基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)大黃素治療糖尿病腎病的可行性

何 望，黃國(guó)順，張凱鈺，周恩超

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

由于糖尿病的發(fā)病率和患病率在全球持續(xù)增加，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）的患者也隨之增加，總體增加的病例數(shù)量對(duì)糖尿病腎病的進(jìn)展產(chǎn)生了極大的影響［1］。DKD 是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥［2］，在我國(guó)，糖尿病人群居世界首位，人數(shù)已超1 億，而在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，DKD 發(fā)病率隨著生活環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)的改變等各種原因，也呈逐年上升趨勢(shì)，近幾年更是達(dá)到了頂峰。有報(bào)道稱(chēng)，在美國(guó)，大約30%～40% 的糖尿病患者發(fā)生DKD［3］，DKD 成為除腎小球腎炎外導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的主要病因［4］。DKD 在早期通常以微量白蛋白尿?yàn)榕R床表現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展變化，腎功能也會(huì)逐漸出現(xiàn)異常［5］。DKD 的發(fā)病機(jī)制多樣且復(fù)雜，盡管沒(méi)有完全闡明，但有學(xué)者提出了血流動(dòng)力學(xué)異常、炎癥介質(zhì)、血脂紊亂等學(xué)說(shuō)［6］，其中足細(xì)胞損傷、Nephrin 的異常表達(dá)已被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。足細(xì)胞位于腎小球毛細(xì)血管外的腎小球基底膜上，而Nephrin 是一種主要的足細(xì)胞細(xì)胞骨架蛋白和狹縫隔膜結(jié)構(gòu)蛋白，當(dāng)足細(xì)胞損傷，Nephrin 表達(dá)異常時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性遭到破壞，蛋白尿也隨之產(chǎn)生［7］。目前，DKD 的臨床治療較為單一，缺乏針對(duì)性更強(qiáng)，有效性更佳的治療手段。大黃素（emodin，EM） 是蓼科植物掌葉大黃（Rheum palmatumL）、唐古特大黃（Rheum tanguticumMaxim.ex Balf）和藥用大黃（Rheum offcihaleBaill）的有效活性成分，屬于蒽醌類(lèi)化合物，具有抑菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、改善腎功能等藥理作用［8］，但其具體作用機(jī)制尚在研究中。本研究以Meta 分析為探究方法，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為研究基礎(chǔ)，探討大黃素保護(hù)腎臟的相關(guān)理論。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

兩名研究者（黃國(guó)順，何望） 用中文檢索詞“大黃 素”、“大 鼠”、“小 鼠”、“動(dòng) 物 模 型”“實(shí) 驗(yàn)”、“腎病”、“糖尿病”、“糖尿病腎病”為主題詞分別檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) ，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；以“archen or emodin” and “diabetic nephropathy or diabetic”為 檢 索 公 式 檢 索PubMed、The Cochrane Library、Web of science 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023 年2 月25 日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于大黃素保護(hù)糖尿病鼠腎臟的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均被納入； 排除結(jié)局指標(biāo)不包括主要結(jié)局指標(biāo)之一的研究，非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究（如綜述類(lèi)文章等），雷同研究及大黃素類(lèi)似物的研究。

1.3 資料提取

由2 名研究員（何望、張凱鈺）根據(jù)納入和排除準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取內(nèi)容包括納入研究的一般情況（包括作者、年齡等）；動(dòng)物基本情況（大/小老鼠、種屬等）；實(shí)驗(yàn)方法（大黃素濃度、造模方式等），反映研究質(zhì)量指標(biāo)；完成后交叉核對(duì)，若兩人意見(jiàn)不統(tǒng)一，則通過(guò)團(tuán)隊(duì)其他成員共同討論，協(xié)助判斷。

1.4 評(píng)價(jià)與分析

采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（ the systematic re- view centre for laboratory animal experimentation，SYRCLE）［9］。選用RevMan 5.4 統(tǒng)計(jì)分析：（1）Chi2 檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，效應(yīng)量以95%CI表示，固定效應(yīng)模型適用于異質(zhì)性較小的情況（P＞0.1，I2＜50%），反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。（2）計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度RR，連續(xù)性變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD。（3）采用漏斗圖分析納入文獻(xiàn)的偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)（n=746），剔除內(nèi)容重復(fù)文獻(xiàn)67 篇（n=679），閱讀文章摘要及關(guān)鍵詞，剔除非糖尿病腎病、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、理論研究（臨床經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案、綜述）、基礎(chǔ)研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta 分析（n=639）；精讀全文，再排除26 篇：包括學(xué)位論文（n=6）；干擾措施包含其他中藥提取物（n=13）；觀察指標(biāo)不含主要結(jié)局指標(biāo)（n=7）。最終納入Meta分析文獻(xiàn)（n=14），見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本特征

