減肥又增肌，藥企新賽道

近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了丹麥藥企諾和諾德公司研發(fā)的“減肥神藥”諾和盈（即Wegovy）在中國的上市申請，用于長期體重管理，其主要成分是司美格魯肽。但與此同時，以司美格魯肽為代表的新型減肥藥也出現(xiàn)了一些副作用，其中之一便是會使肌肉減少。

“減肥神藥”大火后，研發(fā)減少肌肉流失的藥物，成為制藥企業(yè)競逐的新賽道。減肥和避免肌肉流失是公眾面臨的一道“既要又要”的難題。

減肥藥也會減掉肌肉

目前，風靡全球的新型“減肥神藥”主要包括丹麥諾和諾德和美國禮來公司研發(fā)的兩類藥。諾和諾德的藥物稱為司美格魯肽類，禮來的藥物稱為替西肽類藥物。兩類藥物用于減肥的機理在于可以激活參與人體血糖控制機制的內源性激素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），從而減少飲食和熱量攝入，達到減肥效果。

然而，無論服用司美格魯肽類，還是替西肽類藥物，一個副作用會被有意無意忽略，即在快速減肥同時也會導致肌肉流失，而且減肥越快，失去肌肉就越多。據美國國家廣播公司報道，2021年的一項臨床試驗測試了Wegovy的減肥效果，結果發(fā)現(xiàn)，第68周時，人們減掉的體重中約有40％是瘦體重。肌肉是瘦體重的主要部分。資料顯示，該研究共納入1961名BMI（身體質量指數(shù)）≥30，且無糖尿病的成人。

同時，許多停止服用“減肥神藥”的患者體重都會反彈，引起脂肪組織堆積。脂肪組織堆積也意味著肌肉相對減少。肌肉減少會引發(fā)一系列連鎖反應，例如可導致骨密度降低、疲勞、日?；顒幽芰ο陆档取?/p>

正常情況下，人的肌肉在30多歲時開始自然流失。一般而言，人在40歲—70歲期間，每10年肌肉質量下降8％，70歲以后肌肉質量下降率升高至15％，隨年齡增加，蛋白質合成量下降。肌肉流失在中老年人中更明顯，如果再加上服用減肥藥，肌肉流失會更多。

美國哈佛大學醫(yī)學院兒科副教授、營養(yǎng)肥胖研究中心主任法蒂瑪·斯坦福對《中國新聞周刊》說，減肥過程中，保持脂肪和肌肉間的平衡至關重要。肌肉組織代謝活躍，有助于維持較高的基礎代謝率，這對長期控制體重至關重要。此外，肌肉質量對體力、功能和代謝健康都很重要。只是一味地減肥，不考慮肌肉減少，會對身體造成傷害。例如，一個人減掉了20多公斤的體重，這其中也包括大量肌肉，他的身體可能會變得更虛弱，甚至出現(xiàn)一些潛在的健康并發(fā)癥。

采用聯(lián)合療法

在業(yè)內看來，減肥藥的未來可能并不取決于擁有最好的GLP-1受體激動劑或其他減肥機理的藥物，而在于“既要又要”，減肥同時又要保持或提高肌肉質量。因此，可以研發(fā)新藥或采用聯(lián)合療法達到既減肥又維持肌肉質量的目的。

禮來公司于2023年7月14日以19.25億美元收購了VersanisBio公司，后者是一家專注于開發(fā)針對心臟代謝疾病療法的生物制藥公司，該公司有一款在研新藥是比麥單抗。在一項II期臨床研究中，與服用安慰劑相比，服用比麥單抗48周的肥胖癥和2型糖尿病患者平均脂肪量減少了21.9％，肌肉量增加了4.5％，男性和女性的結果相似。這項研究中，有75名受試者參與，平均年齡60.4歲，最終只有58人完成全程試驗。

不過，比麥單抗的臨床試驗中，全程發(fā)生了9起嚴重不良事件，包括膽石癥、熱灼傷、心肌梗死等，其中5名用藥者發(fā)生了多起導致研究中止的不良事件，包括胰腺炎1例，幽門螺桿菌感染1例，肌肉痙攣2例，血清脂肪酶升高1例（報告2次）伴上腹痛等。由于比麥單抗有增加肌肉的作用，研究團隊計劃進一步試驗該藥效果，招募450名超重或肥胖的非糖尿病患者參與試驗，目前試驗正在進行。

