邁之靈片聯(lián)合體外沖擊波碎石術(shù)治療輸尿管上段結(jié)石的臨床療效

張恩溥 劉南新 蘇冠宇 王舟怡 李 國(guó) 黃桂曉

目前，結(jié)石外科治療手段主要包括體外沖擊波碎石術(shù)（ESWL）、輸尿管（軟）鏡碎石術(shù)、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)（PCNL）等。ESWL不需麻醉、并發(fā)癥發(fā)生率較低，ESWL投入臨床以來(lái)，其適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，具有創(chuàng)傷小、治療費(fèi)用低、療效好的優(yōu)點(diǎn)[1]，因此，ESWL被公認(rèn)為治療輸尿管結(jié)石及較小腎結(jié)石的一線治療方案。但ESWL術(shù)后排石過(guò)程較長(zhǎng)，易致患者反復(fù)出現(xiàn)血尿、腎絞痛等不適癥狀。因此，ESWL的治療效果也一直備受爭(zhēng)議[2]。有研究表明，ESWL治療后采用藥物促進(jìn)結(jié)石排出能進(jìn)一步提高ESWL的治療效果[3]。本研究就邁之靈片聯(lián)合坦索羅辛膠囊對(duì)輸尿管上段結(jié)石在ESWL后的輔助排石作用進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年12月于深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院住院治療的100例單側(cè)輸尿管上段結(jié)石患者作為研究對(duì)象，其中男65例，女35例，結(jié)石直徑0.6～1.0 cm。將患者隨機(jī)分為A組、B組、C組及D組，每組25例。4組患者年齡、性別、結(jié)石大小及BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 4組患者一般資料比例

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南（2014版）》[4]中輸尿管結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為首次發(fā)病首次治療患者，既往無(wú)手術(shù)史及體外沖擊波碎石史；2）經(jīng)B型超聲或CT檢查確診；3）單側(cè)輸尿管上段結(jié)石直徑6～10 mm，且結(jié)石CT值在700 HU左右；4）無(wú)尿路感染；5）無(wú)凝血功能異常；6）年齡在18～60歲；7）自愿參與研究，且簽署了知情同意書，使用坦索羅辛膠囊治療的女性患者簽署超說(shuō)明書用藥知情告知書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）未糾正的全身出血性疾病；2）輸尿管結(jié)石以下尿路存在梗阻；3）嚴(yán)重肥胖或骨骼畸形；4）心力衰竭，嚴(yán)重心律失常；5）妊娠期；6）未接受治療的急性尿路感染或泌尿系活動(dòng)性結(jié)核；7）既往曾行輸尿管鏡手術(shù)或ESWL治療。

1.3 治療方法

所有ESWL均由同一醫(yī)師操作完成，碎石參數(shù)包括碎石能量、次數(shù)及時(shí)間等基本一致。在ESWL后4組均同時(shí)給予相同劑量的平滑肌松弛藥（間苯三酚注射液80 mg/次，1次/d，靜脈滴注）及中藥排石制劑（復(fù)方金錢草顆粒6 g/次，3次/d，口服），碎石后接受排石床物理震動(dòng)排石治療2 d。4組治療方案如下：A組給予邁之靈片300 mg/次，2次/d+坦索羅辛膠囊0.4 mg/次，1次/d；B組給予邁之靈片300 mg/次，2次/d；C組給予坦索羅辛膠囊0.4 mg/次，1次/d；D組不給邁之靈片及坦索羅辛膠囊。

ESWL后影像學(xué)檢查明確輸尿管結(jié)石排出時(shí)即停止治療，叮囑患者每天飲水量不少于2 L，保持尿色清亮。治療期間發(fā)生難以忍受的腎絞痛時(shí)，予以鎮(zhèn)痛藥物對(duì)癥處理。分別在ESWL后的第3天、第7天及第3周行泌尿系平片（KUB）、超聲及CT檢查各1次，告知患者發(fā)現(xiàn)排出結(jié)石后及時(shí)復(fù)查明確輸尿管結(jié)石有無(wú)排出，KUB及超聲檢查可疑時(shí)，以CT檢查為準(zhǔn)；影像學(xué)證實(shí)結(jié)石完全排出后終止藥物治療。對(duì)3周結(jié)石仍未排出者再次行ESWL或輸尿管鏡碎石術(shù)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

比較4組患者結(jié)石排出率、排出時(shí)間、結(jié)石成分、腎絞痛發(fā)作及使用藥物鎮(zhèn)痛情況、腎絞痛發(fā)作時(shí)疼痛評(píng)分，同時(shí)記錄患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸不適、心慌、低血壓、排尿困難等。腎絞痛發(fā)作時(shí)疼痛程度采用疼痛程度數(shù)字評(píng)估量表評(píng)價(jià)，0分代表無(wú)疼痛，1～3分代表輕度疼痛，4～6分代表中度疼痛，7分以上代表重度疼痛。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)石排出率、排出時(shí)間

