髓系抑制性細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥性疾病中Th17應(yīng)答的研究進(jìn)展

賀烈娜, 何依芳, 何花, 熊靈鈴, 龍偉祥, 羅英, 雷愛華

南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院 1.2019級醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)1班,2.2020級醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)1班,3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所,湖南衡陽421001

髓系抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)是一種不成熟的骨髓細(xì)胞的異質(zhì)性群體,由組織損傷、炎癥以及癌癥等生物應(yīng)激釋放[1]。Th17細(xì)胞作為CD4+T細(xì)胞亞群之一,通過分泌大量促炎細(xì)胞因子在炎癥反饋中發(fā)揮重要性能。研究發(fā)現(xiàn),MDSC調(diào)控Th17應(yīng)答的方式多種多樣,進(jìn)而影響炎癥性疾病的進(jìn)程[2]。本文綜述MDSC在不同疾病[系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、哮喘(bronchial asthma,BA)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、原發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)]中對Th17細(xì)胞調(diào)節(jié)的作用及調(diào)控機(jī)制。

1 髓系抑制性細(xì)胞的概述

MDSC是在腫瘤、感染等病理條件下,髓系細(xì)胞分化發(fā)生障礙所產(chǎn)生的不同階段髓系細(xì)胞的集合。人MDSC定義為Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+細(xì)胞,進(jìn)一步根據(jù)CD14和CD15的表達(dá)可分為CD14+CD15-的單核髓源性抑制細(xì)胞(monocytic myeloid-derived suppressor cell,M-MDSC)和CD14-CD15+的多形核髓源性抑制細(xì)胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell,PMN-MDSC)兩類亞群[3]。MDSC可通過多種途徑發(fā)揮其免疫抑制功能。一方面,MDSC可通過干擾T細(xì)胞代謝來抑制T細(xì)胞的功能。例如,T細(xì)胞的激活與發(fā)揮功能需要精氨酸的參與,而MDSC通過高表達(dá)精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)來抑制T細(xì)胞的活化。MDSC中STAT3的磷酸化可促進(jìn)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的兩個亞基gp47和gp91的表達(dá),進(jìn)而使MDSC釋放過氧亞硝酸鹽硝化T細(xì)胞受體,阻止T細(xì)胞活化[4]。另一方面,MDSC間接抑制機(jī)體免疫應(yīng)答,如分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10等細(xì)胞因子誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)擴(kuò)增[5]。

2 Th17細(xì)胞

作為CD4+T細(xì)胞亞群,Th17細(xì)胞分泌的IL-17A～F、IL-22等促炎細(xì)胞因子在炎癥反饋中發(fā)揮重要性能。其中,IL-17可誘導(dǎo)C-X-C趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)1、CXCL8、IL-8和粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在感染部位的募集和激活;IL-22通過刺激上皮細(xì)胞分泌趨化因子參與組織損傷和炎癥性疾病,發(fā)揮抗胞外菌和真菌的作用[6]。Th17細(xì)胞的產(chǎn)生和活化受多方面的調(diào)控。在炎癥中,IL-6促使致病性Th17細(xì)胞高度表達(dá)IL受體-23,并分泌大量IL-17和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)來促進(jìn)炎癥的發(fā)展,其中GM-CSF可通過作用于樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并促使其分泌IL-6和IL-23,而IL-6和IL-23又可作用于Th17細(xì)胞,這樣的循環(huán)周而復(fù)始,最終導(dǎo)致疾病惡化[7]。

3 MDSC在不同疾病中調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞

3.1 在SLE中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

SLE是一種發(fā)病率高的自身免疫性疾病,以全身多器官慢性炎癥為主。研究發(fā)現(xiàn),PMN-MDSC通過分泌大量的Arg-1使視黃酸相關(guān)孤兒受體γt表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致疾病惡化[8]。

研究表明,在狼瘡小鼠(MRL/lpr)模型中,MDSC表達(dá)的Arg-1通過上調(diào)miR-322-5p的表達(dá)來激活TGF-β/SMAD信號通路,進(jìn)而使Th17細(xì)胞分化,致使小鼠出現(xiàn)脾腫大、腎臟損傷及蛋白尿[9]。使用抗IL-33單克隆抗體治療可緩解MRL/lpr小鼠炎癥[10],說明阻斷IL-33的MRL/lpr小鼠通過高表達(dá)MDSC和Tregs,使得Tregs與Th17細(xì)胞呈現(xiàn)免疫失調(diào)現(xiàn)象,進(jìn)而使得Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子水平降低,最終緩解狼瘡性腎病,其中也可能存在MDSC通過某種途徑抑制Th17細(xì)胞應(yīng)答的機(jī)制,但其機(jī)制尚不明確。

