艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因麻醉誘導(dǎo)抑制氣管插管反應(yīng)

鄧東香 吳多志

【摘要】目的 探討艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因無阿片化麻醉（OFA）的麻醉誘導(dǎo)抑制氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED50）。方法 選擇18～59歲、BMI18～30 kg/m?，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ或Ⅱ級的擇期行氣管插管全身麻醉手術(shù)的成年患者。艾司氯胺酮初始劑量為0.5 mg/kg，使用序貫法，根據(jù)氣管插管反應(yīng)決定下一例患者的劑量，相鄰劑量的比例為1∶1.1，麻醉誘導(dǎo)采用艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因，計算艾司氯胺酮抑制氣管插管反應(yīng)的ED50及其相應(yīng)的95%CI。結(jié)果 共有29例患者被納入統(tǒng)計分析。氣管插管反應(yīng)陽性（陽性組）15例、反應(yīng)陰性（陰性組）14例。陽性組共有3例在氣管插管過程中出現(xiàn)嗆咳反應(yīng)。艾司氯胺酮抑制氣管插管反應(yīng)的ED50為

0.448 mg/kg，相應(yīng)的95%CI為0.421～0.476 mg/kg。結(jié)論 在進(jìn)行艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因的OFA時，對于抑制氣管插管反應(yīng)，0.448 mg/kg的艾司氯胺酮能引起50%最大反應(yīng)強度。

【關(guān)鍵詞】艾司氯胺酮；無阿片化麻醉；氣管插管；半數(shù)有效劑量；序貫法

Esketamine combined with dexmedetomidine and lidocaine induced inbition of tracheal intubation response

DENG Dongxiang， WU Duozhi

（Department of Anesthesiology， Hainan Affiliated Hospital of Hainan Medical University（Hainan General Hospital），

Haikou? 570311， China）

Corresponding author： WU Duozhi， E-mail： 13976674619@163.com

【Abstract】Objective To investigate the median effective dose （ED50） of esketamine for inhibiting tracheal intubation response during the induction of dexmedetomidine combined with lidocaine under opioid-free anesthesia （OFA）. Methods Adult patients aged 18-59 years with body mass index （BMI）<30 kg/m? and ASA grade Ⅰ or Ⅱ were selected for endotracheal intubation general anesthesia. Dixon sequential method was adopted. The initial dose of esketamine was 0.5 mg/kg， and the dose of the next patient was determined according to the tracheal intubation response. The ratio of adjacent doses was 1∶1.1. The ED50 and 95% confidence interval （CI） of esketamine for inhibiting tracheal intubation response during the induction of dexmedetomidine combined with lidocaine OFA were calculated. Results A total of 29 patients were included for statistical analysis. Tracheal intubation reaction was positive in 15 cases （positive group） and negative in 14 cases （negative group）. In the positive group， 3 cases had cough reaction during tracheal intubation. The ED50 of esketamine for inhibiting tracheal intubation response during the induction of dexmedetomidine combined with lidocaine OFA was 0.448 mg/kg， and the corresponding 95%CI was 0.421-0.476 mg/kg. Conclusion In the OFA of esketamine combined with dexmedetomidine and lidocaine， 0.448 mg/kg of esketamine results in 50% of the maximum response intensity for inhibiting tracheal intubation response.

【Key words】Esketamine； Opioid-free anesthesia； Tracheal intubation； Median effective dose； Sequential method

憑借強大的鎮(zhèn)痛作用，阿片類藥物可抑制氣管插管和手術(shù)應(yīng)激引起的血流動力學(xué)反應(yīng)，但其對人體呼吸、循環(huán)及其他重要系統(tǒng)的不良反應(yīng)直接影響了患者的早期恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后［1］，例如呼吸抑制、頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、急性耐受、痛覺過敏、瘙癢、寒戰(zhàn)、尿潴留、腸功能障礙等［2］。這些不良反應(yīng)延長了患者的住院時間，增加了非正常再入院率，也增加了醫(yī)療費用［3］。

近年來，隨著加速康復(fù)外科（ERAS）理念的普及，為了降低阿片類藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率以及改善患者的預(yù)后，無阿片化麻醉（OFA）成為研究熱點。OFA是將多種非阿片類藥物和（或）技

