全身免疫炎癥指數(shù)與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

李國(guó)強(qiáng) 韓清華 陳小平

摘要 ?綜述全身免疫炎癥指數(shù)（SII）與冠心?。–HD）的關(guān)系。識(shí)別CHD高危病人有助于指導(dǎo)管理。炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和CHD之間存在復(fù)雜的病理生理關(guān)系。SII整合了中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，是評(píng)價(jià)病人全身炎癥狀況更敏感的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 ?冠狀動(dòng)脈性心臟?。蝗砻庖哐装Y指數(shù)；炎癥；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.012

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡居全球總死亡原因的首位 ?［1］ 。動(dòng)脈粥樣硬化是CVD的主要病因，可引起冠狀動(dòng)脈管壁受損、管腔狹窄，炎癥是其發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一 ?［2］ 。近年來(lái)，一些低成本、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、可重復(fù)的炎癥和免疫指標(biāo)被越來(lái)越多的研究探索，如中性粒細(xì)胞.淋巴細(xì)胞比（neutrophil.to.lymphocyte ratio，NLR）和血小板.淋巴細(xì)胞比（platelet.to.lymphocyte ratio，PLR），結(jié)果表明聯(lián)合指標(biāo)比單細(xì)胞計(jì)數(shù)能更好地預(yù)測(cè)CVD預(yù)后 ?［3.4］ 。近期，針對(duì)CVD引入了全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammation index，SII），其作為針對(duì)CVD的一個(gè)新指標(biāo)，備受心內(nèi)科學(xué)者的關(guān)注。本研究就近年來(lái)SII與冠心?。╟oronary heart disease，CHD）發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 SII的概念、計(jì)算方式及意義

SII最早由Hu等 ?［5］ 提出，用于預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌手術(shù)病人的預(yù)后，計(jì)算公式為：SII＝中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，其整合了中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，這3種細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中分別發(fā)揮著不同的作用。中性粒細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管壁退化 ?［6］ ；血小板可能會(huì)釋放一些趨化因子、促炎性細(xì)胞因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子，加速內(nèi)皮細(xì)胞損傷 ?［7］ ；淋巴細(xì)胞具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用 ?［8］ ；因此，SII可以更全面地反映病人炎癥和免疫狀態(tài)之間的平衡。SII可以很容易地通過(guò)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的常規(guī)血液測(cè)試獲得，這是臨床實(shí)踐中最常用的檢測(cè)指標(biāo)，并且在癌癥領(lǐng)域顯示出比NLR和PLR等其他炎性指標(biāo)更高的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià) 值 ?［9.10］ 。由于CHD與炎癥之間復(fù)雜的病理生理關(guān)系，有研究探討了SII與CHD發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，但尚未得出一致的結(jié)論。

2 SII與CHD

2.1 CHD診斷方面的預(yù)測(cè)價(jià)值

Liu等 ?［11］ 研究了395例有典型胸痛或胸悶癥狀疑似CHD的病人，Logistic回歸分析結(jié)果表明，SII是預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析確定SII對(duì)于預(yù)測(cè)CHD發(fā)生的最佳臨界值為439.44，此時(shí)敏感度為64.6%，特異度為68.2%，并且發(fā)現(xiàn)SII的曲線下面積（area under the curve，AUC）明顯高于NLR（0.859與0.829， P ＝0.005）、PLR（0.859與0.733， ?P ＜0.001）、C.反應(yīng)蛋白（CRP）（0.859與0.801， P ＜ 0.001），這證明SII對(duì)于冠心病的發(fā)生具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。

Xu等 ?［12］ 發(fā)現(xiàn)在高血壓或糖尿病慢性疾病人群中，SII與CHD的發(fā)生相關(guān)。這可能與糖尿病或高血壓病人長(zhǎng)期慢性炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙、炎性浸潤(rùn)和血管重構(gòu)有關(guān) ?［13］ 。以上研究均表明SII對(duì)冠心病的診斷具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度

冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度主要體現(xiàn)在病變血管數(shù)量、病變部位及其狹窄程度。SYNTAX評(píng)分是依據(jù)11項(xiàng)冠狀動(dòng)脈病變的解剖學(xué)嚴(yán)重程度定量評(píng)價(jià)病變復(fù)雜程度的危險(xiǎn)評(píng)分方法 ?［14］ 。

