難治性癌痛的治療進展

劉 奧 李 欣

三峽大學附屬第二人民醫(yī)院,湖北省宜昌市 443000

癌性疼痛(Cancer pain)是惡性腫瘤的常見癥狀,可發(fā)生于腫瘤發(fā)展的各階段。約69%的癌癥患者存在癌痛[1],經(jīng)規(guī)范治療后,80%～90%的癌痛患者的疼痛癥狀會得到緩解[2],但仍有約20%的患者會出現(xiàn)難治性疼痛[3]。難治性癌痛可導致患者產(chǎn)生應激反應,釋放多種激素,影響人體各系統(tǒng)的功能,加速病情惡化,降低了患者的生活質(zhì)量[4]。目前將難治性癌痛定義為:由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導致的中、重度疼痛,經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和(或)不良反應不可耐受。其診斷需同時滿足以下兩條標準:(1)持續(xù)性疼痛數(shù)字化評分≥4分和(或)暴發(fā)痛次數(shù)≥ 3次/d;(2)遵循相關(guān)癌痛治療指南,單獨使用阿片類藥物和(或)聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和(或)出現(xiàn)不可耐受不良反應[5]。

1 難治性癌痛的病因及機制

難治性癌痛發(fā)病機制較復雜,主要的原因包括:腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移、腫瘤及相關(guān)組織分泌物刺激和治療相關(guān)性疼痛。

1.1 腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移 腫瘤細胞會在原發(fā)病灶大量增殖,增大的腫瘤壓迫正常組織引發(fā)疼痛,隨著病情進展,腫瘤細胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,進而侵犯神經(jīng)、脈管系統(tǒng)、臟器或骨骼等組織。最常見轉(zhuǎn)移部位為骨,乳腺癌、前列腺癌以及肺癌的骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象尤為普遍。

1.2 腫瘤相關(guān)組織分泌物刺激 在腫瘤生長繁殖的過程中,腫瘤細胞及周圍炎癥細胞會釋放大量的炎癥因子,如內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。研究表明[6]高濃度內(nèi)皮素可直接引起疼痛。TNF-α、IL-6均可由腫瘤細胞及相關(guān)組織分泌,具有促進癌痛的作用[4]。

1.3 治療相關(guān)性疼痛 治療相關(guān)性疼痛主要有放療、化療及手術(shù)治療。放療雖能有效殺傷腫瘤細胞,但對正常人體組織的創(chuàng)傷仍不容小覷?；熆僧a(chǎn)生周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變。手術(shù)治療可導致肌肉萎縮、纖維化和攣縮[7]。

2 難治性癌痛的治療

由于惡性腫瘤的病種多,難治性癌痛的發(fā)病機制及其誘因復雜,所以單用某種藥物或者某種方式治療常常難以徹底緩解癌痛。臨床上常用的治療包括基礎藥物治療、特定類型疼痛的治療、介入治療(包括PCA、125I粒子植入、鞘內(nèi)注射、神經(jīng)損毀等治療)以及中西醫(yī)結(jié)合治療。

2.1 基礎藥物治療

2.1.1 阿片類藥物:阿片類藥物通過與阿片受體結(jié)合發(fā)揮作用,由于其有良好的鎮(zhèn)痛效果,因此阿片類藥物被廣泛應用在癌痛的治療中,是治療難治性癌痛的基石。目前常用藥物包括羥考酮、嗎啡、羥嗎啡酮、芬太尼等。

2.1.2 麻醉類藥物:利多卡因是一種臨床常用的基酰胺類局部麻醉藥,其作用機制是阻斷電壓門控鈉通道,阻止細胞膜去極化。Sharma等[8]研究發(fā)現(xiàn),對于阿片類藥物難耐受的難治性癌痛患者,利多卡因注射組疼痛的緩解程度更高,鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)更早,疼痛緩解的時間也更持久。利多卡因組副作用主要有耳鳴、口周麻木、鎮(zhèn)靜、頭暈和頭痛,均是自限性。研究結(jié)果雖然支持靜脈注射利多卡因能夠有效緩解阿片類藥物耐藥的難治性癌痛患者的疼痛,但需要更多的研究來確定其在難治性癌痛患者中的用藥方案,以及靜脈注射利多卡因的安全性。

2.2 特定類型疼痛的治療

2.2.1 神經(jīng)病理性疼痛藥物治療:部分難治性癌痛患者伴有神經(jīng)性疼痛,對于該類患者,單用阿片類藥物常常難以緩解疼痛,需要添加抗癲癇或抗抑郁佐劑輔助鎮(zhèn)痛。他噴他多不僅具有μ-阿片受體刺激作用,還有去甲腎上腺素再攝取抑制作用,使得對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果優(yōu)于阿片類藥物,Takemura等[9]研究表明,他噴他多對于伴有神經(jīng)病理性疼痛的難治性癌痛患者,14d內(nèi)的療效優(yōu)于羥考酮、芬太尼和氫嗎啡酮,且胃腸道不良反應較低,對于需要大劑量使用阿片類藥物或胃腸道不良反應嚴重的神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患者,他噴他多或?qū)⒊蔀槭走x。GülK等[10]研究表明,普瑞巴林和度洛西汀能有效緩解腫瘤患者神經(jīng)性疼痛。度洛西汀可運用在難治性癌痛伴有抑郁的患者身上,可有效緩解癌痛并且減輕抑郁,改善患者生活質(zhì)量。加巴噴丁和普瑞巴林等抗驚厥藥也可作為治療難治性癌痛伴有神經(jīng)性疼痛一線用藥。

