脂肪干細(xì)胞及其衍生物促慢性創(chuàng)面愈合的研究進(jìn)展

王一 龔思宇 姜篤銀

[摘要]慢性創(chuàng)面一直是臨床治療中十分棘手的難題。脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells， ADSCs）因來源豐富，分離簡單且容易擴(kuò)增，多次傳代后仍能保持其生物學(xué)特性等優(yōu)點(diǎn)，已成為近年組織修復(fù)與再生研究的熱點(diǎn)，利用ADSCs促進(jìn)創(chuàng)面愈合也已被證明是一項(xiàng)十分具有前景的治療策略。本文對ADSCs及其無脂肪細(xì)胞衍生物促慢性創(chuàng)面愈合的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為今后深入研究和臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]脂肪干細(xì)胞；慢性創(chuàng)面；無脂肪細(xì)胞衍生物；糖尿病；組織修復(fù)與再生

[中圖分類號]R641? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）04-0179-04

Research Progress of Adipose-derived Stem Cells and Their Derivatives Promoting Chronic Wound Healing

WANG Yi1，2， GONG Siyu3， JIANG Duyin1，2

（1.Emergency Medical Center， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， Shandong， China; 2.Department of Burn and Plastic Surgery， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， Shandong， China; 3.Basic Medical College of Jining Medical University， Jining 272067， Shandong， China）

Abstract： Chronic wounds have always been a difficult problem in clinical treatment. Adipose-derived stem cells （ADSCs） have become a hot topic in tissue repair and regeneration research in recent years due to their rich sources， simple isolation and easy expansion， and their properties after multiple passages. The use of ADSCs to improve wound healing has proven to be a promising treatment strategy. In this paper， the research status of ADSCs and their fat cell derivatives for chronic wound healing is reviewed， with a view to providing insights for future in-depth research and clinical applications. In this paper， we reviewed the research status of ADSCs and its adipocyte free derivatives in promoting chronic wound healing， in order to provide insights for further research and clinical application.

Key words： adipose-derived stem cells; chronic wound; adipose cell-free derivatives; diabetes; tissue repair and regeneration

慢性創(chuàng)面會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低、殘疾甚至死亡，因此，慢性創(chuàng)面的修復(fù)是燒傷及整形醫(yī)師常面臨的棘手的臨床問題和重大挑戰(zhàn)，需要開發(fā)新的治療方法以改進(jìn)現(xiàn)有治療手段。在各種干預(yù)策略中，干細(xì)胞是一種頗有前景的治療手段，其中ADSCs和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow derived mesenchymal stem cells， BM-MSCs）已在臨床前和臨床條件下進(jìn)行了研究[1]。雖然研究人員很早便認(rèn)識到ADSCs對創(chuàng)面修復(fù)的重要意義，但至今仍然無法對ADSCs在慢性創(chuàng)面愈合過程中的作用進(jìn)行精確干預(yù)和調(diào)控。盡管如此，ADSCs在相關(guān)領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，為慢性創(chuàng)面治療提供了新的發(fā)展前景和可能性。

1? ADSCs的提取方法和生物學(xué)特性

1.1 ADSCs的提取方法：自上個世紀(jì)60年代，Rodbell等嘗試從脂肪組織中分離細(xì)胞以來，人類對脂肪組織及其提取物的研究不斷深入，直到2002年Zuk等從脂肪組織中分離提取并證實(shí)了干細(xì)胞的存在，將其正式命名為ADSCs。典型的ADSCs分離程序包括用膠原酶消化脂肪抽吸組織、離心，繼而產(chǎn)生高密度基質(zhì)血管組分（Stromal vascular fraction， SVF），然后進(jìn)行傳代培養(yǎng)，最終將ADSCs分離提取出來[2]。采用直接消化法和干細(xì)胞基質(zhì)膠消化法分離提取ADSCs，分別進(jìn)行細(xì)胞表型鑒定、增殖活性檢測和成脂/成骨分化檢測，對比后證實(shí)了基質(zhì)膠消化法比直接消化法分離得到的ADSCs有更好的成脂分化能力，其成脂誘導(dǎo)分化的標(biāo)志基因-PPAR-γ mRNA和蛋白表達(dá)水平更高[3]。