D組和C組各有4例于治療3周后再次體外碎石后排出；A組和B組各有3例3周后再次體外碎石后排出。在2周、3周觀察治療期間，4組患者結(jié)石排出率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在1周觀察治療期間，A組結(jié)石排出率明顯高于其他組（P＜0.05）。A組結(jié)石排出時(shí)間短于其他組（P＜0.05），B組結(jié)石排出時(shí)間短于C組和D組（P＜0.05）。見表2。

表2 4組患者結(jié)石排出率、排出時(shí)間比較

2.2 結(jié)石成分

100例患者結(jié)石成分均為混合型草酸鈣結(jié)石（包括一水草酸鈣及二水草酸鈣），4組患者結(jié)石成分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4組患者結(jié)石成分比較[例(%)]

2.3 腎絞痛發(fā)作及使用藥物鎮(zhèn)痛情況、腎絞痛發(fā)作時(shí)疼痛評(píng)分

邁之靈片聯(lián)合坦索羅辛膠囊（A組）治療的患者中，只有1例患者出現(xiàn)需要使用鎮(zhèn)痛藥物的明顯腎絞痛癥狀；單用邁之靈片（B組）及單用坦索羅辛膠囊（C組）治療的患者中，分別有6例出現(xiàn)明顯的腎絞痛，需要使用鎮(zhèn)痛藥物才能緩解；而D組患者中，則有14例出現(xiàn)明顯的腎絞痛，甚至有3例患者使用強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥都難以緩解。A組腎絞痛發(fā)作人次及使用藥物鎮(zhèn)痛患者人數(shù)明顯低于其他3組，D組對(duì)照組腎絞痛發(fā)作人次及使用藥物鎮(zhèn)痛的患者人數(shù)明顯高于其他3組（表4）。4組患者腎絞痛發(fā)作時(shí)疼痛評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 4組患者腎絞痛發(fā)作人次及使用藥物鎮(zhèn)痛情況比較

表5 4組患者腎絞痛發(fā)作時(shí)疼痛評(píng)分人次比較

2.4 不良反應(yīng)

在3周的觀察治療期內(nèi)，A組出現(xiàn)血壓輕度降低伴頭暈1例；C組有3例患者出現(xiàn)輕度低血壓；所有使用邁之靈片（包括單獨(dú)使用及與坦索羅辛膠囊合用）的患者均未出現(xiàn)胃腸不適癥狀。本研究中，所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，因?yàn)槟軌蚰褪?，均未中途退出?/p>

3 討論

有研究報(bào)道稱，不利于輸尿管結(jié)石排出的主要因素有輸尿管肌肉痙攣，黏膜下水腫，疼痛和感染。結(jié)石大小、形狀及輸尿管生理狹窄程度也是影響結(jié)石排出的重要因素，且因結(jié)石刺激，輸尿管局部易發(fā)生充血、水腫、炎癥及粘連，加重輸尿管痙攣及狹窄，進(jìn)一步增加結(jié)石排出的難度[5]。ESWL是一種治療泌尿系結(jié)石的常規(guī)手段，具有創(chuàng)傷小、治療費(fèi)用低、療效好的優(yōu)點(diǎn)；針對(duì)輸尿管上段結(jié)石的治療，選用這種相對(duì)無(wú)創(chuàng)的治療手段，同時(shí)在體外碎石后輔助相關(guān)消除輸尿管黏膜水腫、松弛輸尿管平滑肌舒張輸尿管、利尿解痙及排石床物理震動(dòng)排石等綜合排石手段，以期最大限度提升排石效率，減輕患者病痛[6]。另外，隨著泌尿系結(jié)石外科治療尤其是經(jīng)輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)的不斷普及，因鈥激光熱損傷引起的醫(yī)源性輸尿管狹窄發(fā)生率越來(lái)越高，也會(huì)影響結(jié)石排出[7]?；诖?，本研究選取首次發(fā)現(xiàn)并且首次接受治療的輸尿管上段結(jié)石患者作為研究對(duì)象，患者依從性較好，結(jié)石大小在0.6～1.0 cm，且結(jié)石CT值在700 HU 左右。在這些限制條件下，嘗試使用能夠緩解組織水腫的藥物邁之靈片，以期減輕患者輸尿管結(jié)石卡壓局部的組織水腫，從而達(dá)到緩解腎絞痛癥狀及促進(jìn)結(jié)石排出的目的。

邁之靈片是歐洲馬栗樹種子提取物，其主要成分為七葉皂苷。七葉皂苷具有顯著的抗炎、抗?jié)B出，保護(hù)靜脈壁，提高靜脈管壁張力和強(qiáng)度，增加靜脈 回流速度的作用，能減輕靜脈性充血，對(duì)抗組織水腫[8]。另外，七葉皂苷可通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）以及腫瘤壞死因子（TNF）、5-羥色胺等生成與釋放，減輕炎癥反應(yīng)[9]。因此，邁之靈片可減輕輸尿管結(jié)石嵌頓部位的水腫和炎癥反應(yīng)，松弛腎盂-輸尿管壁的平滑肌，有助于結(jié)石的排出，緩解腎絞痛，理論上可減輕患者的排石痛苦，促進(jìn)輸尿管排石的快速排出。