Candemir等 ?［15］ 研究發(fā)現(xiàn)SII是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，炎性參數(shù)中，SII對(duì)高SYNTAX評(píng)分的預(yù)測(cè)能力最好，當(dāng)SII為750時(shí)，其敏感度為86.2%，特異度為87.3%，比NLR、PLR等更能預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度；另外，SII與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)（ r ＝0.630， ?P ＜0.001）。Liu等 ?［11］ 運(yùn)用另外一種代表冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的Gensini評(píng)分系統(tǒng)得出了與Candemir等 ?［15］ 相似的結(jié)論。Gur等 ?［16］ 發(fā)現(xiàn)當(dāng)SII升高，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病人的SYNTAX評(píng)分也大幅提高，這也與Candemir等 ?［15］ 研究結(jié)果相同；此外，還發(fā)現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物.肌鈣蛋白水平與SII呈正相關(guān)，這也反映了SII與冠狀動(dòng)脈病變或心肌損傷嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是判斷血管狹窄是否導(dǎo)致心肌缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)” ?［17］ 。Erdogan等 ?［18］ 研究發(fā)現(xiàn)，SII是冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，通過(guò)FFR測(cè)量和SII檢測(cè)，將發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的概率提高了5.7倍；此外，SII在預(yù)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)意義上的冠狀動(dòng)脈阻塞方面優(yōu)于NLR和PLR。

一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究連續(xù)招募了200例診斷為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人，病人發(fā)病時(shí)的SII與直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)前的心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)或SYNTAX評(píng)分無(wú)關(guān) ?［19］ 。這表明雖然炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制已清晰，但由于研究對(duì)象、發(fā)病機(jī)制等不同，研究結(jié)果也有所不同，因 此是否應(yīng)將血液學(xué)參數(shù)納入風(fēng)險(xiǎn)分層模型，仍需要進(jìn)一步研究。

2.3 預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）的概念由Tambe等在1972年首次提出，描述了在冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中血管管腔無(wú)明顯阻塞但遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈造影劑延遲顯影的一種現(xiàn)象，可累及單支或多支血管 ?［20］ 。在疑似患有冠狀動(dòng)脈疾病而接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的病人中，CSFP的發(fā)病率為1%～7%，其病理生理機(jī)制還不清楚，有研究表明，炎癥可能與CSFP相關(guān) ?［21］ 。

Dai等 ?［22］ 發(fā)現(xiàn)SII和CTFC呈正相關(guān)（ r ＝0.624， P ＜0.001）。Logistic回歸分析顯示，SII是CSFP的獨(dú)立影響因素，截?cái)嘀禐?04.29，SII預(yù)測(cè)CSFP的敏感度為67.4%，特異度為71.9%，AUC為0.715（ P ＜0.001）；此外，其價(jià)值隨著受累血管數(shù)量的增加而增加。因此，認(rèn)為SII作為炎性指標(biāo)可以預(yù)測(cè)CSFP的發(fā)生和嚴(yán)重程度。

2.4 預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)（CCC）的形成

CCC的形成是機(jī)體為了維持缺血心肌的組織灌注而對(duì)心肌缺血的一種自我調(diào)節(jié)。研究表明，CCC良好的病人比CCC不良的病人死亡率低36%。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的所有階段都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且在CCC的發(fā)展中起著主要作用 ?［20.24］ 。

Saban等 ?［25］ 根據(jù)CCC血流情況將慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變病人分為良好CCC組和較差CCC組，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SII是較差CCC的獨(dú)立影響因素；ROC曲線分析顯示，在SII的臨界值為729.8時(shí)，預(yù)測(cè)較差CCC的敏感度為78.4%，特異度為74.6%（AUC＝0.833， P ＜0.001）。Koray等 ?［26］ 研究納入了175例CTO病人，同樣發(fā)現(xiàn)在良好CCC病人中SII值低于較差CCC病人，證實(shí)SII值為CTO病人中較差CCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；并且臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與NLR、PLR及CRP等炎性標(biāo)志物相比，SII的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。

2.5 評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷

有報(bào)道表明，5.5%～18.2%的AMI病人在住院期間死亡，并且16.4%的AMI病人有大量冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷 ?［27］ 。炎癥在冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用 ?［28］ 。常用TIMI血栓分級(jí)評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷程度，從0～5進(jìn)行分級(jí)，分為6級(jí)。zkan等 ?［27］ 的研究納入389例急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人，使用TIMI血栓分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估血栓負(fù)荷，依據(jù)TIMI血栓分級(jí)將病人分為（0～1級(jí)）組與（2～5級(jí)）組，高SII評(píng)分是高冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Dolu等 ?［28］ 的研究納入了425例STEMI病人，將病人分成低血栓負(fù)荷（0～3級(jí)）組和高血栓負(fù)荷（4級(jí)或5級(jí)）組，當(dāng)SII超過(guò)812的截?cái)嘀禃r(shí)可預(yù)測(cè)高血栓負(fù)荷，敏感度為82%，特異度 為73%，AUC為0.836，95%CI（0.795，0.877）， P ＜0.001； 并且在證明NLR、PLR、SII三種標(biāo)志物與冠狀動(dòng)脈內(nèi)高血栓負(fù)荷之間的關(guān)系的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)SII在預(yù)測(cè)高血栓負(fù)荷方面優(yōu)于NLR和PLR。