術(shù)相結(jié)合以獲得高質(zhì)量麻醉的多模式麻醉策略［4］，其可達(dá)到麻醉鎮(zhèn)痛、減少交感神經(jīng)反射、獲得穩(wěn)定的血流動力學(xué)、獲得良好的器官灌注和麻醉后快速恢復(fù)的目的［5］。OFA的本質(zhì)是在術(shù)中不使用阿片類藥物的情況下實施麻醉，目前其安全性與有效性已在減重［6-7］、婦科［8］、乳腺外科［9］、骨科［10］、普通外科［11］等多領(lǐng)域被證實。已有研究者建議在臨床麻醉中單獨或聯(lián)合應(yīng)用利多卡因、氯胺酮和α2受體激動劑（如右美托咪定）替代阿片類藥物［4］，但在遵循多模式鎮(zhèn)痛的理念下，單獨用藥不能完全替代阿片類藥物。新型麻醉劑艾司氯胺酮作為氯胺酮的同分異構(gòu)體，對交感神經(jīng)具有輕微興奮作用，可減少全身麻醉藥物對心血管系統(tǒng)的抑制作用，有利于維持血流動力學(xué)的平穩(wěn)［12］，在OFA中有較好的應(yīng)用前景。但艾司氯胺酮用于OFA誘導(dǎo)的有效劑量在國內(nèi)外尚未確定，因此，本研究將探討艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因OFA的麻醉誘導(dǎo)抑制氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED50），為臨床的精準(zhǔn)用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2023年3月至6月在我院擇期行氣管插管全身麻醉手術(shù)的成年患者，年齡18～59歲，BMI18～30 kg/m?，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ或Ⅱ級。排除以下情況：對研究所用藥物過敏；合并嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病和心、肝、腎、腦功能障礙；眼壓和顱內(nèi)壓升高；存在困難氣道；心律失常；患有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、糖尿病、嗜鉻細(xì)胞瘤，出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)及其危象；酗酒；對阿片類藥物成癮；對催眠藥物有依賴；患有精神疾?。辉袐D或哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：氣管插管時間>30 s或一次插管不成功；在麻醉誘導(dǎo)期間使用了血管活性藥，或產(chǎn)生喉部痙攣、支氣管痙攣、心律失常；中途拒絕繼續(xù)參加本研究。本研究得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：醫(yī)倫研〔2023〕24號），所有參與者簽署了知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲，不使用任何術(shù)前藥物。手術(shù)當(dāng)日，開放患者上肢的靜脈通道，以

10 mL/（kg·h）向其靜脈滴注乳酸鈉林格液。麻醉誘導(dǎo)時血流動力學(xué)波動幅度代表患者對麻醉藥物的耐受程度及傷害性刺激反應(yīng)的大小，采用麻醉監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測患者的心電圖（ECG）、心率（HR）、血壓（BP）?；颊咂届o5 min后開始測量HR和BP，用連測3次的BP計算平均動脈壓（MAP），再將其作為基線水平。靜脈滴注0.5 μg/kg右美托咪定10 min，2 min依次靜脈注射利多卡因1 mg/kg、艾司氯胺酮0.5 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚

2 mg/kg，患者意識消失后靜脈注射羅庫溴銨

0.6 mg/kg，艾司氯胺酮血藥濃度達(dá)峰值后3 min于可視喉鏡下行氣管插管。氣管插管成功后連接麻醉呼吸機。

1.3 序貫法

采用Dixon序貫法，艾司氯胺酮的初始劑量設(shè)為0.5 mg/kg，根據(jù)上一例患者的氣管插管反應(yīng)狀況來決定下一例患者的劑量。如果氣管插管反應(yīng)呈陽性，下一例患者將提高一個梯度；如果反應(yīng)呈陰性，下一例患者將降低一個梯度，相鄰劑量的比值為1∶1.1，直到出現(xiàn)7個陽性反應(yīng)并達(dá)到陰性反應(yīng)的交換點時結(jié)束序貫法操作。氣管插管反應(yīng)陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)是：插管后2 min內(nèi)，MAP最大值（MAPmax）和（或）HR最大值（HRmax）≥

