多巴胺能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮與應(yīng)激性抑郁中的作用機制

楊曉艷，白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

中腦多巴胺(dopamine, DA)能獎賞回路在調(diào)節(jié)抑郁和壓力應(yīng)激方面起著關(guān)鍵作用, 腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的DA能神經(jīng)元，對慢性不可預(yù)知輕度壓力所引起的小鼠抑郁樣和損害性行為的輸出具有特異性調(diào)節(jié)作用。研究表明，嗎啡成癮還能夠增加大腦對壓力和負面情緒的敏感性，通常導(dǎo)致焦慮、抑郁和認知功能障礙[1]，應(yīng)激性抑郁癥(stress depression,SD)是與嗎啡成癮相關(guān)的最常見的神經(jīng)精神合并癥之一，通過治療戒斷癥狀可以緩解抑郁癥，同時也能進一步改善成癮的戒斷癥狀。因此，本文對DA能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮和SD中的作用機制進行綜述。

嗎啡是從罌粟中提取的一種生物堿，其進入人體后與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)特異性受體相結(jié)合，經(jīng)過受體后信號傳導(dǎo)，引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)。嗎啡成癮包括軀體依賴和精神依賴，精神依賴是嗎啡等成癮藥物作用于機體后，產(chǎn)生獎賞效應(yīng)[2]，其作用機制見Fig 1，嗎啡作用于VTA中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)神經(jīng)元上的μ受體，與μ受體結(jié)合后抑制GABA神經(jīng)元，從而解除其對DA能神經(jīng)元的抑制，進而促進VTA到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)區(qū)的DA釋放，并與DA受體相結(jié)合，最終引發(fā)獎賞效應(yīng)。

Fig 1 Morphine reward circuit

SD是指當存在強烈、持久、不可控制的應(yīng)激刺激時，會引起機體的不適反應(yīng)，不適反應(yīng)不斷累積則誘發(fā)抑郁。長期慢性嗎啡作用，會誘發(fā)機體產(chǎn)生應(yīng)激性反應(yīng)，且慢性應(yīng)激引起抑郁癥和情感性精神障礙。應(yīng)激導(dǎo)致抑郁發(fā)生的過程和機制比較復(fù)雜，與腦內(nèi)DA能獎賞回路[3]、調(diào)節(jié)情緒和與認知功能相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)、五羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)系統(tǒng)以及海馬神經(jīng)元損傷和再生障礙密切相關(guān)，慢性應(yīng)激能夠增加神經(jīng)系統(tǒng)對外界傷害性刺激的敏感性，降低對應(yīng)激反應(yīng)的能力，加重神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

1 DA系統(tǒng)在嗎啡成癮與SD中的作用機制

DA主要來源于黑質(zhì)(substantia nigra, SN)和中腦VTA，DA受體分為1-5(dopamine receptor 1-5, D1-D5)，它是兒茶酚胺和苯乙胺家族的有機化合物，在腦和腎中合成前體分子左旋多巴胺(L-dopamine, L-DOPA)，去除羧基后生成DA，是產(chǎn)生欣快感的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與獎賞和情緒控制有關(guān)[4]。研究證明，VTA中DA能神經(jīng)元可以投射到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)、杏仁核(amygdala, Amy)、海馬(hippocampus, Hip)以及紋狀體(striatum, ST)[5]。這些腦區(qū)在獎賞、厭惡、應(yīng)激和情緒控制方面都發(fā)揮重要作用(Fig 2)[6]。嗎啡能增加中腦的DA能神經(jīng)活性，這種信號起源于VTA，并向其他腦區(qū)傳輸，與藥物依賴和抑郁的產(chǎn)生有關(guān)。綜上所述，DA系統(tǒng)參與嗎啡獎賞和情緒相關(guān)的調(diào)控，它是成癮和抑郁神經(jīng)回路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

Fig 2 Role of DA neurotransmission from VTA to differentregions of brain in morphine addiction and stress depression

大量研究報道，抑郁癥與腦內(nèi)獎賞系統(tǒng)和學習記憶系統(tǒng)的降低有關(guān)，但其對藥物成癮的影響不完全一致。推測抑郁的人或動物對嗎啡等致癮藥物的敏感性可能降低，可能與抑郁癥的DA等遞質(zhì)的水平低下有關(guān)。然而，事實上卻相反，其機制也不清楚，因此，探討他們之間相關(guān)性及其神經(jīng)生物學機制具有重要意義。

