羅沙司他與重組人促紅細(xì)胞生成素治療慢性腎臟病5期貧血效果對比

涂強(qiáng) 湯小飛 余效輝

*基金項(xiàng)目：景德鎮(zhèn)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20212SFZC011）

【摘要】 目的：觀察并比較羅沙司他與重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）對慢性腎臟病（CKD）5期貧血患者的治療效果。方法：回顧性選取2021年7月—2022年8月于景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院治療的CKD5期貧血患者60例的臨床資料，根據(jù)用藥方案不同分為羅沙司他組和rHuEPO組，各30例。比較兩組臨床療效、血常規(guī)、鐵代謝情況、炎癥指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：羅沙司他組治療總有效率顯著高于rHuEPO組（P<0.05）。治療后，兩組紅細(xì)胞壓積（Hct）、血紅蛋白（Hb）、血清鐵（Fe）較治療前均升高，且羅沙司他組上述指標(biāo)均高于rHuEPO組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前后轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清鐵蛋白（SF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子（TNF-α）水平較治療前均明顯下降，且羅沙司他組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察期間羅沙司他組不良反應(yīng)總發(fā)生率與rHuEPO組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對于慢性腎臟病5期貧血患者，羅沙司他可顯著提高其血紅蛋白水平，調(diào)節(jié)患者鐵代謝，減輕炎癥反應(yīng)，降低不良反應(yīng)率，改善CKD5期貧血的效果顯著高于rHuEPO。

【關(guān)鍵詞】 羅沙司他 重組人促紅細(xì)胞生成素 慢性腎臟病 貧血

Comparison of Efficacy of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Anemia of Stage 5 Chronic Kidney Disease/TU Qiang， TANG Xiaofei， YU Xiaohui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -125

[Abstract] Objective： To observe and compare the therapeutic effects of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin （rHuEPO） in patients with anemia of stage 5 chronic kidney disease （CKD）. Method： Clinical data of 60 patients with anemia of stage 5 CKD treated in the Third People's Hospital of Jingdezhen from July 2021 to August 2022 were selected and divided into Roxadustat group and rHuEPO group according to different medication regimen， with 30 cases in each group. Clinical efficacy， blood routine， iron metabolism， levels of inflammatory factors and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the Roxadustat group was significantly higher than that in the rHuEPO group （P<0.05）. After treatment， hematocrit （Hct）， hemoglobin （Hb） and serum Fe in both groups were increased compared to before treatment， and all above indexes in Roxadustat group were higher than those in another group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in transferrin saturation （TSAT） between the two groups before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of serum ferritin （SF）， C reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in two groups were significantly lower compared with before treatment， and these were lower in Roxadustat group， the differences were statistically significant （P<0.05）. During the observation period， the overall incidence of adverse reactions in Roxadustat group was slightly lower than that in rHuEPO group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： For patients with anemia of stage 5 chronic kidney disease， Roxadustat can significantly improve the level of hemoglobin， regulate iron metabolism， reduce inflammatory response， reduce adverse reaction rate， and the effect of improving anemia of stage 5 CKD is significantly higher than that of rHuEPO.

[Key words] Roxadustat Recombinant Human Erythropoietin Chronic kidney disease Anaemia

First-author's address： Department of Nephrology， the Third People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.028

