Journal of Hepatology｜辣椒素受體（TRPV1）通過募集SARM1維持肝星狀細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)

肝纖維化病理特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積增多形成纖維間隔，是各類慢性肝病進(jìn)展至肝硬化的中間病理環(huán)節(jié)，肝星狀細(xì)胞（HSC）活化是肝纖維化中ECM產(chǎn)生的主要來源，然而HSC活化的機(jī)制尚未完全明確。因此，探究HSC從靜息到活化狀態(tài)的調(diào)控機(jī)制及其干預(yù)靶點(diǎn)具有重要意義。辣椒素受體（TRPV1）是一種瞬時(shí)受體電位通道，是熱和辣椒素的分子傳感器，參與疼痛生理和神經(jīng)源性炎癥，并且對非酒精性脂肪性肝炎有保護(hù)作用，這表明TRPV1在慢性肝病中具有潛在的研發(fā)價(jià)值。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院劉成教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)研究，旨在探究TRPV1在HSC活化和肝纖維化中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，臨床肝纖維化患者和小鼠肝纖維化中TRPV1 mRNA和蛋白在肝纖維化進(jìn)展中表達(dá)顯著降低，與肝纖維化F分期及HSC活化標(biāo)志物α平滑肌肌動蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，抑制TRPV1表達(dá)可促進(jìn)NF-κB激活、炎癥因子升高、HSC活化以致肝纖維進(jìn)展；通過鈣流檢測工作站、流式細(xì)胞術(shù)、膜片鉗和鈣成像等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，主要表達(dá)在HSC中的TRPV1具有生理功能，并且在HSC活化過程中降低；采用計(jì)算機(jī)模擬構(gòu)建TRPV1-SARM1互作模型，通過質(zhì)譜檢測、蛋白免疫共沉淀、表面等離子體共振、生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移和NanoBiT等方法明確了TRPV1需要其N-末端錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域（ARD）與SARM1的TIR-His583（Toll/IL-1受體）結(jié)構(gòu)域結(jié)合以發(fā)揮抗炎癥和抑制HSC活化的新機(jī)制；在TRPV1-/-小鼠中表現(xiàn)出HSC活化增加和更為嚴(yán)重的肝纖維化，而在TRPV1過表達(dá)的各種疾病模型中則具有顯著的抗纖維化作用。

研究表明，TRPV1抗纖維化的特性主要?dú)w因于通過募集SARM1以抑制HSC活化，為闡釋肝纖維化分子病理學(xué)基礎(chǔ)提供了新見解，也為辣椒素作為化學(xué)生物學(xué)探針開展肝纖維化靶標(biāo)生物學(xué)研究提供了新思路。