慢性HBV感染與代謝相關(guān)脂肪性肝?。?已知與未知

耿楠， 倪文婧， 芮法娟， 李婕，

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染性疾病科， 南京 210008

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院感染性疾病科， 南京 210008

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約有慢性HBV感染者2.57億。中國是全球HBV疾病負(fù)擔(dān)最重的國家之一。根據(jù)最新的薈萃分析結(jié)果，中國有4 330萬人感染HBV，占人口總數(shù)的3.0%［1］。與此同時(shí)，隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的患病率不斷上升，代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）也成為全球最常見的慢性肝病之一。筆者前期研究［2］顯示亞洲人群MAFLD的患病率從1999—2005年的25.28%增長至2012—2017年的33.9%。隨著MAFLD發(fā)病率不斷上升，MAFLD合并慢性HBV感染也越來越常見。

慢性HBV感染和MAFLD作為慢性肝病的病因，均可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）等不良臨床事件。但同時(shí)存在慢性HBV感染和MAFLD對(duì)疾病進(jìn)展的影響是否僅僅是1+1＞2的關(guān)系？它們的協(xié)同作用和相互影響關(guān)系值得深入研究和探討。

1 MAFLD與慢性HBV感染呈負(fù)相關(guān)

合并MAFLD的慢性HBV感染者往往具有較低的HBV活性，表現(xiàn)為HBV DNA水平下降、HBeAg陽性比例降低以及HBsAg清除率升高。一項(xiàng)研究［3］納入506例未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者，使用受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameters，CAP）對(duì)肝脂肪變性進(jìn)行診斷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著脂肪變性嚴(yán)重程度的增加，HBV DNA水平逐漸下降。另一項(xiàng)回顧性研究［4］納入3 212例未經(jīng)治療的肝活檢CHB患者，研究顯示患有肝脂肪變的患者血清HBeAg陽性率、HBV DNA水平以及肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg陽性染色的比例都顯著降低。

此外，合并脂肪變患者表現(xiàn)為較高的HBsAg清除率。中國臺(tái)灣的一項(xiàng)最新隊(duì)列研究［5］納入4 084例未接受治療的HBeAg陰性CHB患者，平均隨訪5年，與未合并代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease，MASLD）的CHB患者相比，合并MASLD的患者基線具有較低的HBsAg、HBV DNA水平，并且在隨訪過程中有更高的HBsAg清除率。此外，患有3項(xiàng)及以上代謝功能障礙的患者比僅有1～2項(xiàng)代謝功能障礙的患者更容易出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除。一項(xiàng)中國香港的前瞻性研究［6］納入330例ALT正常、低病毒血癥（HBV DNA＜2 000 IU/mL）未經(jīng)治療的CHB患者，其中肝脂肪變性與較高的HBsAg血清學(xué)清除率獨(dú)立相關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究［7］納入6 786例CHB患者，平均隨訪時(shí)間為（131.88±77.28）個(gè)月，發(fā)現(xiàn)合并肝脂肪變性可增加CHB患者HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。與此同時(shí)，一項(xiàng)薈萃分析［8］納入6項(xiàng)研究（3 870例CHB患者），同樣表明肝脂肪變性與較高的HBsAg血清清除率呈正相關(guān)。

盡管肝脂肪變性與HBV活性呈負(fù)相關(guān)，但是其抑制HBV的機(jī)制有待進(jìn)一步研究?？赡艿脑蛴校海?）飽和脂肪酸激活Toll樣受體4（TLR4），啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)，抑制HBV DNA復(fù)制；（2）MAFLD相關(guān)的代謝功能異常通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）抑制HBV DNA復(fù)制［9］。雖然肝脂肪變性可以抑制HBV DNA復(fù)制，提高HBsAg的清除率，但伴隨其發(fā)生的代謝功能障礙對(duì)患者的肝內(nèi)和肝外長期不良影響不應(yīng)被忽視。