2.6 預(yù)測(cè)心肌梗死后心律失常的發(fā)生

在AMI后住院的病人中，80%可能會(huì)出現(xiàn)心律失常，其中10%可能會(huì)危及生命。導(dǎo)致死亡的最主要的心律失常是惡性室性心律失常中的室性心動(dòng)過(guò)速和室性顫動(dòng)。Aksakal等 ?［29］ 發(fā)現(xiàn)住院時(shí)較高的SII水平與STEMI病人發(fā)生惡性室性心律失常有關(guān)；當(dāng)使用炎性指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)可能發(fā)生惡性室性心律失常的病人時(shí)，使 用SII是一個(gè)比CRP或其他炎性指標(biāo)更準(zhǔn)確的標(biāo) 志物。

新發(fā)心房顫動(dòng)是STEMI后最常見的室上性心律失常，炎癥在STEMI后心房顫動(dòng)的發(fā)生中起著重要作用 ?［30.31］ 。Baci等 ?［32］ 研究發(fā)現(xiàn)，SII是能獨(dú)立預(yù)測(cè)STEMI后新發(fā)心房顫動(dòng)的血液學(xué)指標(biāo)，此外，SII在預(yù)測(cè)方面優(yōu)于NLR和PLR，與CRP相似。

2.7 預(yù)測(cè)PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生

2.7.1 預(yù)測(cè)造影劑腎?。–IN）

CIN是由注射碘化造影劑導(dǎo)致的醫(yī)源性急性腎功能障礙，已成為引起住院病人急性腎損傷（AKI）的第3大原因。在與CIN相關(guān)的各種因素中，炎癥是發(fā)生CIN的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，基于炎癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)可以有效地確定高風(fēng)險(xiǎn)的CIN ?［33］ 。CIN的發(fā)展與較高的發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是在STEMI病人中 ?［34］ 。

一項(xiàng)大樣本的多中心研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SII水平升高是冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ?［33］ 。Baci等 ?［35］ 認(rèn)為，術(shù)前SII的測(cè)定可能有助于預(yù)測(cè)STEMI病人的CIN風(fēng)險(xiǎn)。ztürk等 ?［36］ 的發(fā)現(xiàn)與其類似，并且與PLR、NLR和CRP相比，SII具有更高的敏感性。在Ma等 ?［37］ 的研究中，調(diào)整了所有潛在的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SII＞653.73時(shí)，CIN的患病率隨著SII濃度的升高而增加，當(dāng)SII濃度＜653.73時(shí)，CIN的發(fā)病率達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)的水平。這幾項(xiàng)研究顯示了SII與接受PCI的STEMI病人的CIN發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，在這些病人中，SII可能是一個(gè)比NLR和PLR更有用和可靠的預(yù)測(cè)CIN指標(biāo)。Kelesoglu等 ?［38］ 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)接受PCI治療的NSTEMI病人來(lái) 說(shuō)，SII仍然是CIN發(fā)生發(fā)展中最具有決定性的標(biāo)志物。

2.7.2 預(yù)測(cè)PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

無(wú)復(fù)流是指病人梗死相關(guān)動(dòng)脈再通后，閉塞的冠狀動(dòng)脈區(qū)域的心肌組織灌注不足或缺失。研究表明，在接受PCI術(shù)治療的病人中，10%～30%的病人在閉塞血管再通后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 ?［39］ 。這種現(xiàn)象的發(fā)生會(huì)增加心肌缺血壞死的程度和不良心血管事件的發(fā)生率（如院內(nèi)死亡率、惡性心律失常、心源性休克和心力衰竭）。炎癥在STEMI病人PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用 ?［40］ 。

elik等 ?［41］ 的研究納入了785例接受PCI術(shù)治療的STEMI病人，根據(jù)PCI術(shù)后的TIMI血流分級(jí)，將病人分為有無(wú)復(fù)流（TIMI 0～2級(jí)）和有復(fù)流（TIMI 3級(jí)）兩組，隨后將NLR、PLR、SII等指標(biāo)納入Logistic回歸分析，繪制ROC曲線，計(jì)算AUC，發(fā)現(xiàn)在SII超過(guò)950的臨界值時(shí)，預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的敏感度為84%，特異度為61%［AUC為0.789，95%CI（0.751，0.827）， P ＜0.001］；ROC曲線的比較顯示，SII的AUC大于NLR （0.789與0.766， P ＝0.007）和PLR（0.789與0.759， P ＝ 0.048）。因此，SII是STEMI病人PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，預(yù)測(cè)能力優(yōu)于NLR和PLR。Esenboa等 ?［42］ 與其研究結(jié)果相似。