經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，最終納入14 篇文獻(xiàn)： Chen等［10］、Jing 等［11］、Liu 等［12］、Tian 等［13］、Wang 等［14］、劉聰 等［15］、李 杭 霖 等［16］、李 萌 等［17］、楊 秀 等［18］、王 軍等［19］、趙瀚微等［20］、趙良瑞等［21］、陶松青等［22］、齊寶寧等［23］，合計(jì)304 只大鼠，其中模型組152 只，干預(yù)組152 只。具體特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用上文中提到的評(píng)估工具開(kāi)展質(zhì)量評(píng)價(jià)：序列產(chǎn)生方面：14 篇研究中均有提出，有3 篇指明具體的分配序列的方法，判定其偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，另有3 篇的隨機(jī)方法存在高風(fēng)險(xiǎn)，其余研究中只提及隨機(jī)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。動(dòng)物安置隨機(jī)化方面：有11 篇文獻(xiàn)具體描述了各組動(dòng)物的安置條件，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)果評(píng)估隨機(jī)性：有2 篇文獻(xiàn)從造模成功的大鼠中隨機(jī)抽取，認(rèn)為其中偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，其余則均未提及。在結(jié)果評(píng)價(jià)盲法方面、基線特征、分配隱藏、等其他方面：具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2 Risk assessment of bias of included literature

2.4 模型組與大黃素組的Meta 分析

2.4.1 血糖 有 9 篇研究報(bào)道了血糖的變化。因分析顯示異質(zhì)性較大，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：SMD=-2.51，95%CI（-3.77，-1.24），I2＝89%。大黃素組較模型組血糖低（圖3）。為探索可能的異質(zhì)性來(lái)源，按大黃素濃度、給藥療程、動(dòng)物種屬分別進(jìn)行亞組分析（圖4～6）。亞組分析顯示不同大黃素濃度分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.96，I2=0%）（圖4）。不同療程分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.004，I2=88.1%）（圖5）。不同動(dòng)物種屬分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.55，I2=0%）（圖6），亞組分析表示：療程對(duì)血糖異質(zhì)性的影響較大，而大黃素濃度、動(dòng)物種屬對(duì)異質(zhì)性的影響較小。

圖3 大黃素組vs 模型組血糖的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of blood glucose between the emodin group and the model group

圖4 按大黃素濃度進(jìn)行亞組分析：大黃素組vs 模型組血糖的Meta 分析Fig 4 Subgroup analysis by emodin concentration： Meta-analysis of blood glucose in the emodin group vs the model group

圖5 按療程進(jìn)行亞組分析：大黃素組vs 模型組血糖的Meta 分析Fig 5 Subgroup analysis by treatment course： Meta-analysis of blood glucose in the emodin group vs the model group

圖6 按動(dòng)物種屬進(jìn)行亞組分析：大黃素組vs 模型組血糖的Meta 分析Fig 6 Subgroup analysis by animal species： Meta-analysis of blood glucose in the emodin group vs model group

2.4.2 血肌酐 有7 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后血肌酐的變化。結(jié)果顯示：SMD=-1.62，95%CI（-4.75，-1.34），I2＝91%（圖7），大黃素組較模型組血肌酐水平降低。為探索可能的異質(zhì)性來(lái)源，按大黃素濃度、給藥療程、動(dòng)物種屬分別進(jìn)行亞組分析（圖8～10）。亞組分析顯示大黃素不同的濃度分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.21，I2=36.3%）（圖8）。不同療程分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.04，I2=76.5%）（圖9）。不同動(dòng)物種屬分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.03，I2=77.8%）（圖10），亞組分析表示：大黃素弄濃度、療程、動(dòng)物種屬對(duì)異質(zhì)性的影響較小。

圖7 大黃素組vs 模型組血肌酐的Meta 分析Fig 7 Meta-analysis of blood creatinine between the emodin group and the model group

圖8 按照大黃素濃度進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組血肌酐的Meta 分析Fig 8 Subgroup analysis by concentration of emodin： Meta-analysis of blood creatinine in the emodin group vs the model group

圖9 按照療程進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組血肌酐的Meta 分析Fig 9 Subgroup analysis by treatment course： Meta-analysis of blood creatinine in the emodin group vs the model group

