非甾體抗炎藥相關(guān)大皰性表皮松解型藥疹1例

陶曉玲 折香香

[關(guān)鍵詞] 非甾體抗炎藥；大皰性表皮松解型藥疹；過(guò)敏反應(yīng)；皮膚損害

[中圖分類號(hào)] R758.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）10-0182-03

大皰性表皮松解（epidermolysis bullosa，EB）是一種預(yù)后不留瘢痕的水皰性皮膚病，為多基因遺傳性皮膚病，會(huì)侵犯皮膚基底膜區(qū)，也累及內(nèi)臟器官。大皰性表皮松解壞死型藥疹即藥物引起的中毒性表皮壞死癥，是藥疹中最嚴(yán)重的一型[1]。非甾體抗炎藥物對(duì)乙酰氨基酚是導(dǎo)致重癥藥疹發(fā)生率最高的藥物，其次還有吡羅昔康、布洛芬、依托考昔。本研究報(bào)道非甾體抗炎藥相關(guān)大皰性表皮松解型藥疹1例，患兒因2年先后2次服用“退熱感冒藥”出現(xiàn)藥物過(guò)敏性皮膚損害2次，本次出現(xiàn)藥物過(guò)敏嚴(yán)重的皮膚及心功能損害。

1 臨床資料

患者，女，10歲，系聾啞兒，以“咳嗽、發(fā)熱3 d，皮疹2 d”代主訴入院。3 d前發(fā)熱，體溫最高39.3 ℃，當(dāng)?shù)卦\所給予口服“酚氨咖敏顆粒、布洛芬及復(fù)方鋅布顆?！保∽ⅰ鞍餐炊ā?。靜滴“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、炎琥寧、阿奇霉素”2 d，2 d前患兒顏面、軀干部出現(xiàn)暗紅色、斑片狀皮疹，伴疼痛不適感，隨后皮疹較前進(jìn)一步加重，遍及全身，很快融合成片，呈暗紅色斑片樣，表現(xiàn)為大小不等的水皰及表皮松解，伴觸痛，四肢表面可見(jiàn)黃豆大小水皰，皰壁薄，皰疹較前迅速增多、增大，直徑最大約10 cm，皰液清亮，破潰伴觸痛，見(jiàn)圖1。

住院后血常規(guī)結(jié)果：白細(xì)胞6.71×10⁹/L，中性細(xì)胞75.61%，淋巴細(xì)胞19.5%，紅細(xì)胞4.52×10¹²/L，血紅蛋白133 g/L，血小板174×10⁹/L；嗜酸性粒細(xì)胞百分比9.4%，嗜堿性粒細(xì)胞百分比0.2%；風(fēng)濕系列：CRP：43.4 mg/L，hsCRP： 63.61 mg/L，ESR：22 mm/h；PCT：0.187 ng/ml。心肌酶：LDH 709 U/I；HBDH：369 U/I；CK：546 U/I；CK-MB：543 U/I；腎功、肝功、電解質(zhì)正常。凝血系列：凝血酶時(shí)間22.47 s，凝血酶原時(shí)間12.73 s，凝血酶原時(shí)間比率80.17%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.08，活化部分凝血活酶時(shí)間：部分凝血酶原時(shí)間28.49 s；纖維蛋白原降解產(chǎn)物16.26 μg/ml，D-二聚體測(cè)定5.61 mg/L，纖維蛋白原1.63 g/L，甲型流感病毒抗原陽(yáng)性。呼吸道、腸道病毒抗體陰性，水皰液培養(yǎng)：普通條件下培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。既往史：患兒2年前因服用“退熱感冒藥”后有藥物過(guò)敏1次，表現(xiàn)為全身水皰樣皮疹，停用“退熱感冒藥”后給予外涂藥物（激素類外用藥物）治療1周后痊愈。

診斷：①大皰性表皮松解型藥疹（重型）；②流行性感冒（甲型）；③急性支氣管炎；④心肌損害；⑤先天性失聰。

給予糖皮質(zhì)激素地塞米松磷酸鈉注射液治療，10 mg/d，連續(xù)治療8 d，積極預(yù)防感染頭孢哌酮舒巴坦、磷酸肌酸鈉營(yíng)養(yǎng)心肌、維持水電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)皮膚和黏膜護(hù)理，采取保護(hù)性隔離[2]，如單人層流病房、暴露裸體與蚊帳床內(nèi)，房間溫度22～24 ℃，濕度50%～60%，床單、被子均等高壓滅菌消毒，護(hù)理人員的無(wú)菌操作等措施?；颊呓?jīng)積極治療病情明顯好轉(zhuǎn)，第8天，未見(jiàn)新發(fā)皰疹，眼周、頸部可見(jiàn)少許結(jié)痂，全身水皰疹樣皮疹明顯吸收，僅局部仍可見(jiàn)皮膚破損。心肌酶正常，血常規(guī)正常，共住院16 d，皮疹結(jié)痂，破損皮膚恢復(fù)，體溫正常，痊愈出院，出院時(shí)患兒皮膚情況見(jiàn)圖2。

