腦微出血與卒中后抑郁相關(guān)性的研究進(jìn)展

王子桓，朱旭瑩

摘要腦微出血是腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致血液滲漏的一種亞臨床性損害。以往認(rèn)為腦微出血存在相較于腦內(nèi)大血管病變危害較小，一般不會(huì)引起較明顯的臨床癥狀，但隨著對(duì)腦微出血深入研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血常常與腦白質(zhì)損害并存，其發(fā)生部位與卒中后抑郁密切相關(guān)。本研究旨在從中西醫(yī)結(jié)合的角度綜述腦微出血與卒中后抑郁相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展，探討腦微出血與卒中后抑郁相關(guān)的機(jī)制及目前研究存在的一些問題，以期為后續(xù)兩者相關(guān)性的研究提供更多證據(jù)。

關(guān)鍵詞腦微出血；卒中后抑郁；絡(luò)病；郁病；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.020

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致血液滲漏，在血管周圍形成以含鐵血黃素沉積為主要特征的一種亞臨床性損害。在微出血發(fā)生時(shí)，含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞會(huì)局灶性聚集，含鐵血黃素具有順磁性，會(huì)造成局部磁場(chǎng)不均，影像上微出血在磁共振成像（MRI）-T2梯度加權(quán)回波序列及磁敏感加權(quán)成像序列中表現(xiàn)為直徑2～5 mm圓形或類圓形低信號(hào)灶，周圍無水腫，同時(shí)應(yīng)排除基底節(jié)區(qū)鐵或鈣沉積、血管流空影及其他疾病，如腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等所造成的類似低信號(hào)區(qū)或信號(hào)缺失［1］。在既往無腦血管病史的病人中，腦微出血檢出率為5%［2］，而在卒中病人中，腦微出血檢出率為19.4%～68.5%［3］。腦微出血的患病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。在60～69歲人群中，微出血的檢出率為17.8%，在80歲以上的人群中，微出血的檢出率達(dá)到了38.3%［4］。相關(guān)研究顯示，微出血在腦小血管病人中的患病率約為39.7%［5］。目前腦微出血病因尚未完全明確，主流學(xué)說有腦血管淀粉樣變性和高血壓性血管病變［6-8］。相關(guān)研究指出，年齡、吸煙飲酒史、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、腦淀粉樣血管病、高同型半胱氨酸血癥、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性、腎功能減退、過去使用抗凝或抗血小板聚集藥等均是微出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素［9-11］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一種情感障礙綜合征，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失，甚至出現(xiàn)自殺觀念和行為，并且伴有軀體不適等癥狀，是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一。在臨床上，PSD并發(fā)腦小血管病的病人越來越多，而腦微出血作為腦小血管病的表現(xiàn)之一，越來越受到研究者的廣泛關(guān)注。