近年來(lái)，應(yīng)用高選擇性針對(duì)輸尿管平滑肌的α1受體阻滯劑以輔助輸尿管結(jié)石的排出并減輕伴隨的絞痛癥狀一直是研究的熱點(diǎn)。研究表明，腎上腺素受體亞型（α1A/α1D）分布于前列腺及后尿道、膀胱三角區(qū)和輸尿管遠(yuǎn)端及膀胱逼尿肌中[10]。因此，應(yīng)用高選擇性受體阻滯劑阻斷α1受體，可以減少輸尿管蠕動(dòng)，從而降低輸尿管內(nèi)壓，增加尿液的輸送能力[11]。坦索羅辛膠囊是一種高選擇性α1受體阻滯劑，能阻斷α1A以及α1D兩種受體亞型[12]。研究認(rèn)為，坦索羅辛膠囊不但能阻滯輸尿管下段平滑肌上的α1D受體，松弛輸尿管下段平滑肌，減輕下尿路的刺激癥狀，還能阻滯膀胱三角區(qū)的α1A受體，減輕結(jié)石對(duì)膀胱三角區(qū)的刺激[13-14]；同時(shí)，坦索羅辛膠囊還能阻滯脊髓中的α1D受體，降低患者的疼痛敏感度，從而減輕排石過(guò)程中引起的疼痛[15]。因坦索羅辛膠囊應(yīng)用于輸尿管結(jié)石排石治療屬于超說(shuō)明書用藥，在治療前所有患者均已簽署超說(shuō)明書用藥知情告知書。

本研究中，術(shù)后所有患者結(jié)石成分結(jié)果顯示均為混合型草酸鈣結(jié)石（包括一水草酸鈣及二水草酸鈣），4組患者結(jié)石成分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示4組患者結(jié)石硬度基本一致，這也與術(shù)前檢查CT值結(jié)果保持一致。4組患者1周輸尿管結(jié)石排出率比較發(fā)現(xiàn)B組及C組輸尿管結(jié)石排出率基本相當(dāng)，同D組比較結(jié)石排出率明顯提升，說(shuō)明邁之靈片緩解輸尿管局部水腫有利于結(jié)石排出，坦索羅辛膠囊松弛輸尿管平滑肌后也可促進(jìn)結(jié)石排出；還發(fā)現(xiàn)1周A組結(jié)石排出率最高，D組則最低，說(shuō)明邁之靈片聯(lián)合坦索羅辛膠囊可顯著促進(jìn)結(jié)石排出，兩者各自以不同的機(jī)制作用于輸尿管黏膜及平滑肌，從而極大限度地舒張輸尿管，保證結(jié)石排出通道的通暢；2周及3周輸尿管結(jié)石排出率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ESWL聯(lián)合藥物排石治療對(duì)輸尿管上段結(jié)石的治療效果良好。

另一個(gè)重要的觀察指標(biāo)是輸尿管結(jié)石排出時(shí)間的比較，結(jié)石排出時(shí)間結(jié)果顯示：A組結(jié)石排出時(shí)間短于其他組，B組結(jié)石排出時(shí)間短于C組和D組。A組縮短結(jié)石排出時(shí)間和減輕腎絞痛癥狀的作用最為明顯，相反D組患者出現(xiàn)腎絞痛人次及疼痛程度則明顯增加，在此說(shuō)明邁之靈片和坦索羅辛膠囊可根據(jù)各自的作用機(jī)制，減少炎癥因子的釋放，有效改善患者腎絞痛的發(fā)作頻次及疼痛程度，進(jìn)一步促進(jìn)輸尿管結(jié)石的有效排出，增加了患者排石舒適度及滿意度。本研究不僅驗(yàn)證了邁之靈片聯(lián)合體外碎石的有效性，同時(shí)也證明了其安全性，所有服用邁之靈片的患者均未出現(xiàn)明顯胃腸不適癥狀。研究證實(shí)了邁之靈片聯(lián)合坦索羅辛膠囊可明顯縮短ESWL后單側(cè)輸尿管上段結(jié)石排出時(shí)間并顯著減輕排石引起的腎絞痛，且不良反應(yīng)少，耐受性良好。單用邁之靈片或坦索羅辛膠囊雖然也可促進(jìn)結(jié)石的排出而且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，但其排石時(shí)間及緩解疼痛的效果不如兩者聯(lián)用顯著。

但由于條件所限，本研究存在一定的缺陷，如樣本量過(guò)少等。因此，今后還需進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究得出更加可信的具有更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的結(jié)論。