20%基礎(chǔ)值［13］。反之則為氣管插管反應(yīng)陰性。氣管插管時間>30 s或一次性插管不成功者將被剔除。如果在麻醉誘導(dǎo)階段出現(xiàn)低BP［收縮<90 mmHg

（1 mmHg=0.133 kPa）］，則通過靜脈給予1～2 mg的甲氧明；如果出現(xiàn)HR過慢（HR<50次/分），則通過靜脈給予0.3～0.5 mg的阿托品。氣管插管操作由同一位具備豐富經(jīng)驗且精通可視喉鏡氣管插管技術(shù)的麻醉醫(yī)師執(zhí)行。

記錄入室時（T0）、插管前即刻（T1）、插管后1 min（T2）、插管后3 min（T3）患者的MAP和HR。觀察麻醉誘導(dǎo)期間患者出現(xiàn)的心動過緩、低血壓及嗆咳等不良反應(yīng)；插管過程出現(xiàn)的喉部痙攣、支氣管痙攣及心律失常等情況。統(tǒng)計艾司氯胺酮在不同劑量條件下抑制氣管插管反應(yīng)的有效數(shù)（r）和無效數(shù)（s），并計算每一劑量的對數(shù)（lgx）、患者的總?cè)藬?shù)（n）、抑制氣管插管反應(yīng)的有效率（p）、2個相鄰劑量的對數(shù)之間的差值（i）。參照文獻(xiàn)［14］按Dixon-Mood法公式計算艾司氯胺酮ED50及其95%CI，計算公式如下：

p=r/（r+s）

lgED50=∑nlgx/∑n

SlgED50=i

式中，lgED50為ED50的對數(shù)值，SlgED50為lgED50的標(biāo)準(zhǔn)誤，i為兩相鄰劑量對數(shù)的差值。lgED50-1.96SlgED50～lgED50+1.96SlgED50為ED50對數(shù)值的95% CI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)。通過Shapiro-Wilk檢驗計量資料的正態(tài)性，正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；同一組不同時間點的比較采用重復(fù)測量方差分析。不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P75，P25）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。使用GraphPad 8軟件繪制序貫圖和概率曲線圖。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共有33例患者參與本研究，2例患者因插管時間過長未能一次性插管成功而被剔除。根據(jù)序貫法規(guī)則，以首次出現(xiàn)陽性反應(yīng)和陰性反應(yīng)交換點為開始點進(jìn)行統(tǒng)計。本研究從第4例患者開始出現(xiàn)陽性反應(yīng)，故以出現(xiàn)陽性反應(yīng)的前一例為納入統(tǒng)計的第1例患者，其艾司氯胺酮使用劑量為0.41 mg/kg，最終共29例患者被納入統(tǒng)計，見圖1。其中氣管插管反應(yīng)陽性（陽性組）15例、反應(yīng)陰性（陰性組）14例。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。見表1。

2.2 艾司氯胺酮的ED50及其95%CI

陽性組共有3例在氣管插管過程中出現(xiàn)嗆咳反應(yīng)。艾司氯胺酮的ED50為0.448 mg/kg，相應(yīng)的95%CI為 0.421～0.476 mg/kg。見表2。相應(yīng)的概率曲線見圖2。

2.3 麻醉誘導(dǎo)期血流動力學(xué)變化

與T0比較，T1的MAP升高、HR下降幅度均較小（P均> 0.05），而T2的MAP、HR均升高（P均< 0.05）。與T2比較，T3的MAP和HR均下降（P均< 0.05），但與T0比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>