2 代謝異常是慢性HBV感染者發(fā)生肝脂肪變性的危險(xiǎn)因素

盡管MAFLD與HBV標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，但目前沒有直接的證據(jù)表明HBV可以降低脂肪變性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。慢性HBV感染是否降低MAFLD發(fā)病率仍存在爭議。一項(xiàng)研究［10］對(duì)83 339例HBsAg陽性，且基線無MAFLD的患者進(jìn)行前瞻性隨訪。與HBsAg陰性患者相比，HBsAg陽性患者與新發(fā)MAFLD存在顯著的負(fù)相關(guān)（HR=0.83，95%CI：0.73～0.94）。在矯正混雜因素和代謝因素后，這種相關(guān)性仍然存在。同時(shí)，一項(xiàng)薈萃分析［11］納入54項(xiàng)研究（28 648例CHB患者），發(fā)現(xiàn)CHB患者肝脂肪變性的患病率是32.8%。高齡、男性、糖尿病、MetS、高BMI、高腰圍、總膽固醇、甘油三酯是CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的危險(xiǎn)因素，而HBeAg陽性和HBV DNA水平與肝脂肪變性呈負(fù)相關(guān)。但也有研究表明，病毒因素與MAFLD沒有相關(guān)性，代謝異常才是MAFLD的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究［12］納入2 393例CHB患者，在4 429人年的隨訪期中，MAFLD發(fā)病率為63.89/1 000人年。該研究并未發(fā)現(xiàn)病毒因素與MAFLD發(fā)病率之間存在關(guān)聯(lián)，但是超重/肥胖、T2DM是MAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。筆者團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)薈萃分析［13］納入88項(xiàng)研究（58 553例CHB患者），表明亞洲CHB患者肝脂肪變性的患病率是36.5%。男性、高BMI、高腰圍、高ALT以及合并糖尿病、高血壓、高脂血癥和MetS是CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的危險(xiǎn)因素。

由此可見，雖然HBV感染是否降低MAFLD發(fā)病率仍存在爭議，但是在慢性HBV感染者中，肝脂肪變性的發(fā)生與代謝異常有關(guān)，與病毒因素?zé)o關(guān)。因此，對(duì)于慢性HBV感染者，及時(shí)控制代謝障礙，有助于阻止MAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

3 脂肪性肝炎是CHB患者纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素

纖維化是慢性肝病患者疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［11］發(fā)現(xiàn)，有無肝脂肪變性的CHB患者在顯著性肝纖維化發(fā)生率方面沒有差異，且脂肪變性不是影響肝纖維化的獨(dú)立因素。而一項(xiàng)北美肝穿刺隊(duì)列研究［14］納入420例HBsAg陽性且未接受抗病毒治療的CHB患者，研究發(fā)現(xiàn)脂肪性肝炎而非單純肝脂肪變性與基線存在進(jìn)展期肝纖維化相關(guān)。一項(xiàng)回顧性橫斷面研究［15］納入1 081例未接受抗病毒治療的CHB肝活檢患者，發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）是發(fā)生顯著纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.53，95%CI：1.52～4.21）。相關(guān)性分析表明，小葉炎癥和氣球樣變與肝纖維化程度有關(guān)，而脂肪變性與肝纖維化程度沒有相關(guān)性。一項(xiàng)多中心回顧性研究［16］納入1 089例CHB患者，其中17%合并MASH。在MASH的3種病理特征中，肝臟活動(dòng)度（HR=1.72，95%CI：1.03～2.86）和氣球樣變（HR=1.77，95%CI：1.08～2.89）與不良結(jié)局（死亡、肝功能失代償、肝移植或死亡）獨(dú)立相關(guān)，而脂肪變性（HR=1.49，95%CI：0.95～2.33）與不良結(jié)局無相關(guān)。以上研究表明，相比于單純的肝脂肪變性，炎癥是導(dǎo)致MAFLD合并HBV感染患者纖維化進(jìn)展的主要原因。因此，對(duì)MAFLD患者可根據(jù)炎癥和纖維化程度進(jìn)行疾病分層，以更好地對(duì)高危患者進(jìn)行早期干預(yù)。