現(xiàn)有的研究方法需在獲取脂肪前處死小鼠，但該操作會影響提取細(xì)胞的數(shù)量及活性，針對此問題，有研究人員[4]從小鼠腹膜外及腹股溝處分離脂肪組織，采用膠原酶消化獲得ADSCs，鑒定后證實(shí)從活體小鼠組織中獲取ADSCs可行且細(xì)胞質(zhì)量較好。該提取過程耗時較少、成本較低，且提取的ADSCs純度高、狀態(tài)好，是一種較為理想的小鼠ADSCs提取方法，可廣泛應(yīng)用于干細(xì)胞的相關(guān)研究。

1.2 生物學(xué)特性：ADSCs在一定條件下可分化為脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等，是一種類似于BM-MSCs的多能干細(xì)胞，具有很強(qiáng)的自我更新能力、多向分化潛能和旁分泌功能，主要參與機(jī)體組織細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞再生。與其他間充質(zhì)干細(xì)胞相比，ADSCs生物活性更穩(wěn)定，且具有更強(qiáng)的增殖能力；此外，脂肪組織中高含量ADSCs可避免長期體外培養(yǎng)，可能比BM-MSCs更適合同種異體移植。ADSCs可以增殖和分化為皮膚細(xì)胞以修復(fù)受損或死亡的細(xì)胞，也可以通過自分泌和旁分泌多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transfer growth factor-β， TGF-β）、肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor， HGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor， bFGF）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（Stromal cell-derived factor-1， SDF-1）等[5]，激活細(xì)胞再生和愈合過程。在創(chuàng)面愈合過程中，ADSCs在向真皮成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分化的基礎(chǔ)上，能夠快速遷移到創(chuàng)面。此外，ADSCs是維持皮膚結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix， ECM）蛋白的主要來源[6]。由于ADSCs容易從皮下脂肪組織獲得，具有易于大量獲取、操作簡便、損傷較小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[7]，使得ADSCs成為創(chuàng)面修復(fù)和組織再生中最具吸引力的MSCs來源。

2? ADSCs促慢性創(chuàng)面愈合機(jī)制

創(chuàng)面修復(fù)大體可分為炎癥反應(yīng)期、肉芽組織形成期和組織塑形期的三個階段，需要多種細(xì)胞及ECM組分和多種生長因子、細(xì)胞因子的協(xié)同參與。ADSCs促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能有以下三個方面：①ADSCs在創(chuàng)面局部直接分化為皮膚的修復(fù)細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等；②通過旁分泌作用，分泌多種生長因子，如：TGF-β、VEGF、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（Keratinocyte growth factor， KGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor， FGF）等，這些生長因子已被證明參與創(chuàng)面愈合過程并發(fā)揮重要作用[8]；③通過抗氧化作用，捕獲缺血缺氧組織局部的自由基，保護(hù)成纖維細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[9]。