0.05）。所有患者在麻醉誘導(dǎo)過程中未出現(xiàn)喉部痙攣、支氣管痙攣、心律失常和低BP，且未使用任何血管活性藥物。見表3。

3 討 論

在手術(shù)麻醉過程中，通過喉鏡檢查氣道再行氣管插管，是全身麻醉氣道管理中避免術(shù)中呼吸抑制危及患者生命安全的常規(guī)操作方式，但在此過程中，喉部受刺激可引起心血管、呼吸系統(tǒng)和其他生理系統(tǒng)的不良反應(yīng)。氣管插管是全身麻醉誘導(dǎo)過程中引發(fā)劇烈循環(huán)波動的主要傷害性刺激。對于存在心腦血管疾病的患者來說，氣管插管可能會導(dǎo)致重要器官的血氧供應(yīng)失衡，甚至可能引發(fā)心臟驟停［15］，因此麻醉誘導(dǎo)時抑制氣管插管反應(yīng)至關(guān)重要。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，其對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的結(jié)合親和力約為氯胺酮的3倍，且具有比氯胺酮高2～3倍的鎮(zhèn)痛和麻醉效果，作用機制可能是艾司氯胺酮在對NMDA受體產(chǎn)生拮抗作用時，間接激活阿片受體產(chǎn)生協(xié)同作用并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［16］。安全性研究表明，單劑量0.5 mg/kg艾司氯胺酮對中國人來說是安全的，且耐受性良好，無出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［17］。另有研究顯示，在全身麻醉誘導(dǎo)時使用艾司氯胺酮用藥劑量0.5 mg/kg可改善患者的血流動力學(xué)、手術(shù)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，縮短麻醉時間，且不良反應(yīng)較輕［18］。艾司氯胺酮不但起效快，清除率高，恢復(fù)時間快，且與氯胺酮相比，其具有更快、更有效的鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)發(fā)生率更低［19］。因此，本研究選擇0.5 mg/kg作為艾司氯胺酮麻醉誘導(dǎo)的初始用藥劑量。

右美托咪定是兼具鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)興奮以及減少腺體分泌和緩解疼痛的中樞α2受體激動劑，具有高度選擇性，且無呼吸抑制等不良反應(yīng)。在接受麻醉之前，右美托咪定是減輕焦慮或恐懼的理想藥物，術(shù)前靜脈注射右美托咪定可有效減弱喉鏡檢查所引起的應(yīng)激反應(yīng)［20］。氣管插管引發(fā)的刺激性反應(yīng)會激活交感神經(jīng)，使患者HR和BP升高，而右美托咪定的交感神經(jīng)抑制作用可減輕喉鏡檢查和氣管插管引起的心血管效應(yīng)，達(dá)到穩(wěn)定血流動力學(xué)的效果。有研究證實，緩慢輸注低劑量右美托咪定（0.5 μg/kg）10 min，可避免最初的不良血管收縮效應(yīng)及隨后出現(xiàn)的嚴(yán)重低血壓和心動過緩，并可顯著減弱喉鏡和插管所致的血流動力學(xué)反應(yīng)［21］。根據(jù)藥理學(xué)機制，艾司氯胺酮和右美托咪定對心血管系統(tǒng)具有相反的作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用有助于維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，且在鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用方面可起到協(xié)同增強作用［22］。有研究者認(rèn)為，氣管插管會刺激交感神經(jīng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞的心電傳導(dǎo)，導(dǎo)致HR加快，增加心肌氧耗和心臟負(fù)荷，易引發(fā)室性心律失常和心血管急癥［23］。靜脈注射利多卡因有助于降低傷害性刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)和維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定性［24］，且其具有鎮(zhèn)痛作用，能鈍化圍術(shù)期傷害性刺激（如喉鏡檢查和氣管插管）引起的交感神經(jīng)反應(yīng)，降低HR和BP的波動幅度［25］。此外，利多卡因可減輕在麻醉誘導(dǎo)過程中由麻醉藥物（如丙泊酚和羅庫溴銨）引發(fā)的注射疼痛，提高患者對麻醉的滿意度。

在ERAS和多模式鎮(zhèn)痛理念普及下，艾司氯胺酮、右美托咪定及利多卡因的多模式麻醉已成為OFA的重要組成部分［9， 26］。本研究的患者在經(jīng)麻醉誘導(dǎo)后，與基線水平比較，HR和BP波動幅度較小，且未出現(xiàn)心動過緩和低BP等不良反應(yīng)，保證了心、腦、腎等重要器官的血流灌注，減少了血管活性藥物的使用率，這可能是由于低劑量艾司氯胺酮的輕微擬交感神經(jīng)作用抵消了右美托咪定、利多卡因、丙泊酚對心血管系統(tǒng)的抑制作用，有助于維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定性。Qian等［9］證實了阿片類藥物能有效抑制各種應(yīng)激反應(yīng)，但會顯著增加低血壓和心動過緩的發(fā)生率，而使用OFA多模式麻醉引起的BP和HR波動范圍小于使用阿片類藥物麻醉，并且僅個別患者出現(xiàn)低BP和心動過緩，這與本研究的結(jié)果相似。

