信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期胃癌療效及可溶性淋巴細(xì)胞活化基因-3、可溶性T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3水平的影響

陳軍，周龍

【摘要】目的 探討信迪利單抗（Sin）聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效，以及對患者腫瘤標(biāo)志物與免疫功能指標(biāo)的影響，為提高晚期胃癌患者治療效果、改善預(yù)后提供有效依據(jù)。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2022年4月至2023年4月湘潭市中心醫(yī)院收治的68例晚期胃癌患者分為對照組[34例，使用奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案化療治療]、研究組（34例，在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合Sin治療）。兩組患者均治療6個(gè)月后評估療效。對比兩組患者治療6個(gè)月后的臨床療效，治療前與治療6個(gè)月后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者臨床療效與不良反應(yīng)總發(fā)生率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；與治療前比，治療6個(gè)月后兩組患者血清糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）及可溶性淋巴細(xì)胞活化基因-3（sLAG-3）、可溶性T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（sTim-3）水平均降低，且研究組均低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論 Sin聯(lián)合XELOX化療方案治療晚期胃癌的效果與安全性均良好，能夠更有效降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者機(jī)體免疫功能。

【關(guān)鍵詞】晚期胃癌 ; 信迪利單抗 ; 化療 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 免疫功能

【中圖分類號】R735.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.09.0032.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.09.011

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，盡管近年來胃癌的治療手段不斷進(jìn)步，但晚期胃癌的治療仍然面臨挑戰(zhàn)，患者的預(yù)后仍然較差。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）是臨床上常用的化療方案之一，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，但單一的化療方案存在耐藥與不良反應(yīng)多等限制[1]，因此迫切需要尋找新的治療策略來改善患者的預(yù)后。信迪利單抗（Sin）是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過抑制胃癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，可以有效延長患者的生存期，同時(shí)聯(lián)合化療藥物使用具有協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果，減少腫瘤對單一治療方式產(chǎn)生的耐藥性[2-3]?；诖?，本研究選取68例晚期胃癌患者，旨在分析Sin聯(lián)合XELOX化療方案的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2022年4月至2023年4月湘潭市中心醫(yī)院收治的68例晚期胃癌患者分為兩組，各34例。對照組中男、女患者分別為21、13例；年齡44～63歲，平均（55.32±5.13）歲；病程5～21個(gè)月，平均（13.15±4.25）個(gè)月。研究組中男、女患者分別為20、14例；年齡44～68歲，平均（56.56±5.62）歲；病程4～20個(gè)月，平均（13.15±4.31）個(gè)月。對比兩組一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《我國晚期胃癌臨床特點(diǎn)及診治策略》 [4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；⑵預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月；⑶初次確診癌癥；⑷居住地穩(wěn)定，能夠定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對化療藥物不耐受；⑵伴有免疫功能障礙；⑶合并其他腫瘤。研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》中相關(guān)要求，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者使用XELOX化療方案治療，治療第1天靜脈滴注奧沙利鉑注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213060，規(guī)格：10 mL∶50 mg）130 mg/m?，治療第1～14天口服卡培他濱片（江蘇恒瑞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格：0.5 g/片）1 000 mg/m?，2次/d，連用14 d，停藥7 d，21 d為1個(gè)療程周期。研究組患者同時(shí)使用Sin治療，靜脈滴注信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]，200 mg/次，1次/周期，21 d為1個(gè)治療周期，用藥至疾病進(jìn)展或毒性患者不耐受，兩組患者均治療觀察6個(gè)月后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效：采用《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）》 [5]評估患者治療6個(gè)月后的療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：病灶長徑總和縮小<30%或擴(kuò)大<20%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，臨床總有效率=CR率+PR率+SD率。⑵腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前、治療6個(gè)月后分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 500 r/min離心15 min，分離上層血清，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）水平。⑶免疫功能：于治療前、治療6個(gè)月后分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，血清分離方法同⑵，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清可溶性淋巴細(xì)胞活化基因-3（sLAG-3）、可溶性T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（sTim-3）水平。⑷不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能異常、骨髓抑制的發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療6個(gè)月后兩組腫瘤標(biāo)志物水平均降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療6個(gè)月后兩組免疫功能指標(biāo)均降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能異常、骨髓抑制總發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