腦微出血?dú)w屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇，絡(luò)病即病邪侵襲，導(dǎo)致絡(luò)脈中氣血津液運(yùn)化輸布失常，最終形成絡(luò)脈瘀滯不通的一類病癥?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次提出“絡(luò)脈”概念，絡(luò)脈是經(jīng)脈支橫別出，位置表淺的分支?！鹅`樞·脈度》云：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)?！苯j(luò)脈較為細(xì)小，分布廣泛，呈網(wǎng)絡(luò)狀遍布周身，為氣血津液運(yùn)行的通道。腦微出血屬于腦小血管病，本質(zhì)上為腦小、微血管病變，小、微血管為分布于全身四末的細(xì)小網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，基于吳以嶺教授提出的“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”理論［12］，認(rèn)為腦小、微血管在結(jié)構(gòu)上與絡(luò)脈具有一致性，因此，可將腦微出血?dú)w于“絡(luò)病”論治。PSD在中醫(yī)學(xué)中歸屬“郁證”范疇，其病位在腦，與心、肝、脾、腎密切相關(guān)，其中與肝的關(guān)系最為密切。張介賓所述“凡五氣之郁，則諸病皆有此因病而郁也”，葉桂《臨證指南醫(yī)案》提出：“因情志不遂，則郁而成病”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“憂愁者，氣閉塞而不通”等，由此啟發(fā)探討PSD的病機(jī)可以歸納成主、客觀兩個(gè)方面，主觀上與情志有關(guān)，中風(fēng)后病人行動(dòng)能力下降，生活質(zhì)量減退，易情志不遂，日久則肝郁氣滯，郁而成?。豢陀^上則與中風(fēng)后臟腑氣血失調(diào)密切相關(guān)，中風(fēng)后夾痰夾瘀，痰瘀壅于經(jīng)絡(luò)，阻滯氣血，氣血運(yùn)行不暢，日久則臟腑功能失調(diào)，肝臟失于疏泄，肝郁氣滯，則生郁病。滬上名醫(yī)顏德馨教授認(rèn)為“久病必有瘀，怪病必有瘀”，結(jié)合葉天士“久病入絡(luò)”的辨證觀點(diǎn)，中風(fēng)后多夾帶痰瘀，侵襲絡(luò)脈，經(jīng)久不去，病久絡(luò)脈瘀滯，氣血不行，加之情志不遂，肝郁氣滯，則成郁病。因此，從中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)來講，腦微出血相關(guān)的PSD屬于中風(fēng)后絡(luò)脈瘀滯引起的肝氣郁結(jié)，情志失調(diào)。絡(luò)脈瘀滯是聯(lián)系腦微出血和PSD的關(guān)鍵，且大量研究證實(shí)，活血化瘀法可有效改善腦微出血以及PSD［13-15］。本研究以中醫(yī)理論中腦微出血和PSD相關(guān)的觀點(diǎn)為基礎(chǔ)，回顧西醫(yī)學(xué)中腦微出血與PSD的臨床研究，探討兩者相關(guān)的機(jī)制及目前研究存在的一些問題。

1腦微出血與PSD的臨床研究

PSD是腦卒中病人最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［16］，探究PSD與腦微出血關(guān)系的研究近年來越來越多，本研究將從腦微出血數(shù)量和部位與PSD的關(guān)系展開論述。

1.1腦微出血部位與PSD的相關(guān)性

高大鵬等［17］研究發(fā)現(xiàn)，PSD病人腦微出血數(shù)較非PSD病人明顯增多，提示腦微出血可能是PSD的致病因素。王朝剛等［18］納入102例急性腦梗死病人，通過磁敏感成像將病人分為腦微出血組和無腦微出血組，以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估急性腦梗死病人的精神情緒狀態(tài)，結(jié)果顯示，腦微出血組HAMD評(píng)分高于無腦微出血組，得出急性腦梗死伴腦微出血病人發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)更高。Tang等［19］納入了774例急性腦缺血性PSD病人，縱向觀察了PSD病人1年預(yù)后和腦微出血的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，PSD癥狀未緩解的病人更易出現(xiàn)腦葉微出血，證明腦葉腦微出血與PSD的發(fā)生密切相關(guān)。王剛等［20］納入175例急性腦卒中病人，通過簡(jiǎn)易精神量表（MMSE）和Lubben社會(huì)網(wǎng)絡(luò)量表（LSNS）評(píng)估病人精神狀態(tài)，通過老年抑郁量表（GDS）評(píng)估抑郁狀態(tài)，將其分為PSD組和非PSD組，通過SWI成像診斷腦微出血及其部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSD組病人伴腦葉腦微出血的比例更高，由此得出腦葉腦微出血是PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，一定程度上預(yù)測(cè)了PSD 的發(fā)生。除此之外，也有部分研究表明，腦深部腦微出血與PDS的發(fā)生存在一定相關(guān)性。李蕓等［21］納入210例缺血性腦卒中病人，依據(jù)PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為PSD組和非PSD組，通過SWI成像檢測(cè)腦微出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSD組腦深部腦微出血發(fā)生率明顯較高，證明腦深部腦微出血病人PSD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，提示腦深部腦微出血與PSD的發(fā)生密切相關(guān)。胡佳等［22］納入203例急性輕中度缺血性腦卒中病人，通過HAMD、MMSE、LSNS評(píng)估病人精神及抑郁狀態(tài)，以SWI成像檢測(cè)腦微出血及部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕中度急性缺血性腦卒中病人腦深部腦微出血是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