2.2.2 癌性骨痛的藥物治療:二膦酸鹽(BPs)是治療骨轉(zhuǎn)移癌最常見的藥物,對破骨細胞有直接的凋亡作用,可以抑制破骨細胞的分化和成熟,防止骨吸收和高鈣血癥,從而緩解骨疼痛并減少鎮(zhèn)痛藥的使用。第三代雙膦酸鹽(包括伊班膦酸、唑來膦酸)因其藥物活性強,毒性低,目前在臨床中應用較為廣泛。

2.2.3 癌性暴發(fā)痛的藥物治療:目前癌性暴發(fā)痛尚未有統(tǒng)一定義,運用較多為2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會(APM)[11]提出,其定義癌性暴發(fā)痛為基礎疼痛控制充分、穩(wěn)定的癌痛患者,自發(fā)或在某些可預知或不可預知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。傳統(tǒng)治療是在緩釋阿片類藥物的基礎上追加短效阿片類藥物,國內(nèi)以口服嗎啡為主,然而口服嗎啡的藥效時間與暴發(fā)痛特征不符,在控制不佳的情況下可行PCA技術(shù)靜脈或皮下給藥。近年來芬太尼透膜制劑投入癌性暴發(fā)痛的使用,其療效要優(yōu)于口服即釋阿片類藥物[12]。

2.3 介入治療

2.3.1 放射性125I粒子植入術(shù):放射性125I粒子植入是一種安全有效的近距離放射治療方式,將放射性粒子植入腫瘤內(nèi),其劑量分布可依據(jù)腫瘤的形態(tài)和大小進行調(diào)整,使放射范圍盡可能局限在病灶內(nèi),125I粒子植入殺傷半徑為1.7cm,劑量隨距離的增加迅速衰減,減少對周圍正常組織的放射性損傷,可以保護周圍重要器官,具有微創(chuàng)性。曹慶柱等[13]收集156名難治性惡性腫瘤的患者,均行CT引導下放射性125I粒子植入術(shù),術(shù)后VAS評分均較治療前降低,術(shù)后1年生存率高達84.62%,且不良反應發(fā)生率低(3.85%),未出現(xiàn)嚴重不良反應。近年隨著科學技術(shù)、醫(yī)療水平的進步,CT輔助三維個體化模板導航放射性125I粒子植入術(shù)逐漸在大眾的視野出現(xiàn),其是在普通放射性125I粒子植入術(shù)基礎上加入3D打印模板,3D打印模板的加入降低了穿刺的難度,使粒子植入的劑量控制更為精準,大大地提高了手術(shù)的安全性和準確性[14]。

2.3.2 PCA(自控鎮(zhèn)痛):臨床上,難治性癌痛患者因吞咽困難或嚴重的胃腸道副作用導致其難以服用藥物,會導致患者疼痛難以控制,進而縮短患者的生存期。對于這類患者,可以使用PCA技術(shù),其中自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)在臨床上運用較為廣泛。PCA技術(shù)操作簡易且不良反應少,通過“患者自控”的模式,可使血液中藥物濃度維持恒定有效水平,避免波峰和波谷現(xiàn)象出現(xiàn),持續(xù)穩(wěn)定鎮(zhèn)痛效果[15]。常用藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、舒芬太尼等。

2.3.3 ITT(鞘內(nèi)注射):當患者通過多種給藥方式后癌痛仍難以控制或不良反應嚴重導致無法給藥時,鞘內(nèi)注射將會是一個有效的選擇。鞘內(nèi)注射主要分為兩種,一種為植入泵,一種為外置泵。植入泵便攜性高,維護方便,但價格昂貴;外置泵操作難度低,價格更加適合國內(nèi)大多數(shù)患者[16]。歐丹貞等[17]研究中實驗組通過鞘內(nèi)輸注嗎啡方式鎮(zhèn)痛,治療后1d、3d、7d的VAS評分要明顯低于對照組(靜脈注射嗎啡),鎮(zhèn)痛效果更加明顯,且生活質(zhì)量更高,不良反應發(fā)生率更低。Ma等[18]研究通過對比鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮與鞘內(nèi)注射嗎啡的療效,發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移,嗎啡的劑量有增加的趨勢,而氫嗎啡酮的劑量則隨著時間的推移而下降,而在不同劑量下,鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮對于癌痛的緩解不低于鞘內(nèi)注射嗎啡,而且鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮在控制暴發(fā)痛方面優(yōu)于鞘內(nèi)注射嗎啡。

