小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的效果

蓋楠楠 郭華,2 張潔 鮑蘊(yùn)琦

1西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，西安 710082；2西安市中心醫(yī)院骨科，西安 710003

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是風(fēng)濕免疫科臨床常見的自身免疫性疾病之一，若未獲得及時(shí)有效的診治，隨著病情的持續(xù)惡化，會(huì)嚴(yán)重影響患者身心健康［1］。甲氨蝶呤與來氟米特均是臨床上治療RA的有效藥物，但二者作用機(jī)制存在明顯的差異，由此推測(cè)，二者聯(lián)合應(yīng)用可能具有一定的互補(bǔ)作用，進(jìn)而有利于患者早日康復(fù)。另有研究表明，殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase 3-like protein 1，CHI3L1）屬于幾丁質(zhì)酶蛋白家族重要成員之一，介導(dǎo)了機(jī)體炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞增殖、分化等過程，可能在RA發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用［2］?？扇苄曰|(zhì)裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）屬于白細(xì)胞介素-33（interleukin-33，IL-33）重要受體，可實(shí)現(xiàn)對(duì)IL-33/ST2信號(hào)通路的調(diào)控，進(jìn)而介導(dǎo)RA發(fā)生、發(fā)展過程［3］。IL-32屬于新型炎癥因子，已被證實(shí)在骨代謝過程中發(fā)揮著重要的作用［4］。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前，有關(guān)小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療RA患者的研究并不少見，但關(guān)于上述用藥方案對(duì)老年首發(fā)RA患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平影響的研究鮮有報(bào)道。鑒于此，本文通過研究小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤對(duì)老年首發(fā)RA患者骨代謝指標(biāo)及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平的影響，以期為上述治療方案在RA中的應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取西安市第五醫(yī)院2020年2月至2023年2月收治的120例老年首發(fā)RA患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為配合組和參考組，各60例。配合組男37例，女23例，年齡61～87（70.22±5.29）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）17～31（22.87±1.55）kg/m2，病程6個(gè)月～10（4.76±0.85）年。參考組男38例，女22例，年齡61～88（70.31±5.34）歲，BMI 17～31（22.94±1.58）kg/m2，病程6個(gè)月～11（4.82±0.87）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴所有受試者均與《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符［5］；⑵有關(guān)節(jié)壓痛與關(guān)節(jié)腫脹等臨床表現(xiàn)；⑶年齡＞60歲；⑷均為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并重大感染、免疫性疾病或惡性腫瘤；⑵神志異常；⑶心、肝、肺等臟器發(fā)生嚴(yán)重病變；⑷對(duì)相關(guān)藥物過敏；⑸既往有乙醇和/或藥物濫用史。

本研究經(jīng)西安市第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2024-01）?；颊呔押炇鹬橥鈺?。

2.方法

參考組口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg）治療，初始劑量為7.5 mg/次，1次/周，按照受試者耐受性及治療效果逐漸調(diào)整劑量，最大劑量≤15.0 mg/次。配合組則于參考組的基礎(chǔ)上口服來氟米特片（河北萬歲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080054，規(guī)格10 mg），劑量為10 mg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療90 d。

3.觀察指標(biāo)

⑴治療后，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下。①顯效：關(guān)節(jié)活動(dòng)功能趨于正常，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀基本消失，受環(huán)境刺激無復(fù)發(fā)；②好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)活動(dòng)功能有所改善，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀有所緩解，受環(huán)境刺激偶有復(fù)發(fā)；③無效：關(guān)節(jié)活動(dòng)功能以及疼痛、腫脹等癥狀均無緩解，受環(huán)境刺激易復(fù)發(fā)?？傆行?（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。⑵臨床癥狀改善情況：觀察指標(biāo)包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、晨僵時(shí)長及雙手握力等。⑶骨代謝指標(biāo)：治療前及治療90 d后，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm）后吸取血清置于-80 ℃環(huán)境下備用。采用Cobas型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒（均購自德國羅氏公司）檢測(cè)骨鈣素（bone gla protein，BGP）、骨保護(hù)素（osteoprotectin，OPG）及總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（total type I collagen amino terminal extension peptide，T-PⅠNP）水平。⑷血清CHI3L1、sST2、IL-32水平：治療前及治療90 d后，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，3 500 r/mi離心10 min（離心半徑10 cm）后吸取血清置于-80 ℃環(huán)境下備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CHI3L1、sST2、IL-32水平，有關(guān)操作按試劑盒（江蘇科維生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)）說明書完成。⑸不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏、惡心嘔吐及口腔潰瘍。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）描述，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.療效

配合組總有效率高于參考組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效對(duì)比[例（%）]

2.臨床癥狀

配合組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目均少于參考組，晨僵時(shí)長短于參考組，雙手握力高于參考組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀對(duì)比（±s）

表2 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀對(duì)比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d

雙手握力（kPa）組別例數(shù)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目（個(gè)）關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目（個(gè)）晨僵時(shí)長（min）14.03±2.55 11.28±2.09 6.461＜0.001配合組參考組t值P值60 60 5.23±1.05 7.45±1.36 10.008＜0.001 4.18±0.66 6.39±0.82 16.263＜0.001 34.58±4.68 50.40±8.21 12.967＜0.001

3.骨代謝指標(biāo)