對(duì)于腦微出血部位和PSD之間的關(guān)系，大部分研究?jī)A向于腦葉腦微出血與PSD存在著更加密切的相關(guān)性，但也有部分研究表明了相較于腦葉腦微出血，深部及幕下腦微出血與PSD關(guān)系更加密切。這種觀點(diǎn)的不一致可能與研究人群范圍基線差異、應(yīng)用評(píng)估PSD的量表不同、核磁參數(shù)及統(tǒng)計(jì)方法不同有關(guān)。因此，未來需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步明確腦微出血部位與PSD的相關(guān)性。在腦微出血階段進(jìn)行合理有效的防治，對(duì)于延緩或阻止PSD的惡化和發(fā)生具有重要意義。

1.2腦微出血數(shù)量與相關(guān)性

目前尚無研究指出腦微出血與PSD存在明確相關(guān)性［20-22］。研究中不同的算法和擬定的腦微出血直徑閾值不同，算出的腦微出血數(shù)量有所差別，且影響實(shí)驗(yàn)的混雜因素較多，所以探究腦微出血數(shù)量與PSD相關(guān)性較難得出陽性結(jié)果。

2腦微出血與PSD機(jī)制的相關(guān)性

腦微出血發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前大多研究者認(rèn)為與腦淀粉樣血管病變和高血壓性血管病變兩個(gè)病理過程有關(guān)。腦淀粉樣血管病變是β-淀粉樣蛋白過度沉積導(dǎo)致的一種腦小血管病，過多的β-淀粉樣蛋白易沉積在腦微小動(dòng)脈血管的中膜和外膜，損傷血管結(jié)構(gòu)，部分出現(xiàn)微動(dòng)脈瘤，血管破裂可能會(huì)導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生。腦淀粉樣血管病變與腦葉微出血的發(fā)生關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血更易發(fā)生在β-淀粉樣蛋白沉積的部位［23］。但Van Veluw等［24］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦微出血的病灶周圍存在β-淀粉樣蛋白沉積的血管很少。這表明β-淀粉樣蛋白沉積只是腦微出血形成的中間過程，具體原因有待于進(jìn)一步研究。高血壓性血管病變的病理基礎(chǔ)主要為長(zhǎng)期高血壓引起小動(dòng)脈透明樣變性及退行性病變，進(jìn)而導(dǎo)致血管硬化，最終破裂出血。高血壓性血管病變與深部、幕下腦微出血關(guān)系密切。研究表明，高血壓病人更易出現(xiàn)腦微出血，且腦微出血部位主要集中在深部及幕下［25］。其機(jī)制可能在于深部及幕下主要是由大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈供血，兩條血管在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上抗阻區(qū)域較短，更容易受到高血壓影響［26］。

已有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)與腦微出血病理機(jī)制存在聯(lián)系，且這種聯(lián)系與腦微出血發(fā)生部位不存在特異性，這也間接印證了上述兩個(gè)病理過程與炎癥和氧化應(yīng)激存在一定的聯(lián)系［27］。Miwa等［28］研究發(fā)現(xiàn)，老年腦微出血病人的外周炎性因子水平較健康對(duì)照組明顯升高。高中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）明顯增高了缺血性腦卒中病人發(fā)生腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為是腦微出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［29］。Patwa等［30］研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血中存在大量的基質(zhì)金屬蛋白酶，氧化應(yīng)激與其過度表達(dá)密切相關(guān)。此外，Sumbria等［31］通過炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)成功誘導(dǎo)出腦微出血小鼠模型，也證明了以上觀點(diǎn)，炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了腦微出血的發(fā)生。

