糖尿病與泌尿系結(jié)石關(guān)系的臨床真實世界研究

李堂 潘正故 劉敏 萬光陽 凌龍 陸長澤 陳世偉 韋志偉 李成山

【摘要】目的分析真實世界中糖尿病與泌尿系結(jié)石的關(guān)系，為泌尿系結(jié)石的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

方法收集2015年1月1日至2019年12月31日診斷有糖尿病、泌尿系結(jié)石及同期在體檢中心常規(guī)體檢人員的臨床資料，分別設(shè)為糖尿病組、結(jié)石組、對照組（非糖尿病健康對照組和非結(jié)石健康對照組），記錄各組的性別、年齡、是否有糖尿病、是否有血脂異常、是否有腎功能異常、是否有泌尿系結(jié)石等指標(biāo)，傾向性評分匹配法匹配基線水平后，比較糖尿病組與非糖尿病健康對照組的結(jié)石發(fā)生率，結(jié)石組與非結(jié)石健康對照組的糖尿病發(fā)生率，探究臨床真實世界中糖尿病與泌尿系結(jié)石的關(guān)系。

結(jié)果經(jīng)過校正組間性別、年齡、血脂水平、腎功能水平的差異后，糖尿病組患者的泌尿系結(jié)石發(fā)生率高于非糖尿病健康對照組（11.63%VS5.42%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=163.561，P<0.001）；結(jié)石組患者的糖尿病發(fā)生率高于非結(jié)石健康對照組（15.70%VS11.71%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=40.171，P<0.001）。

結(jié)論臨床真實世界中糖尿病與泌尿系結(jié)石發(fā)病存在密切的關(guān)系，對糖尿病患者的早期有效干預(yù)可能有利于泌尿系結(jié)石的預(yù)防。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；泌尿系結(jié)石；傾向性評分匹配；真實世界研究

中圖分類號：R691.4文獻標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.006

Astudyonrelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesinclinicalrealworld

LITang，PANZhenggu，LIUMin，WANGuangyang，LINGLong，LUChangze，CHENShiwei，WEIZhiwei，LIChengshan

（DepartmentofUrology，SouthwestHospitalAffiliatedtoYoujiangMedicalUniversityforNationalities—BaisePeople'sHospital，Baise533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveToanalyzerelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesinclinicalrealworld，soastoprovideevidenceforthepreventionandtreatmentofurinarystones.

MethodsClinicaldataofpatientsdiagnosedwithdiabetesorurinarystonesandpeoplewhounderwentregularcheck-upsatmedicalexaminationcenterbetweenJanuary1，2015andDecember31，2019werecollectedanddividedintodiabetesgroup，stonegroup，andcontrolgroups（non-diabetichealthycontrolgroup，andnon-stonehealthycontrolgroup）.Indexesincludinggender，age，presenceofdiabetes，bloodlipidabnormalities，renaldysfunction，andurinarystonesofeachgroupwererecorded.Aftermatchingbaselinelevelsbypropensityscorematching，theincidenceofstonesbetweenthediabetesgroupandthenon-diabetichealthycontrolgroup，andtheincidenceofdiabetesmellitusbetweenthestonegroupandthenon-stonehealthycontrolgroupwerecomparedtoexploretherelationshipbetweendiabetesandurinarystonesinclinicalrealworld.

ResultsAfteradjustingfordifferencesingender，age，bloodlipidlevels，andrenalfunctionlevelsbetweengroups，theincidenceofurinarystoneswassignificantlyhigherinthediabetesgroupthaninthenon-diabetichealthycontrolgroup（11.63%vs5.42%），anddifferencewasstatisticallysignificant（χ2=163.561，P<0.001），whiletheincidenceofdiabeteswassignificantlyhigherinthestonegroupthaninthenon-stonehealthycontrolgroup（15.70%vs11.71%），anddifferencewasstatisticallysignificant（χ2=40.171，P<0.001）.

ConclusionThereisacloserelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesintheclinicalrealworld，andearlyeffectiveinterventionfordiabeticpatientsmaybebeneficialforthepreventionofurinarystones.