與此同時，多家藥物公司瞄準了減肥和維持肌肉質量的聯(lián)合治療。美國生物世紀實驗室（BioAgeLabs）公司在今年2月宣布獲得1.7億美元的D輪融資，計劃用于一項聯(lián)合用藥試驗。生物世紀實驗室研發(fā)了愛帕琳肽受體激動劑azelaprag，計劃與禮來公司的GLP-1激動劑蒙扎羅（Mounjaro）聯(lián)合使用。愛帕琳肽是一種在運動后釋放的運動因子多肽，作用于骨骼肌、心臟和中樞神經系統(tǒng)，調節(jié)代謝并促進肌肉再生。

該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官福特尼稱，第一階段研究和動物模型中，與單獨使用蒙扎羅相比，azelaprag和蒙扎羅聯(lián)用既保留了肌肉組織，又使減肥效果提高了10％—15％。盡管如此，聯(lián)合用藥的效果和安全性還有待于后續(xù)的II期和III期試驗來證實。

斯坦福告訴《中國新聞周刊》，有助于老年人增肌或保持肌肉質量的藥物研究正在進行。這些藥物包括肌肉生長抑制素抑制劑、選擇性雄激素受體調節(jié)劑和其他合成代謝藥物。雖然一些藥物看起來較有希望，但仍需進一步研究，以確保其在老年人中的安全性和有效性。

運動和飲食可減少肌肉流失

多種藥物聯(lián)合使用以維持肌肉質量只是方法之一。斯坦福表示，阻止肌肉流失的方式還有很多，如鍛煉、補充蛋白質、進行膳食調控等。此外，還可以根據肌肉因衰老而自然流失的機理研發(fā)其他藥物和治療方式，例如，重建和恢復神經肌肉突觸。

肌肉萎縮是人們隨年齡增長后感到無力的一種原因，還有一種原因是，神經與肌肉間的一些連接點（即突觸）會消失。

人的肌肉能產生力量，并非只是肌肉強大就可以，而是要通過神經指揮，神經指令的傳遞是通過神經肌肉突觸通道下達的。過去的研究發(fā)現(xiàn)，神經損傷后肌肉中的一種與衰老相關的酶15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）水平會升高，而且它在神經肌肉疾病患者和老年人的肌肉纖維中也普遍存在，這導致了這些人群神經肌肉突觸功能的喪失。

這也意味著，阻斷15-PGDH有可能讓神經肌肉突觸恢復功能，有望讓肌肉再生并產生力量。在一些小鼠試驗中，當小鼠接受抑制15-PGDH的藥物治療時，它們的神經比對照組更快地生長，能讓消失的突觸再長出來，與肌肉接觸，從而讓小鼠的力量和運動功能更快恢復。

老年鼠的試驗也獲得了相同的結果。研究人員發(fā)現(xiàn)，給予老年小鼠相應藥物治療時，可以恢復其衰老過程中失去的神經肌肉突觸，使得老年小鼠肌肉力量和功能都增強。同時，研究人員還在幾種神經肌肉疾病患者的肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)了離散的15-PGDH團塊，表明它可能就是導致人類肌無力的重要原因之一。

下一步，研究人員計劃進行人體試驗，并研發(fā)其他藥物來維持肌肉質量。研究人員還在探索和研發(fā)抑制15-PGDH活性的更多藥物，從而使其既能治療肌萎縮患者，也能讓老年人的肌肉再生。

除了藥物，運動也既能減肥，又能維持肌肉質量，是延緩肌肉快速流失更簡便的方式。在運動方面，除可以嘗試快走、慢跑等有氧運動外，也可以通過阻力訓練來強化大腿肌、臀肌、胸肌等部位的肌力。

阻力訓練是透過外在阻力，讓肌肉纖維收縮時，感受到張力，促使肌肉生長信號刺激骨骼肌中的蛋白質合成。日常生活中利用彈力帶、啞鈴，或自身體重，都可以進行阻力訓練。此外，補充優(yōu)質蛋白質，如蛋、魚、雞肉、豆制品、牛肉等也能增加肌肉。