血化瘀，可使血液循環(huán)順暢，將淤積的脂質(zhì)排出體外，具有降脂、升高高密度脂蛋白、減重等作用[18-20]。本研究中采用益氣補(bǔ)陰法和二甲雙胍治療NAFLD有較好的效果，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）；治療后試驗(yàn)組IR、TC、TG、γ-GT、AST均低于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)一步說(shuō)明益氣養(yǎng)陰法中藥與二甲雙胍聯(lián)用可改善血脂水平和肝功能，提高療效。

IR是導(dǎo)致NAFLD合并T2DM的重要原因。嚴(yán)重的肝臟損傷可引起肝臟細(xì)胞膜內(nèi)胰島素含量下降，使胰島素受體與肝臟的結(jié)合能力減弱，進(jìn)而使肝臟對(duì)胰島素的攝取能力降低[21]。IGF系統(tǒng)在正常生理功能中扮演著非常重要的角色，參與糖、脂肪和蛋白質(zhì)的新陳代謝，該系統(tǒng)紊亂是糖尿病、IR和內(nèi)分泌失調(diào)的重要原因之一[22-24]。二甲雙胍對(duì)血脂和血糖水平有良好的調(diào)節(jié)作用，能顯著降低腫瘤壞死因子水平，促進(jìn)胰島素敏感性，改善脂肪肝，但單一藥物的治療效果有限[25]。而中醫(yī)認(rèn)為NAFLD的病機(jī)為肝郁氣滯、脾虛肝郁，因此，在二甲雙胍基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)陰法方劑進(jìn)行治療。益氣養(yǎng)陰法方中黃芪益氣固表、生津止渴；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎；太子參大補(bǔ)元?dú)猓鏆鈹z血；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津；天花粉生津止渴；五味子益氣生津、補(bǔ)腎寧心；甘草益氣補(bǔ)中、緩急止痛。全方健脾、活血化瘀、化濁、利濕，能明顯改善血脂指標(biāo)，減弱患者的炎癥反應(yīng)程度，減輕IR問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組IR低于對(duì)照組，IGF-1水平高于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)一步說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合益氣養(yǎng)陰法對(duì)NAFLD有較好的治療效果，可有效調(diào)節(jié)IR。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD能改善患者血脂水平、肝功能和IR，提高治療效果。

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（收稿日期：2024-01-17） （本文編輯：陳韻）