2 討論

藥物性皮炎又稱為藥疹，是主要發(fā)生在皮膚及（或）黏膜上的藥物不良反應(yīng)，即藥物通過(guò)破損皮膚等途徑進(jìn)入人體后，在皮膚黏膜上引起的炎癥性皮疹，嚴(yán)重者可累及其他系統(tǒng)臟器功能。重癥大皰性表皮松解型藥疹作為一種藥物性皮炎，是藥物進(jìn)入人體后引起的全身皮膚和黏膜發(fā)生彌漫性潮紅、腫脹、發(fā)熱、脫屑等表現(xiàn)，本病少見(jiàn)，但病情危重，不及時(shí)診斷及治療，死亡率高達(dá)90%以上[3]。常見(jiàn)的致敏藥物主要為抗生素如磺胺類、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥[4]。大皰性表皮壞死松解型藥疹又稱中毒性表皮壞死松解癥，是藥疹中最嚴(yán)重的一種類型，由Lyell于1986年首次報(bào)道并命名，是一種罕見(jiàn)、復(fù)雜的皮膚脆性紊亂疾病[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，大皰性表皮壞死松解癥發(fā)病率<1/100萬(wàn)，病死率為25%～35%，高齡患者高達(dá)50%～58%。國(guó)外報(bào)道顯示[7]，中毒性表皮壞死松解癥發(fā)生率在法國(guó)為1.2/100萬(wàn)，在德國(guó)為0.93/100萬(wàn)。大皰性表皮壞死松解癥是藥疹中最嚴(yán)重的一型，分為遺傳性和獲得性兩種。遺傳性大皰性表皮壞死松解癥至少包括23種不同的類型，依據(jù)發(fā)病部位不同可分為單純性大皰性表皮松解癥、交界性大皰性表皮松解癥、營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥。反復(fù)發(fā)作性皮膚和（或）黏膜水皰，愈合后會(huì)遺留萎縮性瘢痕或?qū)е玛P(guān)節(jié)攣縮等，國(guó)外報(bào)道稱其發(fā)病率為8/100萬(wàn)～10/100萬(wàn)，可能于水皰發(fā)生在致密下層有關(guān)[8]。大皰性表皮壞死松解癥的臨床表現(xiàn)各異，按不同致病因可分為4型：金葡菌型、藥物型、其他型和特發(fā)型。現(xiàn)歸納為金葡菌（感染）型和非金葡菌（感染）型。非金葡菌（感染）型致病原因主要為繁多的常用藥物，還有病毒、真菌、其他細(xì)菌感染，疫苗接種或免疫法、移植物、化學(xué)物等。常見(jiàn)可誘發(fā)大皰性表皮松解癥的致敏藥物包括抗菌素、抗癲癇藥、非甾體類抗炎藥、抗痛風(fēng)藥及生物制品等，另外還有中成藥及中草藥。青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類藥物較多見(jiàn)。有研究[9]以1991-2002年《中華皮膚科雜志》等專業(yè)雜志作為資料來(lái)源，報(bào)道3285例藥疹中，致敏藥物所占比例如下：抗生素類藥物42.25%（1388例），解熱鎮(zhèn)痛類17.32%（569例），磺胺類7.76%（255例），鎮(zhèn)靜安眠及抗癲癇類6.39%（210例），異種血清及疫苗類3.14%（103例），中藥類4.47%（147例），別嘌呤醇5.63%（185例），喹諾酮類2.41%（79例），其它10.62%（349例）。

