維持性血液透析患者腸道菌群變化與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

朱昭章，周凡力，龍凱，陳麗丹，盧嵐

【摘要】目的 探究維持性血液透析患者胃腸菌群的變化與特征，分析認(rèn)知功能障礙與菌群變化之間的關(guān)聯(lián)。方法 回顧性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民醫(yī)院收治的60例維持性血液透析（MHD）患者的臨床資料，根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分結(jié)果，將其分為無損害組（30例，進(jìn)行MHD但無認(rèn)知功能損害患者，MoCA評分≥26分），損害組（30例，MHD合并有認(rèn)知功能損害患者，MoCA評分<26分），另選取同期入院體檢的30例體檢者的體檢資料，將其作為對照組。比較MHD患者簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、MoCA、日常生活活動能力量表（ADL）評分；比較3組研究對象腸道菌群情況；使用Pearson相關(guān)系數(shù)法分析腸道菌群與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果 與損害組比，無損害組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評分均升高（均P<0.05）；3組大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），且與對照組比，損害組、無損害組大腸埃希菌及損害組腸球菌數(shù)量均升高，損害組大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量均高于無損害組；與對照組比，損害組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均降低，且損害組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均低于無損害組（均P<0.05）；大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)（r=-0.785、-0.849），乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量與認(rèn)知功能呈正相關(guān)（r=0.749、0.751）（均P<0.05）。結(jié)論 MHD患者認(rèn)知功能與有益菌群呈正相關(guān)，與有害菌群呈負(fù)相關(guān)，故MHD患者認(rèn)知功能障礙與腸道菌群存在一定相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】維持性血液透析 ; 腸道菌群 ; 認(rèn)知功能 ; 相關(guān)性

【中圖分類號】R459.5【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.09.0010.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.09.004

維持性血液透析（MHD）患者普遍存在認(rèn)知功能損害及腸道菌群失調(diào)。慢性腎臟病患者的認(rèn)知功能更容易發(fā)生損害，且會隨著腎功能損害程度而加重，同時認(rèn)知功能障礙不僅會使得患者的自理能力下降，行為決策能力也顯著降低，還會致使患者的治療依從性、用藥依從性及飲食控制依從性大大降低，導(dǎo)致住院時間延長、醫(yī)療費用增加、生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重者或可導(dǎo)致死亡[1]。近年來，MHD患者腸道菌群變化已受到更多關(guān)注，腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的信息交流形成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，被稱為“腸道微生物 - 腸 - 腦軸”，而且這種信息交流是雙向調(diào)節(jié)的。有研究證實，MHD患者普遍存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)很可能是MHD 患者導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的重要原因之一[2]。故本研究旨在探討MHD患者認(rèn)知功能、腸道菌群變化情況及腸道菌群變化對認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民醫(yī)院收治的60例MHD患者的臨床資料，根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分[3]結(jié)果，將其分為損害組（30例，MHD合并有認(rèn)知功能損害患者，MoCA評分<26分），無損害組（30例，MHD但無認(rèn)知功能損害患者，MoCA評分≥26分），另選取同期入院進(jìn)行體檢的30例體檢者的體檢資料，將其作為對照組。對照組研究對象中男性14例，女性16例；年齡50～72歲，平均（60.55±5.32）歲；身高158～173 cm，平均（165.36±1.29） cm；體質(zhì)量50～76 kg，平均（60.25±5.38） kg。損害組患者中男性16例，女性14例；年齡52～70歲，平均（60.12±5.14）歲；身高159～174 cm，平均（165.12±1.24） cm；體質(zhì)量50～76 kg，平均（60.14±5.24） kg。無損害組患者中男性15例，女性15例；年齡51～70歲，平均（61.32±5.24）歲；身高157～175 cm，平均（165.25±1.14） cm；體質(zhì)量50～77 kg，平均（60.11±5.32） kg。3組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間可進(jìn)行比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴MHD患者符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵規(guī)律血液透析>3個月，且每周至少行2次血液透析治療；⑶腎小球濾過率（GFR）<15 mL/（min·1.73 m?）。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并心、腦、肝、腎、肺病變；⑵既往有腦卒中史、腦創(chuàng)傷等影響認(rèn)知功能判定的神經(jīng)精神疾?。虎?個月內(nèi)曾經(jīng)使用過影響認(rèn)知功能藥物。本研究經(jīng)桂林市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采用簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE） [5]、MoCA評分[3]評估患者認(rèn)知功能，其中MMSE、MoCA評分均為30分，得分越高提示患者認(rèn)知功能恢復(fù)越好；采用日常生活活動能力量表（ADL） [6]評估患者日常生活能力，ADL評分總分100分，得分越高則提示患者日常生活活動能力越好。糞便樣本收集與分析：采樣前，將5 mL的糞便標(biāo)本收集盒及一次性采集勺高壓烘干滅菌；留取MHD患者自血液標(biāo)本采集日始連續(xù)三次透析日當(dāng)日新鮮糞便，且末次糞便標(biāo)本采集時間不超過血液采集后2周，“#”字法多點、多處收集糞便；針對對照組，需體檢當(dāng)日采集1次新鮮糞便。所有研究對象標(biāo)本采集完成后立即封閉標(biāo)本盒杯口，樣本冰上凍存送檢，每盒糞便留取量需>1 g，2份/次，一份液氮轉(zhuǎn)運至丹氏生物科技成都有限公司行測序分析，一份保存在-80 ℃冰箱留存?zhèn)溆谩Ｊ占芯繉ο?8 h內(nèi)糞便標(biāo)本，提取糞便標(biāo)本細(xì)菌DNA，進(jìn)一步擴(kuò)增后采用高通量測序技術(shù)對樣本中所有細(xì)菌的16S r DNA進(jìn)行DNA測序，對原始序列進(jìn)行處理、分析、聚類，分析菌群結(jié)構(gòu)及菌群多樣性。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較MHD患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評分。⑵比較3組研究對象大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌等腸道菌群數(shù)量統(tǒng)計情況，使用目視比濁法測定腸道各菌群數(shù)量。⑶分析腸道菌群與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；使用Pearson相關(guān)系數(shù)法進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評分比較 與損害組比，無損害組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 3組研究對象腸道菌群情況比較 3組大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；與對照組比，損害組、無損害組大腸埃希菌數(shù)量及損害組腸球菌數(shù)量均升高，損害組大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量均高于無損害組；與對照組比，損害組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均降低，且損害組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均低于無損害組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 腸道菌群指標(biāo)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)（r=-0.785、-0.849），乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量與認(rèn)知功能呈正相關(guān)（r=0.749、0.751），相關(guān)性均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

