合并代謝功能障礙的慢性HBV感染者的臨床管理

羊璐萍， 施軍平

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院， 杭州 310053

2 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院感染與肝病科， 杭州 310015

慢性HBV感染指血清HBsAg和/或HBV DNA持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上。鑒于代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝病和代謝綜合征在普通成人中的高流行率，慢性HBV感染合并代謝功能障礙患者逐年增加。高血糖、高血壓和血脂異常等代謝障礙的合并存在不僅會(huì)增加慢性HBV感染者發(fā)生不良肝臟結(jié)局和影響抗HBV治療的應(yīng)答反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致心血管事件高發(fā)。進(jìn)一步研究代謝功能障礙與HBV之間的相互影響以及針對(duì)性的管理策略，將有助于優(yōu)化慢性HBV感染者的整體臨床管理。

1 慢性HBV感染合并代謝功能障礙的定義和流行病學(xué)

代謝功能障礙作為內(nèi)分泌學(xué)的概念，被定義為具有以下3種或3種以上的心血管危險(xiǎn)因素［1］，即中心性肥胖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL）降低、血壓升高和空腹血糖升高。在2020年代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）專家共識(shí)［2］中，對(duì)代謝功能障礙的建議標(biāo)準(zhǔn)是滿足以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一，即超重/肥胖、存在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或者至少存在以下2種代謝性心血管危險(xiǎn)因素：（1）亞洲男性/女性腰圍≥90/80 cm；（2）血壓≥130/85 mmHg或特定藥物治療；（3）甘油三酯≥150 mg/dL（≥1.7 mmol/L）或特定藥物治療；（4）男性血HDL＜40 mg/dL（＜1.0 mmol/L）或特定藥物治療；（5）女性血HDL＜50 mg/dL（＜1.3 mmol/L）或特定藥物治療；（6）糖尿病前期（即空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或HbA1c 5.7%～6.4%）；（7）胰島素抵抗指數(shù)≥2.5；（8）超敏C反應(yīng)蛋白＞2 mg/L。2023年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）提出了新命名MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）［3］，對(duì)代謝功能障礙定義則為以下5種心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素中至少1種：（1）亞洲BMI＞23 kg/m2，男性/女性腰圍≥90/80 cm；（2）血壓≥130/85 mmHg或特定藥物治療；（3）甘油三酯≥1.7 mmol/L或特定藥物治療；（4）男性血HDL＜40 mg/dL（1.0 mmol/L）或特定藥物治療；女性血HDL＜50 mg/dL（1.3 mmol/L）或特定藥物治療；（5）糖尿病前期（即空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或HbA1c 5.7%～6.4%）。兩種定義都認(rèn)可超重/肥胖或者T2DM作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同在于，MASLD在對(duì)代謝功能障礙定義中更加強(qiáng)調(diào)代謝性心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)于BMI正常且無(wú)糖尿病的患者，MAFLD的診斷是存在至少2種心血管代謝因素，而MASLD直接只需要滿足5種心血管代謝因素的1種即可診斷。根據(jù)我國(guó)《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019年修訂版）》［4］及其他專家相關(guān)研究成果［5］，筆者認(rèn)為代謝功能障礙的定義應(yīng)為包括MASLD的5個(gè)心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素以及高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病。

HBV感染曾是影響我國(guó)人民健康的主要肝病，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，高熱量食物消費(fèi)的增加和不規(guī)律的生活作息導(dǎo)致慢性HBV感染者合并代謝功能障礙的患病率顯著增加［6］。HBV感染合并代謝功能障礙的患病率至今缺乏大型的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。我國(guó)香港進(jìn)行的一項(xiàng)縱向研究［7］顯示，2000—2017年慢性HBV感染者合并高血壓（25.5%～28.6%）、糖尿?。?0.6%～20.1%）和心血管疾病（12.5%～22.2%）等患病率顯著增加。2015—2019年，超重和肥胖的患病率分別增加至34.3%和16.4%[8]。既往對(duì)代謝功能障礙不良結(jié)局的研究多集中在心血管上［9］，有研究［10］表明，代謝功能障礙會(huì)加重慢性肝病不良結(jié)局的進(jìn)展。此外，除宿主和病毒因素以外，糖尿病也是乙型肝炎進(jìn)展為肝硬化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。因此，超重、肥胖、糖尿病、高血壓等多種代謝因素合并會(huì)增加HBV感染者發(fā)生相關(guān)合并癥、肝癌和肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。