有研究人員[10]評估了ADSCs對燒傷創(chuàng)面愈合的影響，ADSCs不僅可釋放多種促進(jìn)創(chuàng)面血管形成的細(xì)胞因子改善創(chuàng)面血供，還可以增強(qiáng)成纖維細(xì)胞遷移和增殖并抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞對膠原蛋白的分泌。同時，ADSCs還可以直接分化成皮膚干細(xì)胞以加速創(chuàng)面愈合，盡可能地縮短燒傷的愈合時間。由于ADSCs在體內(nèi)移植后的低活性和低效率等缺點(diǎn)，人們做出了很多嘗試，試圖克服這些問題，新型材料的應(yīng)用逐漸增多。殼聚糖、膠原、海藻酸鹽、多肽和聚氨酯較為常見，但都有其局限性。由此可見，設(shè)計(jì)和合成新的具有較高生物相容性和生物活性的促創(chuàng)面愈合生物材料是我們目前迫切需要解決的問題。據(jù)報(bào)道，一氧化氮（NO）有助于促進(jìn)干細(xì)胞的生物活性，Wu Y等[11]利用生物打印技術(shù)合成了一種高效的生物支架以負(fù)載ADSCs和NO（3D ADSCs/NO），其實(shí)驗(yàn)表明，3D-ADSCs/NO通過促進(jìn)上皮化和膠原沉積加速了創(chuàng)面愈合。3D-ADSC/NO結(jié)構(gòu)可能是嚴(yán)重?zé)齻麆?chuàng)面愈合的一種新的治療方法，但由于生物支架成本高且制備速度慢，并不適合治療大面積創(chuàng)面。圓葉茅膏菜葉片分泌的黏附性水凝膠因?yàn)榭梢源龠M(jìn)成纖維細(xì)胞的分化和附著，引起了研究人員的廣泛興趣，為了避免產(chǎn)量低等局限性，Sun L等[12]受圓葉茅膏菜啟發(fā)合成了一種粘合劑水凝膠，其特征骨架含有重復(fù)的葡萄糖醛酸和甘露糖二聚體。這種水凝膠與ADSCs聯(lián)合使用可以促進(jìn)傷口愈合過程，在傷口修復(fù)的早期階段優(yōu)勢明顯。

除了生物材料的研發(fā)，近年來也出現(xiàn)了ADSCs與其他細(xì)胞的聯(lián)用和誘導(dǎo)分化的相關(guān)研究。有研究表明，ADSCs、角質(zhì)形成細(xì)胞與成纖維細(xì)胞三者的聯(lián)用不僅可以顯著促進(jìn)多種參與創(chuàng)面愈合的細(xì)胞的增殖和遷移，ADSCs的干細(xì)胞特性在良好的微環(huán)境下也可分化為角質(zhì)形成細(xì)胞與成纖維細(xì)胞，而角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也表現(xiàn)出比單獨(dú)使用時更優(yōu)秀的再上皮化和ECM沉積。Zhou ZQ等[13]研究表明，通過體外調(diào)節(jié)結(jié)締組織生長因子，可以誘導(dǎo)ADSCs分化為成纖維細(xì)胞，從而具有促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的潛在應(yīng)用價值。

3? ADSCs在糖尿病慢性創(chuàng)面治療中的作用

高血糖狀態(tài)可通過不同的機(jī)制導(dǎo)致創(chuàng)面難愈，神經(jīng)源性感覺缺失可能會加劇創(chuàng)傷性組織丟失，而由于高血糖引起的細(xì)胞增殖受損和對生長因子的抵抗造成了創(chuàng)面上皮化不足，也可能會推遲創(chuàng)面愈合[14]。此外，糖尿病中巨噬細(xì)胞遷移受損和信號分子釋放不足同樣會抑制新血管的形成。因此，血管生成是創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵部分，促進(jìn)血管生成是糖尿病創(chuàng)面治療的主要目標(biāo)之一。角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移，即再上皮化，也是創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵。ADSCs能通過旁分泌作用分泌多種生長因子，這些因子可以起到促進(jìn)血管化和細(xì)胞存活的作用。但由于糖尿病患者創(chuàng)面閉合困難限制了ADSCs移植的療效，目前迫切需要一種有效的方法來提高ADSCs的旁分泌功能以及其在糖尿病微環(huán)境中的存活率。