2 VTA到不同腦區(qū)的DA能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮和SD中的作用機制

2.1VTA到NAc的DA能神經(jīng)傳輸NAc是中腦邊緣DA系統(tǒng)的投射腦區(qū)之一，在藥物獎賞和SD中發(fā)揮重要作用。來自微透析研究的證據(jù)表明，在SD期間，VTA到NAc的DA能神經(jīng)活動降低，從而拮抗DA能傳輸，削弱嗎啡的獎賞效應(yīng)[7]，因此，在抑郁期間，VTA到NAc中的DA能傳輸減少可能導(dǎo)致藥物獎賞效應(yīng)的損傷。急性應(yīng)激能夠抑制嗎啡誘導(dǎo)的條件性位置偏好(conditioned place preference, CPP)；相反，慢性應(yīng)激由于NAc中的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element-binding，CREB)增加，會減緩急性應(yīng)激所致的嗎啡誘導(dǎo)的CPP抑制[8]。在NAc中，通過DA能神經(jīng)激動劑SKF81297使DA能神經(jīng)傳輸激活，也抑制嗎啡誘導(dǎo)的CPP消退[9]。

酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)是DA生物合成中的關(guān)鍵酶，參與嗎啡戒斷過程中誘發(fā)的抑郁和焦慮等精神病理狀態(tài)。慢性嗎啡作用，使NAc中的TH表達水平上調(diào)，而當TH甲基化或活性降低，則誘發(fā)SD[10]。因此，從TH的變化水平看，嗎啡誘導(dǎo)TH表達水平上調(diào)，同時使DA的生物合成增加，從而可以緩解因TH減少而誘發(fā)的SD[11]。也有報道指出，VTA內(nèi)注射嗎啡(25.5 ng/0.15 μL)緩解了抑郁樣行為。但研究也表明，成癮加重抑郁癥狀, 并沒有對抑郁有治療效果，因為慢性嗎啡作用，特別在強制戒斷期間會誘發(fā)焦慮、煩躁、抑郁等負性情緒[12]。還有研究表明，大腦雙側(cè)NAc進行深部電刺激(deep brain stimulation, DBS)，抑制了嗎啡成癮大鼠的覓藥行為和抑郁樣行為以及NAc區(qū)Δ FosB的表達。

遺傳病學研究也表明，DA系統(tǒng)與精神類疾病在遺傳學上產(chǎn)生的遺傳連鎖參與了嗎啡成癮和SD。VTA中的DA依賴性基因如多巴胺受體1(D1)、D2和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因，都與應(yīng)激性抑郁和藥物濫用有關(guān)[13]。當這些基因表達發(fā)生改變時，可能導(dǎo)致中腦邊緣DA能獎賞回路功能障礙，包括NAc中DA能突觸功能的改變，這種改變可導(dǎo)致抑郁行為以及嗎啡獎賞效應(yīng)的明顯降低[3]。

2.2VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸mPFC是與記憶、注意力和執(zhí)行功能相關(guān)的腦區(qū)。研究表明，VTA到mPFC發(fā)送DA能投射，其涉及嗎啡獎勵及情緒的處理。例如，在VTA內(nèi)注射阿片受體(opioid receptor, MOR)激動劑，增加了前額葉皮質(zhì)中的DA水平，相反，mPFC中DA水平降低會使大鼠中阿片類物質(zhì)激動劑誘導(dǎo)的CPP受損[14]。同時，mPFC中的大麻素受體-1(cannabinoid receptor 1, CB1)可以通過GABA信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)VTA中DA能神經(jīng)傳輸[15]，從而調(diào)節(jié)大鼠情緒、記憶以及和嗎啡相關(guān)的獎勵和厭惡的平衡[16]。這些研究均表明，VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸，在嗎啡成癮以及嗎啡成癮誘導(dǎo)的情緒處理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

