中藥菟絲子抗衰老作用研究進(jìn)展

董昱 葛偉

菟絲子又名龍須子或吐絲子,是旋花科植物菟絲子(Cuscuta chinensis Lam.)及南方菟絲子(Cuscuta australis R.Br.)的干燥成熟種子,味甘辛性平,是一種臨床常用的補(bǔ)益中藥,其記載最早可追溯至《神農(nóng)本草經(jīng)》中,具有多種補(bǔ)益功效,如補(bǔ)肝養(yǎng)腎、固精縮尿、輕身延年、益精明目等[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),菟絲子在調(diào)節(jié)血糖血脂、增強(qiáng)免疫功能、抑制黑色素合成、保護(hù)生殖系統(tǒng)和抗衰老等多方面均發(fā)揮作用[2-6]。衰老是隨著時(shí)間推移,機(jī)體自發(fā)漸進(jìn)性功能退化的過程,具有不可逆的特點(diǎn)。隨著全球人口老齡化的快速發(fā)展,心臟病、卒中、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和骨關(guān)節(jié)炎等與年齡相關(guān)的疾病發(fā)病率逐漸升高,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量,也給社會(huì)帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有關(guān)衰老的研究已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。本文總結(jié)了衰老的病因機(jī)制以及近年來菟絲子抗衰老作用的研究進(jìn)展,以期為進(jìn)一步開展中藥菟絲子抗衰老機(jī)制的研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 衰老的病因機(jī)制和臨床表現(xiàn)

1.1 衰老的病因機(jī)制 中醫(yī)認(rèn)為衰老的病因?yàn)殛庩柼摀p、肝腎虧虛、脾胃虛弱、邪實(shí)侵襲、七情內(nèi)傷[7]。其中,腎虛為衰老的重要原因。腎主藏精,為先天之本和生命之源,老年人腎氣虛弱,精血津液耗散,不能滋養(yǎng)腦髓和各臟腑組織[8]。且隨著機(jī)體功能的減退,其外邪抵御力和經(jīng)絡(luò)通暢度下降,導(dǎo)致臟腑失去濡養(yǎng),氣滯、痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物堆積,引起疾病的發(fā)生[9]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為衰老機(jī)制復(fù)雜,目前提出的理論眾多,有自由基理論、線粒體損傷理論、端粒理論和細(xì)胞自噬理論等。自由基學(xué)說認(rèn)為,機(jī)體內(nèi)的活性氧增多,導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加,進(jìn)而促進(jìn)衰老的發(fā)生[10]。許多內(nèi)源性或外源性應(yīng)激,包括高血糖、高血脂、缺氧和一些細(xì)胞因子都會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。線粒體損傷學(xué)說認(rèn)為,損傷的線粒體脫氧核糖核酸(DNA)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)生成減少,進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體衰老的發(fā)生[11]。端粒學(xué)說認(rèn)為,端粒具有保護(hù)機(jī)體基因組完整性的功能,一旦該保護(hù)功能喪失,將會(huì)導(dǎo)致局部 DNA 損傷反應(yīng)(DDR) 激活和端粒功能障礙誘導(dǎo)病灶 (TIF)的出現(xiàn),進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞衰老或凋亡[12]。細(xì)胞自噬學(xué)說認(rèn)為,自噬是一種針對(duì)長(zhǎng)壽命和受損蛋白質(zhì)的保守降解過程,且自噬水平的高低可調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老進(jìn)程[13]。

1.2 衰老的臨床表現(xiàn) 古人曾在《素問·上古天真論》中詳細(xì)闡明了“男八女七”的生命節(jié)律,其言:“女子七歲腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng)。二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子。三七腎氣平均,故真牙生而長(zhǎng)極。四七筋骨堅(jiān),發(fā)長(zhǎng)極,身體盛壯。五七陽明脈衰,面始焦,發(fā)始?jí)?。六七三陽脈衰于上,面皆焦,發(fā)始白。七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。丈夫八歲腎氣實(shí),發(fā)長(zhǎng)齒更。二八腎氣盛,天癸至,精氣溢瀉,陰陽和,故能有子。三八腎氣平均,筋骨勁強(qiáng),故真牙生而長(zhǎng)極。四八筋骨隆盛,肌肉滿壯。五八腎氣衰,發(fā)墮齒槁。六八陽氣衰竭于上,面焦,發(fā)鬢頒白。七八肝氣衰,筋不能動(dòng),天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極。八八則齒發(fā)去”。隨著年歲的增長(zhǎng),機(jī)體各臟腑功能逐漸衰退,且伴隨精血津液的耗散,出現(xiàn)多種癥狀,如疲乏無力、腰酸耳鳴、須發(fā)變白、潮熱盜汗、頭暈眼花、心悸失眠、尿頻尿急等。