Marino G等[15]使用ADSCs治療20例嚴(yán)重肢體缺血患者，其中18例為糖尿病合并下肢難愈性潰瘍。將自體ADSCs注入患者下肢慢性潰瘍邊緣，監(jiān)測第4、10、20、60、90天創(chuàng)面愈合情況，其中18例患者潰瘍創(chuàng)面有臨床改善。因此，對其他治療方式不敏感的嚴(yán)重肢體缺血患者，多次注射自體ADSCs也許是有效選擇。除移植自體ADSCs外，同種異體ADSCs也是治療糖尿病足潰瘍安全有效的措施，并且較自體ADSCs來源更廣泛，有效避免了ADSCs分離過程中耗材多和分離效率低等問題，但臨床治療的長期安全性尚需證實(shí)[16]。目前，多數(shù)臨床試驗(yàn)處于早期階段，樣本量小、隨訪時間短，需進(jìn)一步觀察和改進(jìn)治療方案[17]，相關(guān)問題也缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)，如自體與同種異體移植ADSCs、不同部位或不同分離方法獲取ADSCs的療效差異等。

為了克服目前糖尿病創(chuàng)面治療措施的局限性，研究人員在不斷探索與ADSCs結(jié)合的組織工程學(xué)最佳組合。Exendin-4（Ex-4）是一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，對糖尿病皮膚創(chuàng)面的治療有效。Seo E等[18]在糖尿病動物模型中證明了Ex-4聯(lián)合ADSCs有著較好的治療效果。除此之外，他們還發(fā)現(xiàn)ADSCs對內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞都有促增殖作用，有助于促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面再上皮化和傷口愈合。Wang Q等[19]探討了整合素β1在ADSCs促進(jìn)傷口愈合中的作用及其機(jī)制，其在大鼠慢性難愈性創(chuàng)面模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，整合素β1的過表達(dá)明顯縮短了愈合時間，提高了愈合率，驗(yàn)證了整合素β1可通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)ADSCs遷移和內(nèi)皮樣分化從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。由于缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-inducible factor， HIF1α）在創(chuàng)傷愈合過程中起重要作用，Xu J等[20]研究探討了高糖低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子1α過表達(dá)對ADSCs的影響。HIF1α過表達(dá)可顯著增加高糖抑制的血管內(nèi)皮生長因子A、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）和C-X-C基序趨化因子配體12的表達(dá)。在ADSCs中過表達(dá)HIF1α可減輕高糖誘導(dǎo)的小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移缺陷，并顯著抑制ADSCs中活性氧（Reactive oxygen species， ROS）和8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）水平，從而減少細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)，移植前ADSCs中HIF1α的過表達(dá)顯著增強(qiáng)了血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)了糖尿病小鼠創(chuàng)面的愈合。

在聯(lián)合生物材料來增強(qiáng)ADSCs的生物活性方面，研究人員也做出了很多新的嘗試。Tyeb S等[21]提出了將ADSCs移植到改良的抗氧化劑支架上的組合方法，即將ADSCs輸送到包被層黏連蛋白（GSL）的抗氧化明膠-絲膠（GS）支架上。層黏連蛋白是一種促進(jìn)血管生成的內(nèi)皮基底蛋白，絲膠的加入提高了支架對氧化應(yīng)激下細(xì)胞的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSL-ADSC結(jié)合后促血管形成功能明顯增強(qiáng)。Pak CS等[22]研究了兒茶酚功能化透明質(zhì)酸 （Catechin-functionalized hyaluronic acid， CF-HA）貼片聯(lián)合ADSCs對糖尿病小鼠模型的影響。在此研究中，他們發(fā)現(xiàn)HA-CA貼片聯(lián)合ADSCs后表現(xiàn)出極佳的協(xié)同作用，促創(chuàng)面愈合作用更強(qiáng)。這種協(xié)同效應(yīng)反映HA-CA貼片提高了ADSCs的再生能力，提供了出色的生物相容性、組織黏附性和更高的存活率，并使ADSCs最大限度地發(fā)揮了其旁分泌作用。