4 合并MAFLD對(duì)CHB患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響

盡管MAFLD和CHB均是HCC的病因，但目前的研究尚不能確定合并存在MAFLD和CHB是否比這兩種病因單獨(dú)存在具有更高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究［17］納入524例未接受治療的CHB患者，平均隨訪6年，發(fā)現(xiàn)合并肝脂肪變性的CHB患者發(fā)生腫瘤或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍（HR=4.35，95%CI：1.69～8.99），但與基線HBV DNA水平無關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，盡管HBV DNA水平與肝脂肪變性呈負(fù)相關(guān)，但無論HBV DNA水平如何，合并肝脂肪變性的患者長期不良結(jié)局較差［17］。然而，也有研究表明，MAFLD可以降低CHB患者不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。我國香港的一項(xiàng)回顧性研究［18］納入2 403例CHB患者，平均隨訪46.4個(gè)月，48例發(fā)展為HCC。高齡、男性、較高白蛋白-膽紅素比值與HCC發(fā)生呈正相關(guān)，而CAP值與HCC發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，CAP每降低10 dB/m，可增加6%的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合并嚴(yán)重肝脂肪變的CHB患者HCC發(fā)生率較低。Mao等［8］進(jìn)行的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性是發(fā)生HCC（OR=1.59，95%CI：1.12～2.26）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這種相關(guān)性在隨訪時(shí)間較長、經(jīng)活檢證實(shí)的肝脂肪變性的亞組中進(jìn)一步加強(qiáng)。在8項(xiàng)涵蓋6 619例患者的研究中，肝脂肪變性是肝硬化（OR=1.52，95%CI：1.07～2.16）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)薈萃分析［19］納入19項(xiàng)研究（11 908例CHB非MAFLD患者，6 047例CHB合并MAFLD患者）。根據(jù)年齡、性別、肝硬化、糖尿病、ALT、HBeAg、HBV DNA和抗病毒治療進(jìn)行逆概率加權(quán)后，發(fā)現(xiàn)CHB合并MAFLD患者較CHB非MAFLD患者具有更低的HCC、肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)肝活檢診斷的CHB合并MAFLD患者的10年累積肝癌發(fā)生率顯著高于經(jīng)非侵入性方法診斷的CHB合并MAFLD患者。

雖然兩項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果存在爭議，但一致的是，基于肝活檢方法診斷的肝脂肪變性的患者有更高的HCC發(fā)生率。可能的原因是接受肝活檢的患者往往伴有肝功能異常，這些患者病情較為嚴(yán)重，可能已經(jīng)進(jìn)展為脂肪性肝炎。這可能導(dǎo)致基于肝活檢的研究存在一定的選擇偏倚。不同研究結(jié)果之間存在爭議的原因可能有：（1）MAFLD研究人群存在異質(zhì)性，患者基線疾病嚴(yán)重程度和代謝異常類型不同；（2）MAFLD診斷方法存在差異；（3）MAFLD可抑制HBV活性，這可能降低肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但不可忽視的是，MAFLD及其相關(guān)的代謝功能障礙都是HCC的危險(xiǎn)因素。因此，合并CHB和MAFLD的患者的預(yù)后可能取決于病毒因素和代謝因素在疾病發(fā)展中的相對(duì)作用。

5 慢性HBV感染合并MAFLD的臨床管理

最大限度地長期抑制HBV復(fù)制是CHB患者的治療目標(biāo)。目前，關(guān)于MAFLD對(duì)CHB患者抗病毒應(yīng)答的影響仍存在爭議。一項(xiàng)前瞻性研究［20］納入267例接受恩替卡韋抗病毒治療的CHB患者，經(jīng)超聲診斷的肝脂肪變性與較低的抗病毒反應(yīng)率和ALT復(fù)常率相關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性研究［21］納入153例接受恩替卡韋抗病毒治療的CHB患者，通過CAP（≥224 dB/m）診斷的脂肪變性同樣與ALT復(fù)常率和HBV DNA清除率較低相關(guān)。然而，兩項(xiàng)來自中國經(jīng)肝活檢診斷的隊(duì)列研究［22-23］，均未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性與ALT復(fù)?；虿《緦W(xué)應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)。筆者團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)回顧性研究［24］，納入555例接受核苷酸類似物抗病毒治療的CHB患者，并通過超聲等影像學(xué)或肝活檢診斷MAFLD。同樣發(fā)現(xiàn)，MAFLD與病毒學(xué)應(yīng)答無關(guān)。盡管MAFLD對(duì)CHB患者抗病毒應(yīng)答的作用存在爭議，但是對(duì)于接受抗病毒治療伴有MAFLD的CHB患者，應(yīng)強(qiáng)化患者的抗病毒方案，并定期監(jiān)測病毒學(xué)應(yīng)答情況。