【Keywords】diabetesmellitus;urinarystones;propensityscorematching;real-worldstudy

泌尿系結(jié)石是一種嚴(yán)重影響人類健康的常見病和多發(fā)病，其形成機制極其復(fù)雜，迄今仍未完全明了。臨床上以草酸鈣為主要成分的泌尿系結(jié)石患者治愈后的復(fù)發(fā)率高達60%～80%［1］。研究腎結(jié)石的發(fā)病機制、探索腎結(jié)石的防治策略一直以來都是泌尿外科研究工作的重要內(nèi)容之一。有研究表明，空腹血糖異常、糖耐量異常或糖尿病患者、血脂異常、腎功能異常都可能影響泌尿系結(jié)石的發(fā)病，而血糖的異常升高可能存在更高的泌尿系結(jié)石疾病風(fēng)險［2］。本文探究臨床真實世界中糖尿病與泌尿系結(jié)石間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1資料收集

收集2015年1月1日至2019年12月31日在百色市人民醫(yī)院就診并被診斷為糖尿病或泌尿系結(jié)石的患者，同時獲取同期在該院體檢中心進行常規(guī)體檢的對照組人員的相關(guān)資料。將其分為糖尿病組（n=13046）、非糖尿病健康對照組（n=20109）；結(jié)石組（n=9708）和非結(jié)石健康對照組（n=20909），記錄各組患者的性別、年齡、糖尿病情況、血脂異常情況、腎功能異常情況、泌尿系結(jié)石情況等指標(biāo)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病患者。空腹血糖≥6.1mmol/L或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L，或有糖尿病史。②泌尿系結(jié)石患者。經(jīng)過病史、體征和影像學(xué)檢查（包括腹部X線平片、泌尿系彩色多普勒超聲、泌尿系CT等），以及術(shù)后取出結(jié)石確診。③血脂異?；颊?。符合《中國血脂管理指南（2023年）》中低危人群主要血脂指標(biāo)的參考標(biāo)準(zhǔn)，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞4.11mmol/L，甘油三酯（TG）＞4.11mmol/L。④腎功能異?；颊撸貉◆担?33μmmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲以下的患者。②妊娠孕婦。③合并先天性泌尿系統(tǒng)梗阻、畸形等疾病的患者。④非首次診斷為泌尿系結(jié)石或糖尿病的患者。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS27.0統(tǒng)計軟件進行。計量資料符合正態(tài)分布使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料使用［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。組間基線水平校正采用1∶1的傾向性評分匹配法（PropensityScoreMatching，PSM），卡鉗值=0.001。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1糖尿病組與非糖尿病健康對照組的基線情況

糖尿病組患者13046例，平均年齡（57.24±14.46）歲，其中男性7339例，平均年齡（58.46±12.47）歲，女性5707例，平均年齡（55.67±16.55）歲。腎功能異常2895例，男性1940例，女性955例；血脂異常4493例，男性2725例，女性1768例。泌尿系結(jié)石1922例，其中男性1262例，女性660例。非糖尿病健康對照組納入健康體檢人員20109例，平均年齡（40.04±11.56）歲，其中男性13146例，平均年齡（40.55±11.50）歲，女性6963例，平均年齡（39.07±11.60）歲；腎功能異常186例，男性123例，女性63例，血脂異常7311例，男性6142例，女性1169例。泌尿系結(jié)石1001例，其中男性783例，女性218例。兩組間的年齡、性別、血脂水平、腎功能水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2結(jié)石組與非結(jié)石健康對照組的基線情況

結(jié)石組患者共9708例，平均年齡（55.66±14.07）歲，其中男性6259例，平均年齡（55.93±13.56）歲，女性3449例，平均年齡（55.16±14.95）歲。腎功能異常2228例，男性1636例，女性592例；血脂異常1558例，男性1050例，女性508例。非結(jié)石健康對照組納入健康體檢人員20909例，平均年齡（40.83±11.98）歲，其中男性13843例，平均年齡（41.46±11.90）歲，女性7066例，平均年齡（39.62±12.03）歲。納入人員中，腎功能異常210例，其中男性142例，女性68例；血脂異常8062例，其中男性6772例，女性1290例。兩組間的性別、年齡、血脂水平、腎功能水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3匹配后糖尿病組與非糖尿病健康對照組病例基線情況

通過1∶1傾向性評分匹配法校正組間性別、年齡、腎功能、血脂的差異后，最終糖尿病組與非糖尿病健康對照組各納入6623例，糖尿病組男性3659例、女性2964例，平均年齡（48.60±12.60）歲；非糖尿病健康對照組男性3699例、女性2924例，平均年齡（48.65±12.66）歲，基線情況組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.4匹配后糖尿病組與非糖尿病健康對照組的結(jié)石發(fā)生率比較