HPA軸影響VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸，進而影響嗎啡成癮和SD。在嗎啡成癮和SD中，通過影響糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GCS)的分泌，使HPA軸負反饋調(diào)節(jié)損傷，從而使前額葉皮質(zhì)的DA能神經(jīng)傳輸發(fā)生適應(yīng)性改變，使DA釋放減少，從而造成嗎啡獎賞效應(yīng)的損傷和抑郁的加重[17]。有報道表明，神經(jīng)肽FF(neuropeptide FF, NPFF)屬于 RFamide家族，被稱為嗎啡調(diào)節(jié)肽，通過神經(jīng)肽FF受體1(neuropeptide FF receptor 1, NPFFR1)和NPFFR2來調(diào)節(jié)下丘腦的功能。HPA軸通過增加GCS的水平，從而調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，進而參與生理應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。激活HPA軸會引起焦慮或抑郁行為。研究也表明，HPA軸功能下降與5-HT等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的機能紊亂密切相關(guān)，在嗎啡成癮與SD中，5-HT轉(zhuǎn)運蛋白基因SLC6A4甲基化或其他異常，從而使HPA軸功能紊亂，進而影響嗎啡成癮與SD[18]。

2.3VTA到Hip的DA能神經(jīng)傳輸Hip是參與學習、記憶以及情緒控制的腦區(qū)，VTA到Hip的DA能回路與嗎啡誘導(dǎo)的CPP的形成有關(guān)。使用D1或D2受體拮抗劑可以抑制VTA到Hip的DA能神經(jīng)傳輸，從而抑制嗎啡所誘導(dǎo)的大鼠CPP[19]。研究報道，抑郁癥患者Hip體積減小，嗎啡誘發(fā)獎賞效應(yīng)形成受損。慢性嗎啡作用，大鼠Hip中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)表達增加，并在糖皮質(zhì)激素受體17(glucocorticoid receptor,GR17)啟動子處結(jié)合，引起GR17啟動子的超甲基化，最后導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體的蛋白和GR17 mRNA的表達下調(diào)，從而參與慢性嗎啡誘導(dǎo)下HPA軸的功能障礙，進而對嗎啡依賴和相關(guān)情緒進行調(diào)節(jié)[29]。另有報道指出，慢性嗎啡應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸持續(xù)性過度活躍，使體內(nèi)的GCS濃度升高，造成海馬的神經(jīng)損傷，促使海馬喪失了負反饋調(diào)節(jié)能力。失控的HPA軸持續(xù)活躍加劇海馬區(qū)損傷，最終導(dǎo)致情感障礙或SD，體內(nèi)高水平的GCS和HPA軸的亢進成為誘發(fā)抑郁癥的原因之一。近來對情感障礙引起自殺的患者的研究也發(fā)現(xiàn)，海馬及前額葉皮質(zhì)的鹽皮質(zhì)激素受體mRNA和糖皮質(zhì)激素受體mRNA下降，是一種保護性的補償反應(yīng)，防止高濃度的GCS對相應(yīng)的腦區(qū)造成進一步的損傷。這些研究說明了慢性嗎啡作用造成相關(guān)腦區(qū)受損，進而誘發(fā)SD。

2.4VTA到基底外側(cè)杏仁核(basallateralamygdalanucleus,BLA)的DA能神經(jīng)傳輸杏仁核包括BLA和中央杏仁核(central amygdaloid nucleus, CeA)，杏仁核在解剖學上連接了mPFC和NAc，在調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)和學習記憶中發(fā)揮重要作用。VTA區(qū)向BLA發(fā)送DA能投射，并在BLA中誘導(dǎo)神經(jīng)元突觸可塑性的形成。嗎啡成癮和SD與杏仁核功能變化密切相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在嗎啡鎮(zhèn)痛藥物連續(xù)使用9年的人群中，與情緒調(diào)節(jié)、沖動控制、獎勵和動機相關(guān)的NAc和杏仁核間的功能發(fā)生了變化。平均每天使用78 mg嗎啡的患者，在用藥30 d后，杏仁核中的灰質(zhì)減少。這些研究表明，慢性嗎啡使用后，引起與獎勵和情緒控制的相關(guān)腦區(qū)的損傷，這可能是SD的基礎(chǔ)。VTA到BLA(也包括NAc)的聯(lián)結(jié)與慢性嗎啡所致記憶鞏固損傷有關(guān)[20]，而NAc 區(qū)的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPA)的激活與嗎啡戒斷所致的負性情緒有關(guān)。嗎啡戒斷2周，杏仁核腦區(qū)p38 MAPK磷酸化水平明顯升高。杏仁核給予κ阿片受體拮抗劑能夠阻斷嗎啡戒斷引起的p38磷酸化的升高，從而能夠逆轉(zhuǎn)嗎啡戒斷引起的抑郁樣行為[21]。