圖10 按照動(dòng)物種屬進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組血肌酐的Meta 分析Fig 10 Subgroup analysis by animal species： Meta-analysis of blood creatinine in the emodin group vs the model group

2.4.3 尿素氮 有7 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后尿素氮的變化。結(jié)果顯示：SMD=-2.69，95%CI（-3.88，-1.50），I2＝82%（圖11），大黃素組較模型組低尿素氮水平降低。為探索可能的異質(zhì)性來(lái)源，按大黃素濃度、給藥療程、動(dòng)物種屬分別進(jìn)行亞組分析（圖12～14）。亞組分析顯示大黃素不同的濃度分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.18，I2=45.5%）（圖12）。不同療程分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.000 5，I2=91.6%）（圖13）。不同動(dòng)物種屬分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.26，I2=22.3%）（圖14），亞組分析表示：療程的不同可能是結(jié)果的異質(zhì)性來(lái)源，而大黃素弄濃度、動(dòng)物種屬對(duì)異質(zhì)性的影響較小。

圖11 大黃素組vs 模型組尿素氮的Meta 分析Fig 11 Meta-analysis of urea nitrogen between the emodin group and the model group

圖12 按照大黃素濃度進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組尿素氮的Meta 分析Fig 12 Subgroup analysis by concentration of emodin： Meta-analysis of urea nitrogen in the emodin group vs the model group

圖13 按照療程進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組尿素氮的Meta 分析Fig 13 Subgroup analysis by treatment course： Meta-analysis of urea nitrogen in the emodin group vs the model group

圖14 按照動(dòng)物種屬進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組尿素氮的Meta 分析Fig 14 Subgroup analysis by animal species： Meta-analysis of urea nitrogen in the emodin group vs the model group

2.4.4 UTP 有6 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后UTP 的變化。結(jié) 果 顯 示：SMD=-3.35，95%CI（-4.85，-1.85），I2＝87%（圖15），大黃素組較模型組可以降低UTP 水平。為探索可能的異質(zhì)性來(lái)源，按給藥濃度、療程、動(dòng)物種屬分別進(jìn)行亞組分析（圖16～18）。亞組分析顯示大黃素不同的濃度分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.54，I2=0%）（圖16）。不同療程分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.01，I2=84.6%）（圖17）。不同動(dòng)物種屬分組間交互P檢驗(yàn)示（P=0.22，I2=32.4%）（圖18），亞組分析表示：大黃素濃度、療程、動(dòng)物種屬對(duì)異質(zhì)性的影響較小。

圖15 大黃素組vs 模型組UTP 的Meta 分析Fig 15 Meta-analysis of UTP between the emodin group and the model group

圖16 按照大黃素濃度進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組UTP 的Meta 分析Fig 16 Subgroup analysis by concentration of emodin： Meta-analysis of UTP in the emodin group vs the model group

圖17 按照療程進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組UTP 的Meta 分析Fig 17 Subgroup analysis by treatment course： Meta-analysis of UTP in the emodin group vs the model group

圖18 按照動(dòng)物種屬進(jìn)行亞組分析：大黃素vs 模型組UTP 的Meta 分析Fig 18 Subgroup analysis by animal species： Meta-analysis of UTP in the emodin group vs the model group

2.4.5 相對(duì)腎重 有3 篇研究報(bào)道了動(dòng)物的相對(duì)腎重 的 變 化。結(jié) 果 顯 示：SMD=-7.72，95%CI（-12.55，-2.88），I2＝90%（圖19），結(jié)果提示與模型組相比，大黃素組對(duì)減輕相對(duì)腎重作用更大。

圖19 大黃素組vs 模型組相對(duì)腎重的Meta 分析Fig 19 Meta-analysis of relative kidney weight between the emodin group and the model group

2.4.6 TC、TG 有2 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后甘油三酯 的 變 化。 結(jié) 果 顯 示：SMD= - 1.19，95%CI（-2.92，-0.55），I2＝77%（圖20），大黃素組較模型組可以降低甘油三酯水平。有3 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后膽固醇的變化。結(jié)果顯示：SMD=-1.24，95%CI（-1.94，-0.54），I2＝0%（圖21），但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖20 大黃素組vs 模型組TC 的Meta 分析Fig 20 Meta-analysis of UTP in the emodin group vs the model group

圖21 大黃素組vs 模型組TG 的Meta 分析Fig 21 Meta analysis of TG in the emodin group vs the model group