3 討論

終末期腎病是慢性腎臟病的終末階段，終末期腎病的治療方法之一就是MHD，然而隨著透析時間的延長，年齡的增長，智力和認(rèn)知能力逐漸下降，老年MHD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。姜玲等[7]對87例中青年MHD患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，有71.26%患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。周晶晶等[8]研究發(fā)現(xiàn)，110例MHD患者中有95例患者發(fā)生認(rèn)知功能損害，發(fā)生率高達(dá)86.36%。因此，對MHD患者認(rèn)知功能的相關(guān)影響因素分析至關(guān)重要。

MHD患者由于腎臟功能受損，往往存在營養(yǎng)吸收不良的問題，這可能導(dǎo)致腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，例如，有益菌減少和有害菌增加。同時，MHD患者的免疫功能通常會減弱，這會影響腸道菌群的平衡。免疫系統(tǒng)的變化可能會導(dǎo)致腸道菌群中的某些細(xì)菌過度生長或消失，從而影響腸道健康。MHD患者體內(nèi)會積累一些毒素，如尿素、肌酐等，這些毒素會影響腸道菌群的代謝活動，可能導(dǎo)致腸道菌群失衡；其次，認(rèn)知障礙可能導(dǎo)致患者的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣發(fā)生變化，例如，飲食不規(guī)律、缺乏運動等，這些變化可能進(jìn)一步影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能。因此，合并認(rèn)知障礙的MHD患者，其腸道菌群可能受到進(jìn)一步的影響。在本次研究中，損害組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評分均低于無損害組，其中MMSE主要包含計算、記憶、空間、言語、識記、結(jié)構(gòu)等；MoCA包含視空間/執(zhí)行功能、命名、語言方面。因此，加強(qiáng)對患者認(rèn)知功能的評估及前期診療對改善MHD患者，甚至慢性腎臟病患者后期恢復(fù)狀況具有很重大的臨床意義。具體原因可能與透析方式相關(guān)，腹膜透析可持續(xù)、溫和、有效地清除毒素，因此MHD患者患腦小血管病的風(fēng)險高于腹膜透析患者，腹膜透析患者認(rèn)知功能優(yōu)于MHD患者[9]。

MHD患者的腸道菌群與認(rèn)知功能之間存在密切的相關(guān)性。腸道微生物多樣性和組成與MHD患者的全因死亡率、心血管疾病及非心血管疾病的死亡風(fēng)險密切相關(guān)[10]。人體腸道菌群與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)是通過腦 - 腸軸這一實際存在但看不見的溝通交流的雙向通道實現(xiàn)的。腦腸軸是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)之間的相互作用。腸道菌群可以通過影響這些系統(tǒng)的功能來調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[11]。腸道微生物的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸及多巴胺等，都可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，故而對患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[12]。孫蔚倩等[13]研究報道稱，與健康人群比，尿毒癥患者腸道內(nèi)雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌的豐度顯著降低，大腸桿菌和屎腸球菌的相對豐度升高。大腸埃希菌作為定植于人體腸道的正常菌群，對入侵的少量致病菌可起到拮抗作用，能維持腸道菌群的生態(tài)平衡[14]；腸球菌由于其細(xì)胞壁堅厚，對許多抗生素表現(xiàn)為固有耐藥性；乳桿菌是一種益生菌，對人體健康有著重要的作用；雙歧桿菌在維持機(jī)體腸道微生態(tài)平衡、抑制致病菌入侵和定植、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力、降低膽固醇含量等機(jī)體健康方面發(fā)揮重要作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示，損害組大腸埃希菌、腸球菌均高于無損害組；損害組乳桿菌、雙歧桿菌均低于無損害組，且大腸埃希菌、腸球菌與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，乳桿菌、雙歧桿菌與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，這提示MHD患者認(rèn)知功能障礙與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，且大腸桿菌、腸球菌升高和乳桿菌、雙歧桿菌降低可能是干預(yù)MHD腸道菌群失調(diào)的主要靶點。

綜上，MHD患者認(rèn)知功能與有益菌群呈正相關(guān)，與有害菌群呈負(fù)相關(guān)，故認(rèn)為MHD患者認(rèn)知功能障礙與腸道菌群存在一定相關(guān)性，可為今后臨床治療MHD患者提供新的研究方向。

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