胃癌的發(fā)生往往與飲食習(xí)慣、生活方式、遺傳因素等多種因素相關(guān)。胃癌在早期往往沒有明顯的臨床癥狀，這使得早期胃癌的篩查困難，很多患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到胃壁深層組織、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官，或者因腫瘤的大小和位置導(dǎo)致無法手術(shù)切除。治療晚期胃癌的目標(biāo)主要是緩解癥狀、延長患者的生存期及提高生活質(zhì)量。常用的治療方法包括化療、放療、靶向治療及支持性治療等。XELOX方案是臨床上用于治療晚期胃癌的一種常用化療方案，盡管該方案在一定程度上可縮小腫瘤病灶，但也存在一些不足之處，如長期使用XELOX可能導(dǎo)致腫瘤對這些藥物產(chǎn)生耐藥性，從而減弱治療效果，同時(shí)XELOX的使用可能引起一系列不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等，影響患者的生活質(zhì)量[6]。

Sin是一種人源化的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，屬于抗程序性死亡-1（PD-1）抗體類藥物，PD-1是一種位于T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，與其配體程序性死亡配體-1（PD-L1）結(jié)合后，抑制T淋巴細(xì)胞的活化和功能，從而避免過度免疫反應(yīng)和自身免疫損傷。Sin通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，Sin的作用機(jī)制使得免疫系統(tǒng)能夠更有效地識別和清除腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散[7]。分析兩組療效發(fā)現(xiàn)，研究組高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明Sin聯(lián)合XELOX化療方案治療晚期胃癌的效果良好。

LAG-3、sTim-3是一種免疫檢查點(diǎn)分子，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞上。sLAG-3、sTim-3通過與其配體結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞的活化和功能，從而影響免疫應(yīng)答。在晚期胃癌患者治療中，sLAG-3、sTim-3的水平可能與腫瘤的免疫逃逸相關(guān)，其水平升高可能提示患者處于免疫抑制狀態(tài)[8]。CA125、CA724、CEA是常用的腫瘤標(biāo)志物，其在晚期胃癌患者治療中具有一定的意義，主要用于評估治療效果、監(jiān)測疾病進(jìn)展及預(yù)測預(yù)后[9]。通過對比分析兩組腫瘤標(biāo)志物和免疫功能指標(biāo)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后研究組腫瘤標(biāo)志物與免疫功能指標(biāo)均低于對照組，這提示Sin聯(lián)合XELOX化療治療晚期胃癌能夠降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，提高免疫功能。分析原因可能為，Sin通過解除PD-1/PD-L1通路的抑制作用，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力；而XELOX化療藥物則可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這種聯(lián)合作用可以在不同層面同時(shí)攻擊腫瘤，抑制腫瘤標(biāo)志物水平的表達(dá)。同時(shí)，Sin與化療藥物聯(lián)合使用有助于減少腫瘤對單一治療方式產(chǎn)生的耐藥性，Sin和化療藥物具有不同的作用機(jī)制，聯(lián)合使用可以減少腫瘤對任一治療方式的逃逸和抵抗；同時(shí)Sin還能夠改善腫瘤微環(huán)境，增加化療藥物在腫瘤內(nèi)的滲透性和作用靶點(diǎn)，從而增強(qiáng)了化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，提高免疫功能[10-11]。

另外，通過分析兩組安全性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能異常、骨髓抑制總發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明Sin聯(lián)合XELOX化療治療晚期胃癌的安全性良好。分析其原因可能為，Sin是一種相對針對性較高的藥物，能夠針對腫瘤細(xì)胞的特定通路或分子，以達(dá)到抑制腫瘤生長和擴(kuò)散的目的，這種針對性可能有助于減少對健康組織的不良影響，從而維持良好的安全性[12]。

綜上，Sin聯(lián)合XELOX化療方案治療晚期胃癌的效果與安全性均良好，能夠更有效降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者機(jī)體免疫功能。但本研究可能存在樣本量不足的問題，并且研究的隨訪時(shí)間可能過短，無法觀察到長期效果和潛在的不良反應(yīng)，因此在未來的研究中仍需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、更大樣本量的臨床試驗(yàn)及更長期的隨訪數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性和有效性。

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