Vatan等 ?［43］ 使用TIMI血流幀數(shù)和心肌呈色分級(jí)（MBG）相結(jié)合的方法來(lái)評(píng)估無(wú)回流現(xiàn)象，同樣發(fā)現(xiàn)SII是STEMI病人PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；進(jìn)一步證明SII是無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的有力預(yù)測(cè)因素。

2.8 預(yù)測(cè)AMI病人的預(yù)后

PCI的應(yīng)用以及介入技術(shù)和設(shè)備的升級(jí)，降低了心血管不良事件的發(fā)生率，從而改善了AMI病人的預(yù)后。然而，接受PCI治療的AMI病人仍然處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，據(jù)報(bào)道10.7%的病人在術(shù)后30 d內(nèi)再次住院 ?［44］ 。炎性標(biāo)志物與CVD相關(guān)，許多生物標(biāo)志物已被用作STEMI病人預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中包括NLR和PLR，其為預(yù)測(cè)STEMI病人的未來(lái)事件提供了有用信息 ?［45］ 。SII最初是被作為癌癥病人的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)此類病人的生存結(jié)果有預(yù)測(cè)價(jià)值。

Faysal等 ?［46］ 研究顯示，SII值高的病人比SII值低的病人有更高的發(fā)生心臟死亡、非致命性腦卒中、血管重建和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）的頻率；另外，SII是這些不良后果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如年齡、高血壓、糖尿病和性別）的基礎(chǔ)上增加SII，提高了STEMI病人在PCI術(shù)后不良心血管事件的預(yù)測(cè)能力，并且SII在預(yù)測(cè)心血管不良事件方面優(yōu)于其他常規(guī)生物標(biāo)志物，如NLR和LPR。在老年NSTEMI病人中，Charlson合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）也是長(zhǎng)期死亡率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 ?［47］ 。Orhan等 ?［48］ 分析發(fā)現(xiàn)，SII是老年NSTEMI病人院內(nèi)和長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且與CCI相比，SII顯示出一定程度的非劣效性預(yù)測(cè)能力；Huang等 ?［49］ 的研究結(jié)果與其相似。

Ocal等 ?［45］ 對(duì)1 660例STEMI病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪，將這些病人依據(jù)入院時(shí)SII值由低到高按照四分位法分為 Q ?1、 Q ?2、 Q ?3、 Q ?4四組，發(fā)現(xiàn)高SII組（ Q ?3和 Q ?4）的院內(nèi)心源性休克、急性呼吸衰竭、急性腎損傷、室性心律失常、支架血栓、復(fù)發(fā)性心肌梗死、重復(fù)血管重建、MACEs和全因死亡率較低SII組（ Q ?1和 Q ?2）都明顯升高； Q ?1、 Q ?2、 Q ?3和 Q ?4的Kaplan.Meier總存活率分別為97.6%、96.9%、91.6%和81.0%； Q ?3和 Q ?4的長(zhǎng)期死亡率分別是 Q ?1的3.5倍和8.4倍。

與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素相比，SII顯著改善了心肌梗死后病人心臟死亡、MACEs和總心血管事件等的風(fēng)險(xiǎn)分層，表明SII可以作為一個(gè)簡(jiǎn)單實(shí)用的指標(biāo)來(lái)識(shí)別PCI后的高風(fēng)險(xiǎn)CHD病人。

3 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明，CHD是一種炎癥相關(guān)性疾病，包括血管炎癥、脂質(zhì)代謝紊亂、脆弱斑塊破裂與先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用。SII將中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板結(jié)合在一個(gè)指標(biāo)中，與NLR、PLR、CRP等其他生物學(xué)指標(biāo)相比，是反映病人炎癥狀況的一個(gè)更敏感的參數(shù)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。SII已成為心血管疾病領(lǐng)域的新的研究方向。但目前針對(duì)SII的研究大都是單中心、回顧性的橫斷面研究，對(duì)SII水平的評(píng)估只有一次測(cè)量，新指標(biāo)的臨界值尚未統(tǒng)一，未來(lái)仍需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究及進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查研究來(lái)探討。

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（收稿日期：2022.11.21）

（本文編輯 鄒麗）