2 合并代謝功能障礙對(duì)慢性HBV感染者的影響

2.1 對(duì)慢性HBV感染者肝病不良結(jié)局的影響 橫斷面研究［14］結(jié)果顯示，代謝綜合征的存在與HBV感染者肝纖維化程度呈正相關(guān)。一些隨訪隊(duì)列研究［15］證實(shí)慢性HBV感染者合并代謝功能障礙會(huì)增加肝硬化和繼發(fā)性肝臟相關(guān)事件發(fā)生率。因此，代謝功能障礙被認(rèn)為是HBV感染者肝纖維化/肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步隨訪研究［16］表明慢性HBV感染者肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。歐洲和加拿大的一項(xiàng)大型臨床研究進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪，顯示有17%的慢性乙型肝炎（CHB）患者并發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和肝移植需求顯著增多，壽命縮短。其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化肝損傷的發(fā)生和炎-癌轉(zhuǎn)化，所以一定要重視代謝功能障礙對(duì)CHB患者肝硬化甚至肝癌的影響。

2.2 對(duì)慢性HBV感染者心血管不良結(jié)局的影響 HBV感染者或者CHB合并代謝綜合征患者，心血管事件包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征和腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)代謝綜合征合并癥者顯著增加（8.0% vs 2.2%），但與CHB患者肝臟炎癥或纖維化嚴(yán)重程度不呈正相關(guān)［17］。研究［18］也表明代謝功能障礙對(duì)HBV感染者的心血管臨床結(jié)局的影響要早于肝病的不良事件，但仍需多中心、大范圍的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

2.3 對(duì)慢性HBV感染者抗病毒治療應(yīng)答的影響 合并代謝功能障礙是否會(huì)影響CHB患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答，目前結(jié)論尚不明確。沒有證據(jù)表明CHB患者并發(fā)高血糖、高血脂或者高血壓會(huì)降低對(duì)抗病毒治療的病毒學(xué)應(yīng)答。一項(xiàng)包括48 472例患者的薈萃分析［19］，提示肝脂肪變性的存在與CHB患者的抗病毒治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。即使是恩替卡韋和替諾福韋等強(qiáng)效低耐藥的抗HBV藥物也會(huì)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答不佳，并影響ALT的復(fù)常率。機(jī)制可能是脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的積聚減少了藥物與肝細(xì)胞的接觸面積，導(dǎo)致恩替卡韋的生物利用度降低。另一方面，肝細(xì)胞色素活性下降阻礙藥物代謝。

3 合并代謝功能障礙的慢性HBV感染者的臨床管理

3.1 重視HBV感染者的代謝合并癥的篩查與評(píng)估 基于代謝功能障礙會(huì)增加HBV感染者肝病不良結(jié)局、心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及有可能潛在地影響抗病毒治療應(yīng)答比例。在當(dāng)前代謝綜合征高流行的背景下，有必要對(duì)慢性HBV感染者進(jìn)行代謝合并癥的篩查。特別是對(duì)超重或肥胖以及體質(zhì)量快速增長(zhǎng)的代謝障礙的“高危”患者，需要常規(guī)測(cè)量血壓，檢測(cè)血脂、血糖、尿酸等，明確有無(wú)代謝異常合并癥。對(duì)有異常合并癥的慢性HBV感染者，則需進(jìn)一步利用FIB-4以及肝臟彈性成像評(píng)估患者的肝纖維化嚴(yán)重程度，同時(shí)利用China-PAR或者動(dòng)脈硬化檢測(cè)工具評(píng)估患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)其肝纖維化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行分層分級(jí)管理。

3.2 積極糾正慢性HBV感染者的代謝功能障礙 糖尿病、肥胖或血脂異常、高血壓、脂肪肝等代謝異常合并癥被認(rèn)為是慢性HBV感染者肝纖維化進(jìn)展和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素［18］，也是慢性HBV感染者發(fā)生心血管事件的主要因素，因此除了符合抗病毒指征時(shí)進(jìn)行抗病毒治療外，還應(yīng)積極改變生活方式和進(jìn)行充分地醫(yī)療干預(yù)，控制飲食結(jié)構(gòu)，均衡營(yíng)養(yǎng)，監(jiān)測(cè)血糖、血脂等，以糾正全身代謝失調(diào)［20］。生活方式的改變，包括加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和飲食控制，是有效治療的核心，減輕體質(zhì)量是生活干預(yù)措施的目標(biāo)［21］。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，患者可通過(guò)低熱量飲食（1 200～1 500 kcal/d）、避免飲酒，避免進(jìn)食含果糖、飽和脂肪酸或超加工食品，以及定期運(yùn)動(dòng)（有氧或阻力訓(xùn)練），達(dá)到體質(zhì)量減輕5%～10%的目標(biāo)［22］。未來(lái)，還需要更多前瞻性研究來(lái)證實(shí)改變生活方式對(duì)并發(fā)代謝功能障礙的慢性HBV感染者的有效性。但是，當(dāng)生活方式干預(yù)3～6個(gè)月，體質(zhì)量未改變，血脂、血糖和血壓未達(dá)標(biāo)，則考慮選擇合適的藥物進(jìn)行治療。