2.5 描述性分析

2.5.1 大黃素可通過(guò)上調(diào)nephrin 的表達(dá)降低蛋白尿，從而減輕足細(xì)胞的損傷，有效延緩DN 的進(jìn)程。有3 篇研究報(bào)道了大黃素保護(hù)DN 的腎損傷主要是通過(guò)上調(diào) nephrin 的表達(dá)，3 篇研究中均顯示，與對(duì)照組相比，大黃素對(duì)STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠nephrin 表達(dá)下降有顯著的改善作用。提示大黃素可通過(guò)上調(diào)nephrin 的表達(dá)降低蛋白尿，減輕足細(xì)胞的損傷。

2.5.2 大黃素減輕糖尿病腎病小鼠腎臟的病理改變 有6 篇研究報(bào)道了實(shí)驗(yàn)后腎臟病理結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，經(jīng)大黃素治療的大鼠足細(xì)胞足突消失明顯減少，從而使足細(xì)胞損傷明顯減輕。

2.5.3 大黃素作用于不同的信號(hào)通路，改善糖尿病腎病大鼠模型腎損害和足細(xì)胞損傷。有4 篇研究從不同的通路解釋了大黃素治療糖尿病腎病的可能性。Jing 等［11］提出大黃素在大鼠模型中對(duì)糖尿病腎病的腎保護(hù)作用是通過(guò)PI3K/Akt/GSK3β 和Bax/caspase3 信 號(hào) 通 路 介 導(dǎo) 的。Liu 等［12］認(rèn) 為 大 黃 素 通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/mTOR 介導(dǎo)的自噬信號(hào)通路改善糖尿病腎病大鼠模型腎損害和足細(xì)胞損傷。齊寶寧等［23］發(fā)現(xiàn)大黃素調(diào)控miR-21 介導(dǎo)細(xì)胞自噬，減輕糖尿病腎病小鼠腎臟氧化性損傷。Tian 等［13］論述了大黃素對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵在于大黃素能夠抑制相關(guān)通路，如PERK 通路，來(lái)減輕糖尿病腎病足細(xì)胞凋亡。

2.5.4 大黃素可調(diào)節(jié)多種蛋白的表達(dá)，改善糖尿病老鼠腎臟的損傷。 納入的研究中，有6 篇研究認(rèn)為大黃素對(duì)糖尿病腎臟的保護(hù)與某些蛋白密切相關(guān)。在Jing 等［11］研究中發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)改善糖尿病大鼠的血糖、尿白蛋白排泄量、腎臟重量、腎功能等作用明顯。大黃素具有抗炎和抗氧化活性的作用，此研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大黃素干預(yù)后，ICAM-1、Bax等被抑制 ，而相反Akt/GSK-3β 信號(hào)通路被激活。在Liu 等［12］研究中認(rèn)為大黃素顯著上調(diào)了STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠 nephrin 表達(dá)下降。提示大黃素可通過(guò)上調(diào)nephrin 的表達(dá)降低蛋白尿，從而有效延緩了DN 的進(jìn)程。在Tian 等［13］研究中提出大黃素可抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK）途徑，同時(shí)抑制細(xì)胞增殖和纖連蛋白（FN）表達(dá)，尤其是對(duì)于暴露于高葡萄糖的腎小球膜細(xì)胞，基于此，研究者們提出了大黃素對(duì)腎功能障礙具有保護(hù)作用。此外，大黃素還作用于AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)傳導(dǎo)，激活自噬，從而保護(hù)大鼠腎小管細(xì)胞免于凋亡。在Wang 等［14］研究中提示大黃素抑制 p38 MAPK 信號(hào)通路激活及下調(diào)纖連蛋白表達(dá)可能是其保護(hù)作用的機(jī)制之一。楊秀等［18］研究中從mRNA 和蛋白表達(dá)兩個(gè)層面證實(shí)，大黃素能抑制MMP-2/TIMP-2 的表達(dá)，并減少了尿白蛋白的排泄，但還有待于對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步闡明。

2.6 敏感性分析

為提高研究的穩(wěn)定性，選擇根據(jù)給藥濃度、給藥療程、動(dòng)物品種的不同把所納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)大黃素的效果。逐一剔除各個(gè)研究，觀察其結(jié)果并未發(fā)生顯著變化，敏感性分析的結(jié)論提示：結(jié)果較穩(wěn)定。

2.7 漏斗圖

通過(guò)漏斗圖分析大黃素對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)機(jī)制的發(fā)表偏倚，選擇血糖指標(biāo)做漏斗圖。圖形顯示：散點(diǎn)分布不對(duì)稱(chēng)，存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖22。