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）在近年來已逐漸成為對人類健康具有嚴(yán)重威脅的全球性衛(wèi)生問題，疾病知曉率低、患病率高、治療費(fèi)用高且具有高致殘率[1]。貧血是CKD患者較為常見一種并發(fā)癥，且隨著病情進(jìn)展、腎功能逐漸下降，患者貧血的發(fā)生率隨之升高，貧血癥狀也會(huì)更為嚴(yán)重，研究顯示，慢性腎臟病患者貧血并發(fā)率從CKD1期的8.4%～22.4%到CKD5期可高達(dá)53.4%～98.3%[2-3]。對于CKD5期患者貧血發(fā)生率極高，導(dǎo)致其預(yù)后及生活質(zhì)量不理想，及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)改善腎性貧血對提高患者生活質(zhì)量、減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)壓力及提高全民健康指數(shù)具有重要意義[4]。既往臨床對于CKD合并貧血患者常用治療方式是以給予鐵劑及外源性的重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）為主，有一定治療效果，但存在EPO抵抗、過敏感染風(fēng)險(xiǎn)高及增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等弊端，總體療效并不理想[5]。羅沙司他是近幾年新上市的治療腎性貧血的藥物，國內(nèi)外均有臨床試驗(yàn)證實(shí)其治療的有效性和安全性[6-7]。本研究旨在對比分析rHuEPO與羅沙司他應(yīng)用于CKD5期貧血患者中的療效，以期為臨床實(shí)踐中用藥方案的制訂提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取80例2021年7月—2022年8月景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院收治的慢性腎臟病5期貧血患者資料進(jìn)行研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18歲及以上，進(jìn)行血液透析治療≥3個(gè)月；（2）參考相關(guān)指南倡議的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)確診處于CKD5期[8]；（3）貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：男血紅蛋白（Hb）<130 g/L，非妊娠女性Hb<120 g /L[9]；（4）既往未用紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAS）等藥物治療過。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他嚴(yán)重臟器疾病、惡性腫瘤及急性心腦血管疾??；（2）自身血液系統(tǒng)疾病、急性失血嚴(yán)重感染等導(dǎo)致的非腎性貧血；（3）對研究藥物過敏。根據(jù)不同用藥方案分為羅沙司他組和rHuEPO組，各40例。本研究經(jīng)景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

羅沙司他組：羅沙司他膠囊[生產(chǎn)廠家：琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180024、國藥準(zhǔn)字H20180023，規(guī)格：50 mg、20 mg]口服治療。根據(jù)患者體重確定羅沙司他起始用量：體重<60 kg（100 mg/次），體重≥60 kg（120 mg/次），用藥頻率均3次/周。每4周進(jìn)行1次Hb水平檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整用藥劑量。rHuEPO組：皮下注射給予重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20133010，規(guī)格：5 000 IU/支），每周用藥劑量100～150 IU/kg，分3次注射。兩組均持續(xù)干預(yù)8周，Hb靶目標(biāo)值：100～120 g/L。對轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）在20%及以下，鐵蛋白（SF）水平在100 μg/L及以下患者給予靜脈鐵劑治療；TSAT>20%，SF>100 μg/L但不足500 μg/L患者根據(jù)病情及Hb水平情況決定是否給予鐵劑治療；SF水平在500 μg/L及以上患者則不進(jìn)行鐵劑補(bǔ)充。鐵代謝靶目標(biāo)值：維持SF 200～500 μg/L，TSAT 20%～50%。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：顯效即臨床貧血癥狀顯著改善，Hb水平達(dá)標(biāo)或升高30 g/L以上；有效即臨床癥狀有所減輕，Hb水平升高15～30 g/L但未達(dá)標(biāo)；臨床癥狀無改善、Hb水平未達(dá)標(biāo)或升高不足15 g/L甚至降低則為無效[10]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血常規(guī)：分別于治療前后通過血液分析儀對兩組血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞壓積（Hct）水平進(jìn)行檢測。（3）鐵代謝指標(biāo)：分別于干預(yù)前及干預(yù)8周后通過全自動(dòng)生化分析儀對兩組患者SF、血清鐵（Fe）及TSAT進(jìn)行檢測。（4）炎癥指標(biāo)：血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（5）詳實(shí)記錄治療期間患者因用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成所有數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

羅沙司他組：男23例，女17例；年齡18～75歲，

平均（50.19±2.21）歲；體重<60 kg 18例，≥60 kg

22例。rHuEPO組：男16例，女24例；年齡18～76歲，平均（50.51±3.13）歲；體重<60 kg? 21例，≥60 kg 19例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

羅沙司他組治療總有效率顯著高于rHuEPO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.114，P=0.043），見表1。

2.3 兩組血常規(guī)比較

干預(yù)前，兩組Hct、Hb血常規(guī)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后，兩組血常規(guī)各指標(biāo)較干預(yù)前升高，且羅沙司他組均顯著高于rHuEPO組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組鐵代謝情況比較

干預(yù)前，兩組血清Fe、SF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后，兩組血清Fe水平較干預(yù)前升高，且羅沙司他組顯著高于rHuEPO組，SF則較干預(yù)前下降，羅沙司他組低于rHuEPO組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者干預(yù)前后TSAT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組炎癥因子水平比較