2 菟絲子及其化學(xué)成分

菟絲子是臨床常用的滋補(bǔ)中藥,在《神農(nóng)本草經(jīng)》中歸為上品,言其“味辛性平,主續(xù)絕傷、補(bǔ)不足、益氣力、肥健人、汁去面,久服明目、輕身、延年”[14]。《中華人民共和國(guó)藥典》于1995年將其收錄,臨床上用于改善性功能、防治心血管疾病、治療骨質(zhì)疏松、預(yù)防衰老等[15]。

菟絲子的主要化學(xué)成分包括黃酮類、酚酸類、生物堿類、脂肪酸類、甾體類和木質(zhì)素類化合物等[16-17]。其中黃酮類化合物包括山奈酚、槲皮素、金絲桃苷、蘆丁、異沙梅素和紫云英甙等,是發(fā)揮藥效的主要成分[18]。

3 菟絲子的抗衰老作用

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,對(duì)菟絲子抗衰老作用機(jī)制的研究也日益增多,主要涉及的機(jī)制如下。

3.1 清除自由基和抗氧化 人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過程,一旦該平衡被打破且自由基積聚,將導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和機(jī)體代謝異常,進(jìn)而加速衰老。

多項(xiàng)研究表明,菟絲子黃酮是一種有效的自由基清除劑。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),菟絲子黃酮對(duì)2,2-二苯基-1-苦味?；杂苫⒘u基自由基和超氧陰離子自由基的清除率分別可達(dá)91.56%、89.39%、87.65%,對(duì)烷基自由基的抑制率為84.22%,其抗氧化活性強(qiáng)于維生素C和二丁基羥基甲苯(BHT),表明菟絲子黃酮是有效的外源性天然有機(jī)抗氧化劑[19]。吳春等[20]采用微膠囊技術(shù)將菟絲子黃酮制成脂溶性微膠囊后,觀察其在油脂中的抗氧化活性,結(jié)果表明微膠囊菟絲子黃酮能明顯延長(zhǎng)油脂過氧化的誘導(dǎo)期,維生素C、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等對(duì)其抗氧化作用均具有協(xié)同增效的作用,且其與抗氧化劑混合使用時(shí),抗氧化能力均好于只添加單一抗氧化劑的效果。劉海云等[21]采用過氧化氫(H2O2)作為外源性自由基生成系統(tǒng),通過乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)水平,超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性測(cè)定及細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化,證實(shí)菟絲子總黃酮可提高氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞活性,且具有清除自由基和活性氧的抗氧化特性。近期有研究發(fā)現(xiàn),菟絲子黃酮可能通過激活 ERK/Nrf2-ARE 信號(hào)通路,促進(jìn)小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞(TM3) 增殖,抑制其凋亡,從而緩解氧化損傷[22]。

多項(xiàng)研究表明,菟絲子總提取物清除自由基、抗氧化和抗衰老作用顯著。蔡曦光等[23]給衰老模型小鼠灌胃菟絲子多糖,7周后分別測(cè)定心、肝、腎組織中的MDA、SOD、GSH-Px,結(jié)果表明灌服不同劑量的菟絲子多糖能使小鼠心、肝、腎組織中的MDA水平有不同程度下降,SOD和GSH-Px不同程度升高;腦中脂褐素(LF)有不同程度下降,胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)不同程度升高,提示菟絲子多糖有顯著抗衰老作用。菟絲子提取物能明顯改善衰老模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,提高胸腺及脾臟指數(shù),顯著增加 SOD 和 GSH-Px 活性,降低血清 MDA 含量[24-25]。楊敏等[26]對(duì)D-半乳糖所致的衰老模型小鼠進(jìn)行菟絲子多酚處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與衰老模型空白對(duì)照組相比,菟絲子多酚低、中劑量組血清中SOD活力顯著提髙,MDA含量顯著降低,一氧化氮(NO)自由基顯著減少,提示菟絲子多酚對(duì)D-半乳糖引起的衰老小鼠有抗氧化作用。