2.5VTA到ST的DA能神經(jīng)傳輸嗎啡應(yīng)激產(chǎn)生的神經(jīng)適應(yīng)性可能會破壞ST和PFC的神經(jīng)回路，從而影響藥物應(yīng)激中情感和認知的加工過程，引起焦慮、抑郁等情緒障礙。嗎啡對恒河猴腦內(nèi)ST中的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(dopamine transporter, DAT)功能有快速和持久的影響[22]。還有實驗數(shù)據(jù)顯示，慢性嗎啡給藥后，多巴胺受體5(D5)、D2及DAT的蛋白水平增高, Dl降低，引起大鼠行為及其DA能中腦皮質(zhì)邊緣神經(jīng)通路內(nèi)DA受體、轉(zhuǎn)運體及腦源性營養(yǎng)因子改變，最終造成SD[23]。背外側(cè)紋狀注射D1拮抗劑SCH23390、D2拮抗劑Eticlopride，大鼠嗎啡自身給藥和戒斷后,抑制嗎啡覓藥行為的表達，說明背外側(cè)紋狀體DA能系統(tǒng)中的D1和D2受體參與調(diào)控戒斷后嗎啡覓藥行為的表達。DA的5種受體中，D2受體主要分布于中腦邊緣系統(tǒng)，VTA到ST的DA獎賞環(huán)路中D2受體的異常則是抑郁癥發(fā)病中重要的分子機制。綜合以上的研究和報道可以看出嗎啡作用后，中腦VTA到ST獎賞環(huán)路D2受體異常，使紋狀體D2受體功能下降，結(jié)合力降低，最終誘發(fā)SD[24]。因此，VTA到ST的DA能神經(jīng)傳輸在調(diào)節(jié)嗎啡成癮和SD中起重要作用[25]。

3 結(jié)語

嗎啡成癮和SD精神障礙之間存在相同特點，表明他們可能共享一種或多種常見的神經(jīng)生物學機制。本文通過綜述DA能神經(jīng)傳輸與嗎啡成癮與SD之間的關(guān)系，表明嗎啡成癮和SD的交互聯(lián)系與DA能神經(jīng)活性改變有關(guān)。嗎啡雖是最常用的鎮(zhèn)痛藥，但容易產(chǎn)生藥物依賴，嗎啡或其他藥物成癮都會對大腦以及機體的其他器官產(chǎn)生損傷，引起并發(fā)癥，SD是伴隨嗎啡成癮最常見的一種病，關(guān)鍵原因是DA獎賞回路與調(diào)節(jié)情緒與認知功能相關(guān)的大腦神經(jīng)環(huán)路有共同的通路。然而，嗎啡成癮和SD的神經(jīng)環(huán)路也存在差異，中腦邊緣系統(tǒng)與藥物的獎賞效應(yīng)相關(guān)，皮層和海馬與SD等負性情緒的調(diào)控有關(guān)，有關(guān)的神經(jīng)傳輸和分子機制還需要進一步的研究。成癮戒斷的條件下，強烈的戒斷癥狀產(chǎn)生，誘發(fā)SD，而抑郁則會增強成癮敏感性。成癮和SD與突觸可塑性相關(guān)，成癮導(dǎo)致大腦神經(jīng)突觸的改變，可以改善抑郁癥的記憶損傷，二者之間的相互作用分子機制復(fù)雜，將來通過建立嗎啡成癮應(yīng)激性抑郁的動物模型，利用大腦神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)、電生理等手段，對特定的腦區(qū)以及腦區(qū)間神經(jīng)環(huán)路進一步研究，闡明嗎啡或其他藥物成癮誘發(fā)SD的分子機制，這將為治療嗎啡成癮和SD提供新思路。