4? ADSCs衍生物在創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用

ADSCs旁分泌細(xì)胞因子、外泌體和其他活性物質(zhì)是發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要因素[23]。近年來，研究人員對ADSCs旁分泌活性的潛在影響進(jìn)行了大量的研究，旨在研發(fā)新的慢性創(chuàng)面無細(xì)胞治療方法。研究表明，脂肪無細(xì)胞衍生物的使用克服了ADSCs臨床應(yīng)用的局限性，并顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，比如這些脂肪衍生物不含細(xì)胞，便于攜帶、運(yùn)輸和儲存，免疫原性低，無潛在致瘤性，可用于同種異體移植，這使得脂肪無細(xì)胞衍生物更適合于商業(yè)推廣。脂肪無細(xì)胞衍生物包括ADSCs條件培養(yǎng)基（ADSCs-CM）、ADSCs來源的外泌體（ADSC-Exos）和無細(xì)胞脂肪組織提取物（adipose tissue extract，ATE），這些ADSCs衍生物被廣泛應(yīng)用于抗衰老、創(chuàng)面愈合、瘢痕修復(fù)、神經(jīng)再生等方面的研究，為新出現(xiàn)的無細(xì)胞療法開辟了道路。

有證據(jù)表明，ADSCs-CM能夠發(fā)揮以下作用：①改變炎癥階段巨噬細(xì)胞炎癥表型；②通過促內(nèi)皮細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移促進(jìn)新血管生成；③在增殖和重塑階段促進(jìn)肉芽組織、皮膚細(xì)胞和ECM的形成。有研究表明ADSCs-CM和/或細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles， EVs）促進(jìn)愈合的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示完全支持使用無細(xì)胞療法治療慢性難愈合創(chuàng)面。但其也表示需要在動物模型中進(jìn)行更多同質(zhì)性研究，以更好地確定ADSCs的諸多衍生物在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)不同階段的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)ADSCs的衍生物能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，并加速成年大鼠缺血創(chuàng)面的愈合[24]。

ADSCs能夠分泌豐富的外泌體，從而促使細(xì)胞增殖、分化和遷移以及改善創(chuàng)面微環(huán)境，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面有很好的療效，這是通過多種細(xì)胞的增殖和遷移介導(dǎo)的。有研究表明ADSCs-Exos作為治療藥物的載體或復(fù)合支架可以促進(jìn)脂肪移植存活，促進(jìn)糖尿病患者的創(chuàng)面愈合[25]。He L等[26]研究表明含MALAT1的ADSC-Exos可能通過激活Wnt/β-catenin通路靶向miR124，從而促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合，這可能為皮膚創(chuàng)面愈合的治療靶點(diǎn)提供新的思路。近幾年創(chuàng)面材料的發(fā)展突飛猛進(jìn)，各類高分子生物材料負(fù)載干細(xì)胞、細(xì)胞因子及外泌體后，其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用大大增強(qiáng)。負(fù)載ADSCs-Exos的各類創(chuàng)面材料在研究中證實(shí)了其修復(fù)傷口的作用。Jiang T等[27]將ADSCs-Exos負(fù)載到基質(zhì)金屬蛋白酶可降解聚乙二醇（MMPPEGo）智能水凝膠中，ADSC-exo@MMP-PEG智能水凝膠顯著緩解了過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，因而這種智能水凝膠為糖尿病創(chuàng)面修復(fù)提供了一種新的治療策略。綜上所述，ADSCs-Exos在臨床實(shí)踐中有著廣泛的應(yīng)用前景。