經(jīng)過匹配后，糖尿病組中，非結(jié)石患者有5853例（88.37%），患有泌尿系結(jié)石770例（11.63%）；非糖尿病健康對照組中，非結(jié)石患者有6264例（94.58%），患有泌尿系結(jié)石359例（5.42%），糖尿病組中泌尿系結(jié)石的發(fā)生率高于非糖尿病健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

2.5匹配后結(jié)石組與非結(jié)石健康對照組的糖尿病構(gòu)成比的比較

經(jīng)過1∶1傾向性評分匹配法校正組間性別、年齡、腎功能、血脂的差異后，最終結(jié)石組納入5962例，男性3747例，女性2215例，平均年齡（50.09±12.42）歲；非結(jié)石健康對照組納入5962例，男性3803例，女性2159例，平均年齡（50.95±12.41）歲，基線情況組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.6匹配后結(jié)石組與非結(jié)石健康對照組的糖尿病發(fā)生率的比較

經(jīng)過匹配后，結(jié)石組中，非糖尿病患者5026例（84.30%），罹患糖尿病936例（15.70%）；非結(jié)石健康對照組中，非糖尿病患者5264例（88.29%），罹患糖尿病698例（11.71%），結(jié)石組中糖尿病患者比例高于非結(jié)石健康對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表4。

3討論

對于泌尿系結(jié)石的成因，業(yè)界經(jīng)過多年的研究提出了諸多假設(shè)，如腎鈣化斑、晶體過飽和、異質(zhì)成核等學(xué)說。這些學(xué)說使我們對參與結(jié)石形成的各種因素和過程有了更進一步的了解。然而，近年來越來越多的研究證據(jù)顯示，泌尿系結(jié)石很可能不是一種單純的單器官或單系統(tǒng)的疾病，而是一種多系統(tǒng)性、全身性的疾?。?-7］。糖尿病與泌尿系結(jié)石的關(guān)系也因此日益受到關(guān)注。

盡管人們知道糖尿病和腎結(jié)石之間可能存在聯(lián)系，但直到最近的10多年才進行了詳細(xì)的流行病學(xué)研究。最早的研究之一見于MEYDAN等進行的研究［8］，他們觀察了286名糖尿病患者和111名年齡匹配的對照組，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中腎結(jié)石的發(fā)病率高于對照組。此后的多項研究［9-10］也得出了類似的結(jié)果。WEINBERG等［11］對12153名腎結(jié)石患者的空腹血糖值、糖尿病史、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白值等多項指標(biāo)進行研究后發(fā)現(xiàn)，糖尿病及胰島素抵抗的嚴(yán)重程度與腎結(jié)石疾病之間存在顯著正相關(guān)。GERAGHTY等［12］進行的薈萃分析包含了2340篇文獻，13項研究結(jié)果顯示，慢性高血糖狀態(tài)增加了患腎結(jié)石的風(fēng)險。

本研究觀察到，在納入的13046例糖尿病患者中，罹患泌尿系結(jié)石的有1922例（14.73%），其中男性患者有1262例（9.67%），女性患者有660例（5.06%）；而納入的20109例非糖尿病患者的健康對照組中，罹患泌尿系結(jié)石的有1001例（4.98%），其中男性患者有783例（3.89%），女性患者有218例（1.08%）?？紤]到性別、年齡、血脂［13］及腎功能異常［14］對泌尿系結(jié)石發(fā)病的影響，經(jīng)過傾向性評分匹配法校正上述因素差異所致的影響后，本研究結(jié)果表明，糖尿病患者的泌尿系結(jié)石發(fā)生率仍明顯高于非糖尿病患者（11.63%VS5.42%）。這與上述研究的結(jié)論相符，同時也表明，糖尿病可能通過某種機制影響了泌尿系結(jié)石的形成，而這種影響對結(jié)石的形成是有利的。如果能明確該機制并進行人為有效干預(yù)，有可能為降低泌尿系結(jié)石的發(fā)病率提供新的思路。