2.3.4 神經(jīng)阻滯:即在CT或B超的引導下,通過使用物理或化學的方法破壞傳入神經(jīng)通路或交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)來達到鎮(zhèn)痛作用,多運用于晚期胰腺癌伴有癌痛難以控制的患者。Dong等[19]收集96名晚期胰腺癌伴難治性癌痛患者,其中實驗組(注入無水乙醇)治療后的前3個月可有效控制疼痛,第1個月效果最好,治療后的前5個月可有效減少阿片類藥物的用藥劑量,然而其患者生活質(zhì)量并沒有得到改善,并且縮短胰腺癌Ⅳ期的患者生存期。目前對于神經(jīng)松解術(shù)能否改善Ⅳ期胰腺癌患者生活質(zhì)量、是否會導致患者生存期縮短仍存爭議,需要大量臨床實踐去探索。

2.3.5 PVP(經(jīng)皮椎體成形術(shù)):PVP是一種在X線或CT引導下將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)注入椎體的微創(chuàng)介入技術(shù),目前主要用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的替代治療,不僅可以有效控制疼痛還能防止椎體進一步塌陷。成憲江等[20]研究發(fā)現(xiàn),在骨轉(zhuǎn)移癌伴有疼痛的患者中,相較于放療組,PVP聯(lián)合放療組治療后VAS評分更低,中位起效時間更短,暴發(fā)痛次數(shù)明顯減少,疼痛緩解時間明顯更長,雖然有12例患者出現(xiàn)骨水泥外泄情況,但均未引起不適合癥狀。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合療法

2.4.1 腕踝針:針灸鎮(zhèn)痛在我國歷史悠久,其應用已得到廣泛認可,腕踝針則為針灸中的一種,由張心曙教授發(fā)明,是結(jié)合現(xiàn)代神經(jīng)學理論和古代針灸理論的微針療法[21]。中醫(yī)中用“不通則痛”形容疼痛,腕踝針在腕部和踝部皮下入針,通過改善體內(nèi)氣血運行,從而達到活血、止痛的目的,其操作簡單、安全性高、止痛迅速。張濤等[22]研究發(fā)現(xiàn)腕踝針聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片(乙組)治療癌痛的有效率高于單用鹽酸羥考酮緩釋片(甲組),且乙組中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β和疼痛介質(zhì)SP、PGE2、5-HT的水平較甲組更低。由此可見,腕踝針聯(lián)合阿片類藥物對于難治性癌痛的治療效果較好。

2.4.2 中醫(yī)藥物治療:阿片類藥物對癌痛的療效確切、迅速,但長期使用會產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受、不良反應等,而中藥則具有不良反應小、無成癮性等優(yōu)勢。中藥對癌痛的治療主要有以下三個作用:止痛作用;改善阿片類藥物的不良反應;止痛中成藥物與癌痛三階梯藥物相結(jié)合[23]。陳居杲[24]通過研究發(fā)現(xiàn),華蟾素膠囊聯(lián)合奧施康定治療晚期癌痛的療效要優(yōu)于單用奧施康定,同時能減少奧施康定的用藥,進而減少不良反應,提高患者的生存質(zhì)量。張靜嫻等[25]通過meta分析發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥治療中重度癌痛的緩解率要優(yōu)于單用藥物治療,聯(lián)合用藥在改善患者KPS評分和生活質(zhì)量要優(yōu)于單用藥物治療,且不良反應更少。目前中醫(yī)治療癌痛已得到廣泛的認可,但對于中醫(yī)治療難治性癌痛的文獻報告依舊很少,需要進一步探究中醫(yī)治療難治性癌痛的療效,大力發(fā)展中西醫(yī)結(jié)合治療,從而造福廣大癌痛患者。

3 結(jié)語

難治性癌痛是我國癌痛治療的“軟肋”,目前對于難治性癌痛的治療,仍以阿片類藥物、鎮(zhèn)痛佐劑為基石,但單用藥物治療對難治性癌痛的療效不佳且不良反應嚴重。急需探索出能夠有效緩解難治性癌痛、控制腫瘤生長且副作用小的治療方式,這將會極大程度地改善難治性癌痛患者的預后。近年來微創(chuàng)介入治療發(fā)展迅速,PCA、125I粒子植入術(shù)、鞘內(nèi)注射、神經(jīng)阻滯等技術(shù)的成熟為治療難治性癌痛提供了更多選擇,微創(chuàng)介入治療針對性強、止痛效果好、療效確切,未來有希望成為治療難治性癌痛的主要方式。中醫(yī)聯(lián)合阿片類藥物治療不僅可以有效改善癌痛,還能降低阿片類藥物的用量,從而減少不良反應,其對癌痛的療效已得到廣泛的認可,但對于難治性癌痛的研究仍然很少。患者可以根據(jù)自己的疼痛程度、病灶部位、經(jīng)濟情況、自身意愿選擇合適的治療方式,實現(xiàn)個性化治療,從而緩解癌痛、提高生活質(zhì)量、延長生存期。相信,隨著醫(yī)學水平的發(fā)展,未來的某一天難治性癌痛將被攻克。