干預(yù)前，兩組CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后，兩組以上炎癥指標(biāo)均有所下降，羅沙司他組均低于rHuEPO組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

羅沙司他組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比rHuEPO組略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.813，P=0.094），見表5。

3 討論

慢性腎臟病患者大多數(shù)伴有貧血，且貧血發(fā)生率隨著慢性腎臟病病情發(fā)展逐漸提高，嚴(yán)重程度也不斷加重[11]。機(jī)體EPO的相對或絕對缺乏是導(dǎo)致腎性貧血的主要原因，所以臨床治療的主要手段多是給予鐵劑補(bǔ)鐵治療和注射外源性EPO，療效有限[12]。隨著人們對機(jī)體感受氧變化及適應(yīng)性反應(yīng)細(xì)胞的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點(diǎn)，即低氧誘導(dǎo)因子（HIF）調(diào)節(jié)器：脯氨酰羥化酶（PHD），以此切入研發(fā)得到HIF脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），為腎性貧血治療提供了全新途徑[13]。其中羅沙司他是較早被研發(fā)的，已在我國率先完成3期臨床試驗(yàn)，并于2018年12月獲批上市，治療有效性和安全性均已被證實(shí)[14-15]，故而本文通過探索羅沙司他與rHuEPO治療慢性腎臟病5期貧血的效果，為臨床用藥提供參考。

腎性貧血發(fā)病的重要原因之一即是機(jī)體鐵缺乏或鐵代謝障礙，但傳統(tǒng)鐵劑治療通常導(dǎo)致鐵元素過載，引起患者腸胃不適[16]。羅沙司他作為一種小分子HIF-PHI，在體內(nèi)通過模擬機(jī)體低氧環(huán)境，激活HIF信號通路，啟動(dòng)EPO轉(zhuǎn)錄，增加血漿內(nèi)源性EPO的水平，進(jìn)而刺激骨髓紅細(xì)胞生成；同時(shí)可上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白活性，促進(jìn)Fe的吸收利用，從而實(shí)現(xiàn)糾正腎性貧血的目標(biāo)[17-18]。本研究結(jié)果顯示治療后羅沙司他組患者Hct、Hb及血清Fe水平均高于rHuEPO組，SF水平則低于rHuEPO組，說明羅沙司他提高內(nèi)源性EPO水平，進(jìn)而促進(jìn)患者造血功能，相較注射外源重組EPO，對患者貧血狀況的改善效果更好；并且通過增加血清Fe，下調(diào)SF，穩(wěn)定TSAT以維持血清鐵元素含量穩(wěn)定，增強(qiáng)鐵利用率，改善鐵代謝，促進(jìn)貧血治療，與既往研究一致[19]。有研究顯示，CKD患者通常都處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥因子可通過多重機(jī)制影響紅細(xì)胞的增殖分化，并影響EPO活性，通過誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)鐵調(diào)素以干擾鐵代謝，使得機(jī)體對EPO反應(yīng)性下降，從而加重貧血[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后羅沙司他組患者CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)較治療前顯著下降，且明顯低于rHuEPO組，證明羅沙司他可通過降低炎癥因子水平以減輕腎臟炎癥損傷，有利于CKD貧血的治療。本研究結(jié)果還顯示羅沙司他組治療總有效率顯著高于rHuEPO組，可能因?yàn)橥庠碋PO注射只局限于解決紅細(xì)胞生成問題，不可避免地會(huì)出現(xiàn)EPO抵抗、鐵過載等問題影響治療效果，而羅沙司他則是促進(jìn)內(nèi)源EPO生成同時(shí)調(diào)節(jié)鐵代謝，減少炎癥因子釋放，多靶點(diǎn)綜合實(shí)現(xiàn)貧血改善。研究結(jié)果顯示羅沙司他組治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況與rHuEPO組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明在CKD5期貧血患者中羅沙司他具有良好安全性。

綜上所述，羅沙司他治療CKD5期貧血可顯著提高患者血紅蛋白水平，改善鐵代謝，減少炎癥反應(yīng)，相較rHuEPO對貧血狀況治療效果更好。

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（收稿日期：2023-11-06） （本文編輯：白雅茹）