慢性HBV感染合并MAFLD的患者應(yīng)采取綜合管理方式，包括早期診斷MAFLD、監(jiān)測抗病毒應(yīng)答情況、改變生活方式改善MAFLD、積極管理代謝危險(xiǎn)因素等。對(duì)于存在代謝高危因素的慢性HBV感染者，應(yīng)加強(qiáng)MAFLD的篩查與評(píng)估。FibroScan/FibroTouch是無創(chuàng)診斷肝脂肪變性的有效手段，其診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于肝脂肪變性指數(shù)和超聲。因肝脂肪變性可能會(huì)影響CHB患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，因此對(duì)于合并MAFLD的CHB患者應(yīng)單獨(dú)評(píng)估抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)間和藥物選擇，這部分患者應(yīng)該采取更加積極的策略和更高效的核苷酸類似物。對(duì)于正在接受抗病毒治療的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測HBV DNA和ALT水平，并在療效不佳時(shí)及時(shí)調(diào)整治療方案。

對(duì)于MAFLD患者，最有效的治療方法是改變生活方式，包括控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。盡管缺乏數(shù)據(jù)證實(shí)生活方式干預(yù)對(duì)合并MAFLD的CHB患者的有效性，但是基于在一般人群中證實(shí)的顯著益處，仍然建議為這些患者提供生活方式教育。超重/肥胖的MAFLD患者，為改善脂肪變性和肝生化指標(biāo)，體質(zhì)量需減輕7%～10%，為改善肝纖維化，體質(zhì)量減輕應(yīng)＞10%。此外，還應(yīng)采用中等量有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合中度阻力性運(yùn)動(dòng)以改善胰島素抵抗［25］。代謝功能紊亂獨(dú)立于病毒因素，是疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。因此，積極糾正代謝紊亂是改善CHB合并MAFLD患者預(yù)后的關(guān)鍵［26］。

然而，目前研究還存在爭議：如肝脂肪變性可抑制HBV DNA復(fù)制并促進(jìn)HBsAg清除，那么對(duì)于那些僅存在肝脂肪變性，而沒有炎癥、纖維化和嚴(yán)重代謝異常的患者，脂肪變性或短期的肥胖狀態(tài)對(duì)于CHB功能性治愈是否有利？這仍需要更多的高質(zhì)量數(shù)據(jù)來研究慢性HBV感染與MAFLD的關(guān)系。

6 總結(jié)

MAFLD與慢性HBV感染之間存在復(fù)雜的關(guān)系。肝臟炎癥/纖維化而非脂肪變性是影響CHB預(yù)后的主要原因。目前關(guān)于合并肝脂肪變的CHB患者臨床轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果并不一致，這可能與不同隊(duì)列肝脂肪變的診斷方法、疾病不同分期、種族差異等有關(guān)。代謝因素獨(dú)立于病毒因素加重合并MAFLD的CHB患者的炎癥/纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于合并MAFLD的CHB患者，應(yīng)積極進(jìn)行代謝危險(xiǎn)因素干預(yù)和纖維化風(fēng)險(xiǎn)篩查。未來，仍需開展大樣本、多中心的前瞻性研究，以更全面地研究合并MAFLD的CHB患者的疾病自然史、臨床預(yù)后、抗病毒應(yīng)答和代謝異常管理策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：耿楠、倪文婧和芮法娟負(fù)責(zé)撰寫文章；李婕負(fù)責(zé)審校。