5? 小結(jié)和展望

慢性創(chuàng)面一直是臨床工作中十分棘手的問題，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的組織工程的出現(xiàn)為慢性創(chuàng)面的治療帶來了新的可能。ADSCs的多種優(yōu)點(diǎn)已使其成為組織工程的理想種子細(xì)胞，各種研究證明ADCSs在創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域潛力巨大。不含脂肪細(xì)胞的無細(xì)胞衍生物因避免了ADSCs的諸多局限性，為一種新出現(xiàn)的無細(xì)胞療法開辟了道路，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。最新研究也證明了皮片移植和皮瓣移植過程中應(yīng)用ADSCs對移植效果的增益，由此可見，未來若聯(lián)合更先進(jìn)的人工真皮有望為創(chuàng)面修復(fù)提供更大的可能性和可操作性，以解決自體供皮不足等局限性難題。除此之外，未來的研究將集中于在適當(dāng)?shù)妮d體中使用ADSCs，以促進(jìn)它們在傷口愈合應(yīng)用中以及在組織工程器官和組織中直接或間接促進(jìn)血管生成的潛力。

盡管ADSCs具有非常廣闊的科研前景，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)踐之間仍然有一定的差距。目前利用ADSCs對創(chuàng)面進(jìn)行治療的方法還有待改進(jìn)和進(jìn)一步探索，許多研究領(lǐng)域仍然需要進(jìn)一步完善。如何改進(jìn)ADSCs移植方式來避免注射療法對干細(xì)胞療法臨床應(yīng)用的限制，以及脂肪干細(xì)胞與其他相關(guān)細(xì)胞聯(lián)用能否產(chǎn)生更好的效果期待下一步研究。除此之外，需要進(jìn)一步探索更好的ADSCs分離方法、治療指征以及ADSCs移植的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，最大限度地發(fā)揮新興療法的效益。ADSCs參與皮膚再生的分子機(jī)制也需要進(jìn)一步的研究，以加深對創(chuàng)面微環(huán)境中炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞衰老等病理生理問題的理解，為未來創(chuàng)面修復(fù)和再生醫(yī)學(xué)開辟道路。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhou Z Q， Chen Y， Chai M， et al. Adipose extracellular matrix promotes skin wound healing by inducing the differentiation of adiposederived stem cells into fibroblasts[J]. Int J Mol Med， 2019，43（2）：890-900.

[2]Zuk P A， Zhu M， Ashjian P， et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells[J]. Mol Biol Cell， 2002，13（12）：4279-4295.

[3]董乃雋，尹侃，李霄霞，等.不同提取方法對人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)活性影響[J/OL].青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，57（6）：791-795.

[4]董雨晴，呂夢竹，曹流，等.活體小鼠脂肪來源干細(xì)胞的獲取與鑒定[J].中國美容整形外科雜志，2021，32（2）：119-121，133.

[5]Li P， Guo X. A review： therapeutic potential of adipose-derived stem cells in cutaneous wound healing and regeneration[J]. Stem Cell Res Ther， 2018，9（1）：302.

[6]Mazini L， Rochette L， Admou B， et al. Hopes and limits of adipose-derived stem cells （ADSCs） and mesenchymal stem cells （MSCs） in wound healing[J]. Int J Mol Sci， 2020，21（4）：1306.

[7]Holm J S， Toyserkani N M， Sorensen J A. Adipose-derived stem cells for treatment of chronic ulcers： current status[J]. Stem Cell Res Ther， 2018，9（1）：142.

[8]Aboulhoda B E， Abd EI Fattah S. Bone marrow-derived versus adipose-derived stem cells in wound healing： value and route of administration[J]. Cell Tissue Res， 2018，374（2）：285-302.

[9]Xia X， Chiu P W Y， Lam P K， et al. Secretome from hypoxia-conditioned adipose-derived mesenchymal stem cells promotes the healing of gastric mucosal injury in a rodent model[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2018，1864（1）：178-188.

[10]Zhang J， Liu Y， Chen Y， et al. Adipose-derived stem cells： current applications and future directions in the regeneration of multiple tissues[J]. Stem Cells Int， 2020，2020：8810813.

[11]Wu Y， Liang T， Hu Y， et al. 3D bioprinting of integral ADSCs-NO hydrogel scaffolds to promote severe burn wound healing[J]. Regen Biomater， 2021，8（3）：rbab014.