3.2 免疫調(diào)控作用 衰老引起免疫系統(tǒng)最顯著的變化之一是胸腺退化。研究表明,老年小鼠的早期T細(xì)胞系祖細(xì)胞數(shù)量減少,增殖和分化能力降低,幼稚T細(xì)胞輸出減少,記憶T細(xì)胞占比增加,失去調(diào)控的免疫系統(tǒng)進(jìn)一步加速機(jī)體衰老進(jìn)程[27-28]。有研究表明,使用生菟絲子或鹽制菟絲子水煎劑的D-半乳糖衰老模型小鼠CD4+淋巴細(xì)胞上升,CD4+/CD8+比值回升,表明菟絲子能夠通過提高CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)量和調(diào)整機(jī)體T細(xì)胞亞群組成,增強(qiáng)衰老小鼠的細(xì)胞免疫功能,進(jìn)而起到抗衰老作用[29]。楊敏等[26]對(duì)D-半乳糖所致的衰老模型小鼠進(jìn)行菟絲子多酚處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與衰老模型空白對(duì)照組相比,菟絲子多酚低、中劑量組的小鼠胸腺組織中IL-1水平不同程度升高,脾臟組織中IL-2水平顯著升高,提示菟絲子多酚對(duì)D-半乳糖引起的衰老小鼠有免疫調(diào)節(jié)作用。

3.3 調(diào)控細(xì)胞周期和相關(guān)調(diào)節(jié)因子 細(xì)胞周期是一個(gè)真核細(xì)胞分裂成子細(xì)胞的全過程,按照G1 期、S期、G2期和M期的次序進(jìn)行。當(dāng)細(xì)胞的基因組受損時(shí),細(xì)胞會(huì)停留在G1期并啟動(dòng)DNA修復(fù)系統(tǒng),修復(fù)后,細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)入S期或M期,無法修復(fù)則導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡,細(xì)胞周期的進(jìn)行依賴于正負(fù)調(diào)節(jié)因子的相互作用,包括細(xì)胞周期蛋白(cyclins)家族、真核細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)家族和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白(CDKI)等[30-31]。探討菟絲子醇提液對(duì)衰老模型大鼠肝細(xì)胞基因表達(dá)影響的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),菟絲子醇提液可通過影響細(xì)胞調(diào)控因子p16、cyclin D1、p21和cyclin E的表達(dá),繼而延緩肝細(xì)胞的老化[32-33]。一項(xiàng)探討菟絲子多糖對(duì)D-半乳糖衰老模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,經(jīng)菟絲子多糖處理的衰老模型大鼠Bcl-2/Bax比值升高,心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性、細(xì)胞色素C含量和細(xì)胞凋亡率下降[34]。孫潔等[35]發(fā)現(xiàn),衰老大鼠模型p16、p21和cyclin D1表達(dá)升高,cyclin E和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)基因表達(dá)下降,脾淋巴細(xì)胞DNA拖尾率升高,菟絲子醇提物可使p16、p21和cyclin D1的表達(dá)降低,cyclin E和PCNA的表達(dá)升高,同時(shí)減少脾淋巴細(xì)胞DNA拖尾率,該研究表明菟絲子醇提液通過改變細(xì)胞周期和調(diào)控調(diào)節(jié)因子來減少DNA損傷和延緩衰老,且該作用具有時(shí)間依賴性。

4 總結(jié)與展望

衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程,目前尚無任何一種理論能解釋所有的衰老現(xiàn)象。通過對(duì)菟絲子抗衰老作用的總結(jié)可以發(fā)現(xiàn),其抗衰老作用不局限于單一靶點(diǎn),而是通過多靶點(diǎn)的共同作用來實(shí)現(xiàn)。然而,目前有關(guān)菟絲子抗衰老的研究存在一定的局限性,其研究多是基于D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型鼠,所得出的結(jié)論存在片面性,且在人群中是否同樣適用也尚未可知。在未來研究中應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,對(duì)菟絲子的抗衰老調(diào)節(jié)作用展開深入研究,闡明其生物學(xué)機(jī)制,并進(jìn)行相應(yīng)的臨床應(yīng)用研究,以期為臨床治療用藥提供依據(jù)和思路,充分發(fā)揮菟絲子的藥用價(jià)值,傳承中醫(yī)藥寶貴財(cái)富。