艾司氯胺酮、右美托咪定、咪達(dá)唑侖、丙泊酚的血藥濃度達(dá)峰時間分別為3、15～30、2.8、2.2 min，利多卡因在用藥后3～8 min可持續(xù)發(fā)揮作用，羅庫溴銨在用藥后60～90 s可提供良好的插管條件，因此本研究設(shè)置麻醉誘導(dǎo)順序為：先靜脈滴注右美托咪定10 min，2min后再依次靜脈注射利多卡因、艾司氯胺酮、咪達(dá)唑侖、丙泊酚，待患者意識消失后靜脈注射羅庫溴銨，在艾司氯胺酮的血藥濃度達(dá)峰值后3 min時于可視喉鏡下行氣管插管，確保其他藥物在氣管插管時同時達(dá)到最大效應(yīng)，以實現(xiàn)藥物的協(xié)同效應(yīng)，充分發(fā)揮藥物的作用。

目前喉鏡檢查和氣管插管等操作已被證實會通過刺激氣道引起HR和BP等的改變，這些改變在氣管插管后1 min內(nèi)達(dá)到最大程度，但停止氣道刺激后，HR和BP均會在插管后3～5 min基本恢復(fù)到基線水平［27］。因此，本研究觀察了患者插管后2 min內(nèi)的HR和BP的變化情況。本研究顯示，在插管后1 min時，患者的HR和BP達(dá)到峰值；在插管后3 min時，患者的HR和BP基本恢復(fù)至基線水平，這與Dashti等［27］的研究結(jié)果一致。在插管過程中，本研究的陽性組有3例患者發(fā)生嗆咳反應(yīng)，喉鏡檢查和插管反應(yīng)的強度取決于患者的麻醉深度、年齡和并發(fā)癥，在本研究中，陰性組和陽性組患者的年齡基線水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且2組患者均無發(fā)生明顯的并發(fā)癥，因此，嗆咳反應(yīng)的發(fā)生可能是由于個體差異導(dǎo)致在插管時未達(dá)到適宜的麻醉深度引起。

序貫法亦稱上下法或階梯法［28］，是一種簡單的順序設(shè)計，用于在第50百分位數(shù)找到適宜劑量。將所需的劑量集中在50%的反應(yīng)率范圍內(nèi)，能夠有效地減少30%～40%的研究樣本數(shù)量，并能提高結(jié)果的精確度，因此序貫法是目前麻醉研究的常用方法，也是估算ED50較為有效且可靠的方法。序貫法屬于一種適應(yīng)性臨床研究，不需提前計算樣本量，由交換點終止規(guī)則結(jié)束研究，該規(guī)則以出現(xiàn)6個以上交換點為有效，且樣本量大約在20～40例即可以滿足結(jié)束研究的標(biāo)準(zhǔn)［29］。因此，本研究在出現(xiàn)7個交換點時結(jié)束研究。對于序貫資料的分析，采用Dixon-Mood法公式對艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因OFA麻醉誘導(dǎo)抑制氣管插管反應(yīng)的ED50進(jìn)行估算，最終測得ED50為0.448 mg/kg，95%CI為0.421～0.476 mg/kg。

本研究有幾點局限性：第一，僅選取年齡為18～59歲、一般情況良好、無明顯合并癥的患者，而對于老年患者來說，可能存在藥物敏感性不同等情況，因此該研究結(jié)果不一定適合外推至老年患者，對于該年齡段的患者需重新收集數(shù)據(jù)進(jìn)行研究；第二，本研究是小樣本量研究，只能測定艾司氯胺酮的ED50，未能測定艾司氯胺酮的ED95，若需估算ED95，則可采用偏置硬幣設(shè)計進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究［29］。

綜上所述，本研究評估艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定及利多卡因的OFA麻醉誘導(dǎo)抑制氣管插管反應(yīng)的ED50為0.448 mg/kg，95%CI為0.421～0.476 mg/kg，可為臨床麻醉的精準(zhǔn)用藥提供參考。

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（責(zé)任編輯：洪悅民）