綜上,MDSC在SLE中發(fā)揮雙重作用,MDSC分泌的Arg-1通過促進(jìn)Th17的分化加重疾病嚴(yán)重程度;阻斷IL-33后,擴(kuò)增的MDSC可能減少Th17細(xì)胞及減輕相關(guān)免疫應(yīng)答緩解疾病。

3.2 在RA中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

RA是一種受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素共同影響,表現(xiàn)為特征性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥、骨損傷和全身炎癥的自身免疫性疾病。在小鼠RA模型中,MDSC數(shù)量增多,并與Th17數(shù)量及IL-17A水平呈正相關(guān);將MDSC從小鼠體內(nèi)清除后,小鼠脾臟中Th17數(shù)量減少,IL-17A和IL-1β水平降低;而將MDSC過繼轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)后,小鼠的炎癥程度加重,并伴隨血清IL-17A和IL-1β水平升高[11];提示MDSC能夠通過促進(jìn)Th17細(xì)胞活化而加重炎癥進(jìn)程。與之相反,向小鼠體內(nèi)輸注包含總MDSC、PMN-MDSC、M-MDSC的MDSC后,小鼠體內(nèi)脾組織中Th17細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,而Treg的數(shù)量增加,關(guān)節(jié)炎癥得到顯著改善;而加入抗IL-10抗體后,MDSC抑制T細(xì)胞增殖的作用途徑被完全阻斷,而對Treg細(xì)胞起到了抑制其增殖的作用,關(guān)節(jié)炎癥及骨損傷未得到緩解[12];提示Th17增殖途徑被MDSC高表達(dá)的IL-10阻斷,從而改善關(guān)節(jié)炎癥。

3.3 在BA中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

BA是一種復(fù)雜的、異質(zhì)性的慢性炎癥性氣道疾病,以氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤為特征。文獻(xiàn)報道,Th17分泌的細(xì)胞因子如IL-17A、IL-17F及IL-22可引起氣道中性粒細(xì)胞浸潤,誘導(dǎo)氣道黏膜細(xì)胞上皮化生,促進(jìn)BA的發(fā)展進(jìn)程[13]。MDSC在BA中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。一方面,利用吉西他濱能夠顯著降低BA小鼠PMN-MDSC和Th17細(xì)胞的比例和數(shù)量,且誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)顯著下調(diào),BA小鼠的炎癥反應(yīng)減輕[14]。另一方面,PMN-MDSC積聚在BA小鼠的肺部,與氣道炎癥呈負(fù)相關(guān);而過繼轉(zhuǎn)移的PMN-MDSC可以抑制小鼠肺部的Th2型炎癥[15]。其中的相關(guān)機(jī)制暫未明確闡明,可能與建模方法和疾病微環(huán)境的不同有關(guān)。

可見,MDSC以不同的方式促進(jìn)或抑制Th17的分化,從而在BA中發(fā)揮不同的作用,這可能是因為炎癥微環(huán)境之間存在差異。因此,在不同病理情況下尋找與其相對應(yīng)的靶向MDSC相關(guān)通路的機(jī)制尤為重要。

3.4 在IBD中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

IBD包含兩類疾病——潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病,是環(huán)境、易感基因、免疫系統(tǒng)和微生物群之間一系列復(fù)雜相互作用所引起的慢性炎癥,臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、血便、體質(zhì)量減輕為主。作為CD4+T細(xì)胞亞群,Th17細(xì)胞在IBD中發(fā)揮雙重作用,研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)葡聚糖硫酸鈉處理Argmye KO和對照小鼠11天后,Argmye KO小鼠相比于對照小鼠IL-17A水平下降,IL-17F表達(dá)增加,而小鼠主要表現(xiàn)為體質(zhì)量顯著降低,結(jié)腸組織學(xué)染色切片中顯示更多的免疫細(xì)胞浸潤和杯狀細(xì)胞損耗,說明IL-17F發(fā)揮促炎作用[16];然而,將MDSC過繼轉(zhuǎn)移至Argmye KO小鼠體內(nèi)后,IL-17A表達(dá)增加,IL-17F表達(dá)下降,小鼠出現(xiàn)體質(zhì)量下降趨勢減緩及腸道炎癥細(xì)胞浸潤減少,提示IL-17A能有效減輕炎癥,這可能與IL-17A具有促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)和維持腸上皮完整性的作用有關(guān)[16]。