3.3 避免和減少藥物不良反應(yīng) 對(duì)于并發(fā)代謝功能障礙的慢性HBV感染者，如符合抗病毒治療指征，抗病毒藥物大多使用高效核苷酸類似物，如富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。與TDF相比，TAF的腎毒性明顯減小，但有研究發(fā)現(xiàn)TAF可導(dǎo)致血脂異常，雖然主要見于治療HIV感染的研究；而對(duì)HBV感染合并代謝異?；颊叩挠绊懮形匆疬^(guò)多關(guān)注，在臨床應(yīng)用也需謹(jǐn)慎。用于治療血脂異常的藥物，如他汀類藥物，雖然可導(dǎo)致肝酶輕度升高，但發(fā)生率低于3%，且以阿托伐他汀和辛伐他汀為代表的調(diào)脂藥物已被證明可以降低與HBV相關(guān)的肝硬化失代償［23］和HCC［24］的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可用于合并血脂異常的慢性HBV感染者，但需要定期監(jiān)測(cè)肝功能變化。對(duì)于合并糖尿病的患者，如果飲食管理無(wú)效，可以選擇口服降糖藥物，通常治療糖尿病的藥物對(duì)肝功能影響較少見，但過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）已被證明可以促進(jìn)HBV的復(fù)制［25］，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用PPAR激動(dòng)劑。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）具有降壓和抗肝纖維化的雙重作用，因此是慢性HBV感染合并高血壓患者優(yōu)選的降壓藥物。而甲基多巴和肼苯達(dá)嗪等降壓藥物可能會(huì)產(chǎn)生肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為肝肉芽腫和膽汁淤積，因此應(yīng)避免使用這類藥物［26］。對(duì)于慢性HBV感染合并代謝異常的患者，在選擇抗HBV藥物和針對(duì)代謝異常的藥物時(shí)，要充分考慮藥物對(duì)肝臟以及心血管疾病的不良影響。

4 尚未解決的問題和未來(lái)展望

對(duì)于慢性HBV感染合并代謝功能障礙的患者，還有許多問題有待解決。首先，代謝異常合并癥對(duì)慢性HBV感染者疾病進(jìn)展的影響尚不確定，應(yīng)對(duì)這類患者進(jìn)行密切跟蹤隨訪，以便得出更多臨床結(jié)論。其次，針對(duì)慢性HBV感染和代謝功能障礙藥物治療的長(zhǎng)期有效性和潛在的不良反應(yīng)尚無(wú)定論，仍然需要更深入地研究。另外，由于患者之間存在個(gè)體差異，包括病毒學(xué)、代謝和免疫學(xué)方面的差異，制訂個(gè)體化的治療計(jì)劃依然面臨挑戰(zhàn)，需要更多的研究來(lái)確定如何在不同的個(gè)體中優(yōu)化管理路徑，實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。盡管已有一些關(guān)于慢性HBV感染和代謝功能障礙治療的指南，但仍缺乏足夠的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，需要更多的研究和專家共識(shí)、指南來(lái)進(jìn)一步完善。臨床上對(duì)合并代謝功能障礙的慢性HBV感染者應(yīng)根據(jù)肝纖維化程度以及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層及分級(jí)管理，根據(jù)最新證據(jù)采取適當(dāng)和及時(shí)地多學(xué)科聯(lián)合診治，控制體質(zhì)量及糾正糖脂代謝紊亂，以改善慢性HBV感染人群的預(yù)后和提高其生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：羊璐萍負(fù)責(zé)查閱及分析文獻(xiàn)，撰寫論文；施軍平負(fù)責(zé)論文修改及指導(dǎo)撰寫，并最終定稿。