治療后，兩組骨代謝指標(biāo)水平均高于治療前，且配合組均高于參考組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨代謝指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

表3 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨代謝指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d。BGP為骨鈣素，OPG為骨保護(hù)素，T-PⅠNP為總Ⅰ型膠原氨基端延長肽。與治療前相比，aP＜0.05

組別配合組參考組t值P值例數(shù)60 60 BGP（ng/L）治療前18.02±3.61 18.09±3.55 0.107 0.915治療后27.48±5.02a 24.16±4.19a 3.933＜0.001 OPG（ng/L）治療前3.80±0.59 3.82±0.61 0.183 0.856治療后5.02±0.74a 4.45±0.66a 4.453＜0.001 T-PⅠNP（μg/L）治療前25.89±6.20 26.10±6.25 0.185 0.854治療后43.17±8.59a 36.92±7.33a 4.287＜0.001

4.CHI3L1、sST2、IL-32水平

治療后，兩組血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治療前，且配合組均低于參考組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平對(duì)比（±s）

表4 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平對(duì)比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d。CHI3L1為殼多糖酶3樣蛋白1，sST2為可溶性基質(zhì)裂解素2，IL-32為白細(xì)胞介素-32。與治療前相比，aP＜0.05

組別配合組參考組t值P值例數(shù)60 60 CHI3L1（μg/L）治療前124.82±13.96 125.12±14.06 0.117 0.907治療后50.82±6.12a 78.45±8.39a 20.609＜0.001 sST2（μg/L）治療前38.84±6.27 39.02±6.31 0.157 0.876治療后28.45±4.11a 33.05±5.24a 5.350＜0.001 IL-32（ng/L）治療前20.48±3.55 20.61±3.52 0.201 0.841治療后14.32±2.01a 16.85±2.77a 5.726＜0.001

5.不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組老年首發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

討論

RA是一種病因未明的自身免疫性疾病，可發(fā)生于各個(gè)年齡段，尤其是中老年人發(fā)病率較高［6］?；そM織異常增生以及炎癥因子浸潤是RA患者主要臨床表現(xiàn)［7］。目前，臨床上并無RA特異性療法。因此，如何有效延緩病情發(fā)展成為該病治療的重點(diǎn)。甲氨蝶呤具有良好的免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，是全球范圍內(nèi)多個(gè)權(quán)威指南推薦的治療RA的一線藥物［8］。但是，單獨(dú)使用甲氨蝶呤可能引發(fā)胃腸道不適等不良反應(yīng)，難以獲得較為理想的效果。來氟米特是免疫調(diào)控藥物之一，具有毒性小以及抗細(xì)胞增殖作用強(qiáng)等特點(diǎn)，已被美國食品藥物管理局視作治療RA的首選口服藥物［9］。

本研究結(jié)果顯示：配合組總有效率高于參考組；配合組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目均少于參考組，晨僵時(shí)長短于參考組，雙手握力高于參考組，與李艷琴和孫強(qiáng)［10］的研究報(bào)道相吻合，提示配合組用藥方案治療老年首發(fā)RA患者效果較為理想，可改善患者臨床癥狀。這可能是因?yàn)榧装钡示哂屑?xì)胞毒性，同時(shí)可發(fā)揮良好的免疫、炎癥調(diào)控作用，對(duì)二氫葉酸與還原酶活性均有不同程度的抑制作用，進(jìn)而調(diào)控T淋巴細(xì)胞的凋亡，有利于關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的緩解。來氟米特是特異性免疫調(diào)控藥物之一，主要是通過影響滑膜中巨噬細(xì)胞活性來調(diào)節(jié)炎癥遞質(zhì)的合成、釋放，抑制骨吸收，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的。兩藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，提升治療效果。此外，治療后，兩組各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)水平均高于治療前，且配合組均高于參考組，表明配合組用藥方案可有效改善老年首發(fā)RA患者骨代謝［11］。來氟米特進(jìn)入人體后可在肝臟以及腸壁中轉(zhuǎn)化為AL771726，從而對(duì)二氫葉酸還原酶活性產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控作用，抑制嘧啶合成，進(jìn)而使T細(xì)胞與B細(xì)胞形成減少，降低機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白水平，間接影響炎癥因子信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控，改善骨代謝指標(biāo)［12］。另外，CHI3L1可刺激巨噬細(xì)胞活化，并且對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶9以及趨化因子配體2等具有調(diào)控作用，誘導(dǎo)多種促炎因子釋放，加重RA患者病情［13］。IL-33/ST2信號(hào)通路異常在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色，而sST2是ST2亞型之一。因此，sST2表達(dá)水平可有效反映RA患者疾病嚴(yán)重程度［14］。IL-32可通過調(diào)控免疫成分等途徑，刺激大量炎癥因子以及趨化因子的合成、釋放，進(jìn)而使得炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，促進(jìn)骨吸收，可為RA患者疾病活動(dòng)度的評(píng)估提供客觀依據(jù)［15］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療后，兩組血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治療前，且配合組均低于參考組，再次說明配合組用藥方案治療老年首發(fā)RA患者的有效性。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量來氟米特治療老年首發(fā)RA患者可提高臨床療效，改善患者骨代謝指標(biāo)及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平，值得推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明蓋楠楠：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)；郭華：獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；張潔：分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；鮑蘊(yùn)琦：起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