研究發(fā)現(xiàn),與IL10-/-小鼠相比,IL10-/-IL17A-/-小鼠體內(nèi)MDSC顯著增加、iNOS表達(dá)上調(diào)、體質(zhì)量減輕、結(jié)腸杯狀細(xì)胞數(shù)量減少及出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤,而IL10-/-IL17A-/-Nos2-/-小鼠卻無上述表現(xiàn),提示產(chǎn)生一氧化氮的MDSC可促進(jìn)IBD的進(jìn)展,可能的機(jī)制是Th17分泌的IL-17F依賴MDSC表達(dá)的iNOS,從而發(fā)揮促炎作用[17]。而SMM-189作為結(jié)腸固有層淋巴細(xì)胞中大麻素受體2型(cannabinoid receptor 2,CB2)的反向激動劑可通過誘導(dǎo)CB2的表達(dá)來增加MDSC的數(shù)量,進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的活化,發(fā)揮緩解結(jié)腸炎的作用,其具體機(jī)制尚不明確[18]。

因此,MDSC在IBD中發(fā)揮雙重作用。MDSC分泌的Arg-1通過促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖并表達(dá)大量IL-17A發(fā)揮緩解IBD的作用;PMN-MDSC可能會抑制Th17細(xì)胞增殖。

3.5 在IMN中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

IMN是能引起腎組織固有功能病變的一種疾病,其病理表現(xiàn)是補(bǔ)體C3和lgG球蛋白累積的免疫復(fù)合物沉積所導(dǎo)致的腎臟上皮細(xì)胞增生。在狼瘡性腎炎小鼠中,MDSC分泌的IL-1β可促使Th17細(xì)胞生長發(fā)育加快,進(jìn)而加重病程,表現(xiàn)為腎小球腎炎且腎臟出現(xiàn)明顯的組織損傷[19]。原發(fā)性膜性腎病患者血清中IL-17A和抗磷脂酶A2受體(anti-phospholipase A2 receptor,抗PLA2R)水平與疾病活動呈正相關(guān),同時,患者體內(nèi)存在較高水平的IL-6、IL-10可促使MDSC產(chǎn)生Arg-1,進(jìn)而使得Th17細(xì)胞產(chǎn)生高水平的IL-17A,與此同時,患者血清中抗PLA2R水平也隨之升高。而精氨酸酶受到抑制時,IL-17A和抗PLA2R水平下降,說明MDSC分泌的Arg-1可增強(qiáng)Th17細(xì)胞的免疫應(yīng)答并促使其分泌IL-17A,進(jìn)而促進(jìn)疾病發(fā)展[20]。

3.6 在EAE中MDSC對Th17的調(diào)節(jié)作用

EAE是一種自身免疫性疾病,以特異性致敏的CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)為主。IL-17A能夠破壞血腦屏障并促進(jìn)神經(jīng)炎癥,是參與此疾病的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在EAE病程中,MDSC可通過分泌IL-1β和TGF-β促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為Th17,其中TGF-β在促進(jìn)Th17分化和活化的過程中發(fā)揮重要作用。TGF-β信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子Smad是Th17相關(guān)的miRNA-181c的潛在功能靶點,而miR-181c基因敲除通過破壞TGF-β誘導(dǎo)的Smad依賴性信號通路,抑制CD4+T細(xì)胞向Th17分化[21]。PMN-MDSC在EAE小鼠脾臟中顯著積累,促進(jìn)疾病病程;但從自身免疫環(huán)境中分離的PMN-MDSC過繼轉(zhuǎn)移可顯著減少自身反應(yīng)性T細(xì)胞的擴(kuò)增,抑制致病性Th1和Th17免疫應(yīng)答,從而有效抑制EAE的發(fā)展[22]。同時,骨髓內(nèi)的PMN-MDSC是否具有炎癥或抗炎作用仍有待確定。

4 總結(jié)與展望

MDSC在Th17細(xì)胞參與的炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。具有強(qiáng)大的免疫抑制活性的MDSC可通過多種途徑,影響Th17的增殖與分化,進(jìn)而在SLE、原發(fā)性膜性腎病等疾病中改變其病理進(jìn)程。其中,在SLE中,MDSC通過miR-322-5p/TGF-β/SMAD信號通路來促進(jìn)SLE患者體內(nèi)Th17分化,從而加重疾病進(jìn)程。但擴(kuò)增的MDSC也可能在阻斷IL-33后通過減少Th17細(xì)胞,從而減輕相關(guān)免疫應(yīng)答緩解SLE。在RA中,MDSC能夠通過頻率依賴或通過IL-1β依賴方式來調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞以促進(jìn)其疾病進(jìn)程,而MDSC也可通過高表達(dá)IL-10,抑制Th17增殖,從而改善關(guān)節(jié)炎癥。

綜上,MDSC與Th17之間的相互作用機(jī)制較為復(fù)雜。在不同炎癥性疾病中,MDSC與Th17之間的調(diào)控作用不盡相同。深入研究MDSC與Th17之間的調(diào)控機(jī)制可能為炎癥性疾病的治療提供新策略,且具有重要的臨床價值和意義。