然而，關(guān)于其確切的影響機制仍未完全明了。有研究［15］認(rèn)為，糖尿病人群的尿液pH值普遍低于正常人群，同時存在的銨鹽排泄缺陷會導(dǎo)致尿液酸度過高，進而促進尿酸過飽和，從而導(dǎo)致尿酸結(jié)石發(fā)病率上升。另有研究觀察到，有胰島素抵抗的含鈣結(jié)石患者的尿液檸檬酸鹽排泄量較低，由于檸檬酸鹽與尿鈣結(jié)合減少，可引起高鈣尿，血糖控制不佳和需要胰島素治療狀態(tài)很可能通過該方式增加2型糖尿病患者罹患腎結(jié)石的風(fēng)險［10］。此外，有諸多研究表明，慢性高血糖狀態(tài)容易導(dǎo)致體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物（advancedglycosylationendproducts，AGEs）的積累，而AGEs可誘發(fā)促炎癥因子的增多［16］。筆者前期課題組的實驗研究顯示，結(jié)石晶體與腎小管上皮細(xì)胞相互作用時可產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，主要是HMGB1和MCP-1。炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞中抑制結(jié)石形成的胎球蛋白A（Fetuin-A）表達下調(diào)［17-18］。此外，炎癥反應(yīng)還會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，巨噬細(xì)胞的參與導(dǎo)致炎癥狀態(tài)的擴大［19］。結(jié)石晶體作為異物最終被趨化的巨噬細(xì)胞吞噬［20］，導(dǎo)致結(jié)晶體局部富集化。因此，局部的炎癥反應(yīng)很可能是泌尿系結(jié)石形成的重要環(huán)節(jié)之一。糖尿病患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)相對增高［21］，加上低pH值尿、低檸檬酸鹽排泄等因素，最終導(dǎo)致泌尿系結(jié)石形成。對于慢性高血糖導(dǎo)致體內(nèi)增加的AGEs與泌尿系結(jié)石間是否存在更深層次的關(guān)系，本課題組也在進行更深入的觀察與研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，泌尿系結(jié)石組的糖尿病發(fā)生率明顯高于非結(jié)石健康對照組（15.70%VS11.71%）。糖尿病導(dǎo)致了腎結(jié)石發(fā)病風(fēng)險的增加，腎結(jié)石也增加了2型糖尿病的發(fā)病危險。有研究指出泌尿系結(jié)石與糖尿病之間存在雙向風(fēng)險關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)現(xiàn)象已得到國外研究的支持［22］，與本研究結(jié)果一致。糖尿病前期或胰島素抵抗患者更容易患上腎結(jié)石。據(jù)推測，腎結(jié)石可能在糖尿病前期形成，但在發(fā)展為糖尿病之前出現(xiàn)［2］，這在一定程度上可以解釋腎結(jié)石患者中糖尿病發(fā)病率較高的現(xiàn)象［23］。

泌尿系結(jié)石存在性別發(fā)病差異，男性發(fā)病率高于女性［24-25］。研究顯示，泌尿系結(jié)石高發(fā)年齡為41～60歲［15］。本研究觀察到，男性在泌尿系結(jié)石組中比例高于女性，高發(fā)年齡段為40～65歲。而女性腎結(jié)石患者尿液中礦化抑制劑水平是同年齡段男性的三倍［25-27］，可能與體內(nèi)鈣化抑制因子水平差異相關(guān)；臨床研究發(fā)現(xiàn)，泌尿系結(jié)石患者尿液和腎臟組織中抑制結(jié)石因子較非結(jié)石者降低［28］，但性別影響機制尚未探討。有觀點認(rèn)為，泌尿系結(jié)石發(fā)病率性別差異可能與結(jié)石成分相關(guān)，鳥糞石或磷酸鹽結(jié)石在女性中發(fā)病率較高，其他組分結(jié)石在男性中較高［29］。

本項研究存在較多局限性，例如未考慮更多的研究因素進行更全面的綜合分析，如家族史、鈣鹽代謝相關(guān)指標(biāo)、相關(guān)炎癥因子等，這些因素都在一定程度上影響泌尿系結(jié)石的發(fā)病。此外，也有證據(jù)表明，遺傳因素［30］、肥胖［31］、缺乏運動［32］、飲食習(xí)慣［33］以及藥物［34］等因素同樣會對泌尿系結(jié)石的形成產(chǎn)生影響。由于真實世界研究本身普遍存在的組間基線水平差異的特點，需通過統(tǒng)計學(xué)方法進行校正，因此也損失了較多樣本，上述因素都在一定程度上削弱了本研究結(jié)論對真實世界情況的代表性。

在臨床真實世界中，糖尿病與泌尿系結(jié)石的形成存在密切關(guān)系，很可能是泌尿系結(jié)石發(fā)病的高危因素，并且兩者之間可能存在雙向相關(guān)。考慮到目前糖尿病和泌尿系結(jié)石發(fā)病率不斷增加，研究它們之間甚至是泌尿系結(jié)石與其他慢性疾病如高血壓、脂代謝異常等之間的關(guān)系對公共衛(wèi)生至關(guān)重要。

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