[12]Sun L， Huang Y， Bian Z， et al. Sundew-inspired adhesive hydrogels combined with adipose-derived stem cells for wound healing[J]. ACS Appl Mater Interfaces， 2016， 8（3）： 2423-2434.

[13]Zhou Z Q， Chen Y， Chai M， et al. Adipose extracellular matrix promotes skin wound healing by inducing the differentiation of adipose?derived stem cells into fibroblasts[J]. Int J Mol Med， 2019， 43（2）： 890-900.

[14]Tuhin R H， Begum M M， Rahman M S， et al. Wound healing effect of Euphorbia hirta linn. （Euphorbiaceae） in alloxan induced diabetic rats[J]. BMC Complement Altern Med， 2017，17（1）：423.

[15]Marino G， Moraci M， Armenia E， et al. Therapy with autologous adipose-derived regenerative cells for the care of chronic ulcer of lower limbs in patients with peripheral arterial disease[J]. J Surg Res， 2013，185（1）：36-44.

[16]Moon K C， Suh H S， Kim K B， et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers[J]. Diabetes， 2019，68（4）：837-846.

[17]Gadelkarim M， Abushouk A I， Ghanem E， et al. Adipose-derived stem cells： Effectiveness and advances in delivery in diabetic wound healing[J]. Biomed Pharmacother， 2018，107：625-633.

[18]Seo E， Lim J S， Jun J B， et al. Exendin-4 in combination with adipose-derived stem cells promotes angiogenesis and improves diabetic wound healing[J]. J Transl Med， 2017，15（1）：35.

[19]Wang Q， Zhang N， Hu L， et al. Integrin beta1 in adipose-derived stem cells accelerates wound healing via activating PI3K/AKT pathway[J]. Tissue Eng Regen Med， 2020，17（2）：183-192.

[20]Xu J， Liu X， Zhao F， et al. HIF1α overexpression enhances diabetic wound closure in high glucose and low oxygen conditions by promoting adipose-derived stem cell paracrine function and survival[J]. Stem Cell Res Ther， 2020，11（1）：148.

[21]Tyeb S， Shiekh P A， Verma V， et al. Adipose-derived stem cells （ADSCs） loaded gelatin-sericin-laminin cryogels for tissue regeneration in diabetic wounds[J]. Biomacromolecules， 2020，21（2）：294-304.

[22]Pak C S， Heo C Y， Shin J， et al. Effects of a catechol-functionalized hyaluronic acid patch combined with human adipose-derived stem cells in diabetic wound healing[J]. Int J Mol Sci， 2021，22（5）：2632.

[23]Vizoso F J， Eiro N， Cid S， et al. Mesenchymal stem cell secretome： toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine[J]. Int J Mol Sci，2017，18（9）：1852.

[24]Zeppieri M， Salvetat M L， Beltrami A， et al. Adipose derived stem cells for corneal wound healing after laser induced corneal lesions in mice[J]. J Clin Med， 2017，6（12）：115.

[25]An Y， Lin S， Tan X， et al. Exosomes from adipose-derived stem cells and application to skin wound healing[J]. Cell Prolif， 2021，54（3）：e12993.

[26]He L， Zhu C， Jia J， et al. ADSC-Exos containing MALAT1 promotes wound healing by targeting miR-124 through activating Wnt/beta-catenin pathway[J]. Biosci Rep， 2020， 40（5）：BSR20192549.

[27]Jiang T， Liu S， Wu Z， et al. ADSC-exo@MMP-PEG smart hydrogel promotes diabetic wound healing by optimizing cellular functions and relieving oxidative stress[J]. Mater Today Bio，2022，16：100365.

[收稿日期]2023-05-29

本文引用格式：王一，龔思宇，姜篤銀.脂肪干細(xì)胞及其衍生物促慢性創(chuàng)面愈合的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（4）：179-182.