圖22 血糖的發(fā)表偏倚結(jié)果Fig 22 Publication bias results of blood glucose

3 討論

本研究主要從血糖、SCR、BUN、24 h 尿蛋白量、相對(duì)腎重量、TC、TG 等方面評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，在調(diào)控大鼠的血糖、BUN、Scr 和24 h 尿蛋白方面，大黃素能發(fā)揮更佳作用。在亞組分析中，給藥療程對(duì)血糖、BUN 的異質(zhì)性影響較大，這提示療程的不同可能是結(jié)果的異質(zhì)性來(lái)源。而血肌酐、24 h 尿蛋白、相對(duì)腎重的異質(zhì)性與大黃素濃度、療程、動(dòng)物種屬關(guān)系不大，這提示可能與老鼠體重、造模方式等造成的異質(zhì)性有關(guān)。

在中國(guó)，大黃的使用越來(lái)越廣泛，而大黃素作為其重要的單體，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，功用較多，且機(jī)制明確［24］。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，大黃素治療糖尿病腎病中的機(jī)理逐步被揭開(kāi)了面紗，在調(diào)節(jié)糖脂代謝，保護(hù)腎臟保護(hù)中等方面都發(fā)揮了及其重要的作用。

大黃素保護(hù)腎臟的作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：（1）大黃素通過(guò)上調(diào)nephrin 表達(dá)來(lái)改善葡萄糖誘導(dǎo)的EMT 及隨后的足細(xì)胞功能障礙，足細(xì)胞受到保護(hù)，因而DN 的進(jìn)程得到控制。（2）大黃素可促進(jìn)DN 小鼠腎臟細(xì)胞自噬，減輕其腎臟氧化性損傷。大黃素上調(diào)了DN 小鼠腎臟P62、Atg7 和 LC3 三種蛋白表達(dá)，降低凋亡蛋白Caspase-3 和bax 的表達(dá)，并增強(qiáng)凋亡蛋白bcl-2 的水平，腎臟病理性損傷明顯減輕，腎臟ROS 含量顯著降低，而腎臟足細(xì)胞自噬程度顯著增強(qiáng)。（3）大黃素可顯著下調(diào)磷酸化p38 MAPK 和磷酸化CREB 蛋白的表達(dá)，減少纖連蛋白的產(chǎn)生，抑制腎臟肥大、減輕腎小球高濾過(guò)、減少蛋白尿、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、抑制細(xì)胞外基質(zhì)增加，從而也能延緩腎病的發(fā)展。

盡管大黃素的作用機(jī)制日益明朗，但尚缺乏實(shí)驗(yàn)及臨床的大量數(shù)據(jù)，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究則可獲得可靠的數(shù)據(jù)資料，亦是探索疾病過(guò)程，而基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的Meta 分析又將不同的地點(diǎn)，不同學(xué)者的研究進(jìn)一步匯總，統(tǒng)計(jì)分析，又可驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)論，能得到可靠且準(zhǔn)確的結(jié)論，為臨床藥物的運(yùn)用、療效的分析提供多中心，大樣本的數(shù)據(jù)支持。

本次Meta 分析的局限性：（1）納入研究的樣本量普遍較小，導(dǎo)致多項(xiàng)指標(biāo)存在異質(zhì)性。（2）大黃素自身特性如純度、聚合度也沒(méi)有詳細(xì)報(bào)道，可能使結(jié)果存在一定的偏差。（3） 本次納入的所有研究，其動(dòng)物模型較單一，排除了其他動(dòng)物模型如蛙、兔等。綜上所述，大黃素能有效降低患病大鼠的空腹血糖，對(duì)大鼠的BUN、Scr、24 h 尿蛋白值也有改善，對(duì)糖尿病大鼠早期腎損傷具有一定的保護(hù)作用，但仍需要更高質(zhì)量、更大樣本的研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)大黃素對(duì)腎損傷的保護(hù)作用。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

何望：搜索及篩選相關(guān)文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)匯總，統(tǒng)計(jì)分析，完成論文的主要撰寫(xiě)；黃國(guó)順：負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的篩選，數(shù)據(jù)的初步處理；張凱鈺：進(jìn)行文獻(xiàn)收集，數(shù)據(jù)的最后匯總，圖表設(shè)計(jì)；周恩超：提供論文寫(xiě)作思路，負(fù)責(zé)初步審稿、修稿及定稿。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。