中毒性表皮壞死松解癥為Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應(yīng)，潛伏期約為4～28 d，再次用藥2 d即可出現(xiàn)[10]。專業(yè)人員對(duì)致敏藥物的早期識(shí)別、停用是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。本例患者最初在當(dāng)?shù)卦\所就診時(shí)使用“酚氨咖敏顆粒、布洛芬、復(fù)方鋅布顆?！?。用藥第2天患兒顏面、軀干部出現(xiàn)暗紅色、多形性紅斑樣皮疹，1～3 d內(nèi)紅斑面積增多，融合成大片狀；皮損處很快出現(xiàn)松弛性大皰（尼氏征陽(yáng)性），皰壁呈紫黑色，并互相交通，皮損間外觀正常的皮膚亦出現(xiàn)松解，糜爛面大量滲液，觸痛陽(yáng)性；皮損迅速加重幾乎遍及全身；且該患兒2年先后2次服用“退熱感冒藥”后出現(xiàn)藥物過(guò)敏性皮膚損害的不良反應(yīng)，雖然此次臨床未進(jìn)行血樣IgE含量監(jiān)測(cè)，但結(jié)合其既往有藥疹病史，同時(shí)行兒童安全用藥檢測(cè)：EDTA全血，高通量測(cè)序法：布洛芬、雙氯芬酸、塞來(lái)昔布為減少劑量服用（25%）。診斷為藥疹過(guò)敏致大皰性表皮松解型藥疹（重型）。因此，在臨床上，治療過(guò)程中對(duì)不明原因的全身性、對(duì)稱性分布的皮疹要有所警覺(jué)，耐心詢問(wèn)有無(wú)用藥史。其次，在熟知各種藥疹特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，觀察臨床表現(xiàn)及發(fā)展過(guò)程進(jìn)行綜合分析，例如一般藥疹的顏色較鮮艷，而癢感則重于其他內(nèi)科皮膚疾病。初步排除類似的內(nèi)科、皮膚科疾病，才可作出藥疹的診斷，雖然不能為確診之診斷。但是應(yīng)立即停藥，積極干預(yù)，以便明確診斷。迄今為止，對(duì)藥疹的確診尚缺乏可靠的實(shí)驗(yàn)診斷方法，部分皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的患者在用藥后未發(fā)生藥疹，而陰性患者則可能發(fā)生藥疹，且皮內(nèi)試驗(yàn)可使敏感性很強(qiáng)的患者發(fā)生嚴(yán)重藥疹或其他藥物反應(yīng)，甚至引起過(guò)敏性休克而死亡。本病例即重復(fù)使用“退熱感冒藥”藥物第2次引起的大皰性表皮松解性藥疹（重型），心肌損害。全身中毒癥狀嚴(yán)重，若不及時(shí)確診及搶救，患者常因繼發(fā)感染、器官衰竭、毒血癥等而危急生命；如搶救不及時(shí)，可能死于腎衰竭、DIC。通過(guò)對(duì)本病例分析探討，提醒臨床用藥過(guò)程中要注意排除藥物過(guò)敏史，避免藥物濫用，并高度重視藥物不良反應(yīng)，早期識(shí)別致敏狀態(tài)及時(shí)停用，阻止嚴(yán)重藥疹發(fā)生。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)[11]，人白細(xì)胞抗原（HLA）與TEN發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，因此用藥前進(jìn)行HLA-B*4001基因檢測(cè)，并采取對(duì)應(yīng)措施，以降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。如亞洲人群攜帶的HLA-B*4001、HLA-B*5801基因與卡馬西平引起的TEN密切相關(guān)，細(xì)胞色素酶P450的基因多態(tài)性與皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)聯(lián)[12]。

綜上所述，藥疹是常見(jiàn)病，診斷藥疹時(shí)要真實(shí)客觀分析、排除其他疾病的可能性，特別是出疹性傳染病。通常藥疹在停用致敏藥物后較快好轉(zhuǎn)或消退，而傳染性出疹性疾病病則有其他臨床表現(xiàn)及一定的病程。白細(xì)胞組織胺試驗(yàn)可協(xié)助臨床了解藥物和機(jī)體之間的免疫關(guān)系，但試驗(yàn)結(jié)果不穩(wěn)定，診斷價(jià)值不高。掌握并了解非甾體抗炎藥致重癥藥疹的特點(diǎn)和關(guān)聯(lián)性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥致重癥藥疹的潛在危險(xiǎn)，可為臨床用藥安全提供參考。臨床用藥時(shí)應(yīng)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、提高警惕，從而減少并阻止重癥藥疹給患者健康帶來(lái)的危害。

[參考文獻(xiàn)]

[1]符馨尹，林小茹，張純萍.臨床藥師參與1例大皰性表皮松解型藥疹的治療實(shí)踐[J].中國(guó)藥業(yè)，2023，32（18）：129-132.

[2]任靜，李永偉，胡志強(qiáng)，等.吉西他濱聯(lián)合卡瑞麗珠單抗致皮疹1例[J].中南藥學(xué)，2021，11（15）：1130-1131.

[3]許雪，黃霞，孟祖東.艾曲波帕致大皰性表皮松解壞死型藥疹1例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2023，22（2）：168-169.

[4]張丹.對(duì)1例注射頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致大皰性表皮松解壞死型藥疹患者進(jìn)行診治的效果[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2020，18（12）：204-205.

[5]張瑩，牛牧.別嘌醇致HLA-B*58：01陰性的慢性腎病患者大皰性表皮松解壞死型藥疹[J].臨床皮膚科雜志，2023，52（5）：276-279.

[6]高愛(ài)梅，嵇書(shū)凡，沈小童，華法林致大皰性表皮松解型藥疹1例[J].中南藥學(xué)，2020，18（8）：1445-1446.

[7]Tran AK，Sidhu S.Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis-an Australian analysis of treatment outcomes and mortality[J].J Dermatolog Treat，2019，30（7）：718-723.

[8]徐曉彤，魏淑相.大皰性表皮松解壞死型藥疹的治療體會(huì)[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2023，42（2）：31-34.

[9]左亞剛，晉紅中.糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性皮膚病專家共識(shí)（2018年）[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2018，12（1）：1-7.

[10]朗曉琴，何菊英，夏培元，等.頭孢西丁鈉致遲發(fā)性中毒性表皮松解癥病例分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（19）：3131-3133.

[11]Wang Q，Sun S，Xie M，et al.Association between the HLA-B alleles and carbamazepine-induced SJS/TEN：A metaanalysis[J].Epilepsy Res，2017，135：19-28.

[12]Yang J，Wu F，Luo D，et al.Toxic epidermal necrolysis syndrome induced by tigecycline：a case report[J].J Int Med Res，2020，48（5）：300060520922416.

收稿日期：2024-2-20 編輯：扶田