PSD的病理過程較為復(fù)雜，目前尚無法用單一的病理機(jī)制來解釋其發(fā)病過程，比較有說服力的PSD發(fā)病機(jī)制包括免疫機(jī)制、內(nèi)分泌機(jī)制、神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制等，多種機(jī)制共同調(diào)節(jié)，參與了PSD的發(fā)病過程，而炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)在這一過程中發(fā)揮了重要作用［32］。Chen等［33］研究發(fā)現(xiàn)，PSD病人NLR水平明顯高于健康對(duì)照組，證明NLR值可作為PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。除此之外，白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白等均被認(rèn)為與PSD的發(fā)病相關(guān)［34-35］。邊緣系統(tǒng)中的血清素和去甲腎上腺素、多巴胺一樣，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，血清素失調(diào)會(huì)誘發(fā)抑郁的發(fā)生。大腦缺血后會(huì)釋放大量的白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子-α，激活了吲哚胺2，3-雙加氧酶，這種酶將色氨酸代謝為犬尿氨酸，這個(gè)過程消耗了邊緣系統(tǒng)中的血清素，引起血清素失調(diào)，從而促進(jìn)了PSD的發(fā)生［36］。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是調(diào)節(jié)情緒的主要應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)。有研究表明，炎性因子對(duì)HPA軸激素也有一定的刺激作用［37］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）可以通過調(diào)節(jié)炎性因子水平，減少大腦的缺血性損傷，對(duì)于PSD發(fā)病具有重要意義［38］。最近研究發(fā)現(xiàn)，PSD病人中BNDF水平明顯下降［39］。

炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)共同參與了腦微出血和PSD的發(fā)病過程，諸如NLR等相關(guān)指標(biāo)也在兩者發(fā)病過程中被發(fā)現(xiàn)。由此可知，腦微出血本質(zhì)上是腦小血管的損傷，病灶周圍的微循環(huán)障礙激活了炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生的炎性因子（如白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白等）可能通過消耗邊緣系統(tǒng)的血清素、干擾HPA軸的調(diào)節(jié)或引起B(yǎng)DNF功能失調(diào)，最終促使了PSD的發(fā)生。

3小結(jié)

目前，關(guān)于腦微出血和PSD的臨床研究，還存在著以下的不足：1）研究人群的選擇上存在偏倚，由此導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確；2）依靠現(xiàn)在的影像學(xué)水平仍然不能檢測(cè)到所有的腦微出血，導(dǎo)致對(duì)腦微出血數(shù)量的低估；3）腦小血管病常合并出現(xiàn)，混雜因素較多，未來剔除混雜因素后可進(jìn)行更多研究。

對(duì)于腦微出血與PSD單獨(dú)研究還比較少，且觀點(diǎn)存在不一致。關(guān)于腦微出血部位和PSD的關(guān)系，大多數(shù)研究支持腦葉部位的腦微出血與PSD具有密切相關(guān)性。關(guān)于腦微出血數(shù)量和PSD的關(guān)系，目前尚無研究明確指出兩者的相關(guān)性。因此，未來需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步明確腦微出血部位數(shù)量與PSD之間的關(guān)系。在機(jī)制方面，分析炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)有助于進(jìn)一步了解腦微出血和PSD在機(jī)制上的關(guān)聯(lián)性，為明確兩者之間的關(guān)系提供更多的證據(jù)，以便于對(duì)腦微出血相關(guān)的PSD病人提供更加精準(zhǔn)的治療方案。在腦微出血階段進(jìn)行合理、有效的防治，盡可能延緩或阻止PSD的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2023-11-07）

（本文編輯王雅潔）