跨膜蛋白TMEM家族在人類生殖系統(tǒng)中作用的研究進展

楊 柳，田 慧，冀媛媛，韓曉芳

山西醫(yī)科大學(xué)附屬第五臨床醫(yī)學(xué)院(山西省人民醫(yī)院) 中心實驗室，太原 030012

跨膜蛋白(transmembrane protein,TMEM) 家族是一種跨越質(zhì)膜和細(xì)胞器膜的蛋白質(zhì),其在細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)中的功能非常多樣,能夠調(diào)控多種生物學(xué)過程。TMEM家族包含了數(shù)百個成員,每個成員在生物學(xué)過程中的確切作用可能是獨特的。近年來的研究表明,在人類生殖系統(tǒng)中,TMEM家族也發(fā)揮著其獨特而關(guān)鍵的作用,參與調(diào)控多個與生殖過程相關(guān)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。TMEM家族在人類生殖系統(tǒng)中的功能不僅包括對精子發(fā)生、精卵融合、精子能力獲取以及子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié),而且還涉及到對于生殖系統(tǒng)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的密切調(diào)控。這表明TMEM家族在維持生殖系統(tǒng)正常功能和健康方面發(fā)揮著重要的作用。對TMEM家族在人類生殖系統(tǒng)中的功能進行深入綜述,有助于全面理解其在調(diào)節(jié)生殖過程和防范疾病中的復(fù)雜作用機制。本文就TMEM家族在人類生殖系統(tǒng)中的作用進行綜述。

1 TMEM在男性生殖系統(tǒng)中的作用

1.1 TMEM232與精子鞭毛發(fā)育相關(guān)

跨膜蛋白232(transmembrane protein 232,TMEM232)亞細(xì)胞定位于高爾基體,TMEM232 在小鼠睪丸組織中高度表達(dá)?；蚋患治鼋Y(jié)果示TMEM232主要參與調(diào)節(jié)精子鞭毛擺動和精子微管結(jié)構(gòu)。研究人員通過構(gòu)建TMEM232敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn),雄性小鼠中敲除TMEM232的表達(dá)后,小鼠睪丸的重量和體積與正常小鼠相比未見明顯差異,但精子的結(jié)構(gòu)和功能異常,精子數(shù)量減少。通過透射電鏡觀察,發(fā)現(xiàn)TMEM232敲除小鼠精子環(huán)結(jié)構(gòu)缺失,鞭毛變細(xì)以及“9+2”二聯(lián)體微管結(jié)構(gòu)缺失。進一步通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)TMEM232與精子尾部中段終環(huán)的胞裂蛋白Septins存在相互作用[1-2]。這表明TMEM232可能通過與Septin蛋白作用參與調(diào)控精子結(jié)構(gòu),其表達(dá)異?？捎绊懢有螒B(tài)、數(shù)量和活力,但TMEM232調(diào)控精子結(jié)構(gòu)的具體途徑仍需進一步深入研究。

1.2 TMEM203影響精子發(fā)生

跨膜蛋白203(transmembrane protein 203,TMEM203)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,被認(rèn)為是一種鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器。TMEM203亞細(xì)胞定位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng),與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)蛋白密切相關(guān)。TMEM203的高度表達(dá)可增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平,降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子水平。研究人員在雄性小鼠中敲除TMEM203的表達(dá)后精母細(xì)胞中的鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)異常,雄性小鼠不育[3]。因此推測TMEM203可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài),影響精子發(fā)生。

1.3 TMEM95影響精子獲能

跨膜蛋白95(transmembrane protein 95,TMEM95)是由176個氨基酸組成的單次跨膜蛋白質(zhì)。TMEM95在睪丸中高度表達(dá),是受精必需的精子蛋白,TMEM95的基因變異可能會導(dǎo)致男性不育[4-5]。研究表明TMEM95能夠掩蓋在頂體反應(yīng)之前介導(dǎo)融合的實際融合位點,TMEM95不直接介導(dǎo)精子和卵母細(xì)胞融合,而是暴露融合蛋白的功能域進而促進融合[6]。但TMEM95暴露融合位點的具體機制仍需進一步研究,以助于進一步提高受精率。

1.4 TMEM100抑制前列腺癌侵襲和遷移

跨膜蛋白100(transmembrane protein 100,TMEM100)位于17號染色體,是一個腫瘤抑制基因。研究人員通過收集前列腺癌和癌旁組織進行免疫組化和蛋白質(zhì)印記分析,結(jié)果顯示癌組織中TMEM100 的表達(dá)水平顯著降低,表明其可能在前列腺癌中發(fā)揮腫瘤抑制作用。進一步體外實驗表明TMEM100過表達(dá)可抑制體外前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。TMEM100可作為前列腺癌潛在的新治療靶點。

2 TMEM在女性生殖系統(tǒng)中的作用

2.1 TMEM16A影響輸卵管功能及子宮內(nèi)膜容受性

跨膜蛋白16A(tansmembrane protein 16A,TMEM16A)由986個氨基酸組成,具有10個跨膜區(qū)。TMEM16A的基因定位于人類11q13.3號染色體。TMEM16A本質(zhì)上是一種依賴鈣離子激活的氯離子通道,具有多種生理作用。研究發(fā)現(xiàn)TMEM16A在輸卵管的上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá),而且輸卵管妊娠患者中表達(dá)上調(diào)。通過測量離體輸卵管組織,發(fā)現(xiàn)TMEM16A參與調(diào)節(jié)肌節(jié)收縮和纖毛擺動。抑制TMEM16A導(dǎo)致輸卵管功能失調(diào),胚胎運輸障礙,誘導(dǎo)輸卵管妊娠發(fā)生。但TMEM16A具體作用機制仍需要進一步研究證明[8]。研究人員通過細(xì)胞黏附實驗發(fā)現(xiàn)TMEM16A有可能通過影響白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和玻連蛋白受體(vitronectin receptor,VNR)的表達(dá)影響子宮內(nèi)膜容受性,但具體機制尚需進一步研究[9]。TMEM16A對子宮內(nèi)膜容受性及輸卵管功能調(diào)節(jié)為不孕癥的病因?qū)W研究提供了新的思路。

2.2 TMEM16A促進子宮內(nèi)膜癌的侵襲性

研究發(fā)現(xiàn)TMEM16A在子宮內(nèi)膜癌中異常表達(dá)。TMEM16A可能通過調(diào)控 MAPK 信號通路參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[10],TMEM16A的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)分級呈正相關(guān)。由于p53基因突變會增加子宮內(nèi)膜癌的侵襲性,縮短患者生存期,尤其是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌[11],而TMEM16A的表達(dá)與p53基因密切相關(guān)。因而TMEM16A的表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜癌的不良預(yù)后相關(guān),但尚需進一步的研究驗證。

2.3 TMEM158和TMEM97促進卵巢癌發(fā)生發(fā)展

跨膜蛋白158(transmembrane protein 158,TMEM158)是TMEM家族成員之一,其基因位于3p21.31號染色體上。研究發(fā)現(xiàn)TMEM158在卵巢癌中存在異常表達(dá),其過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和粘附密切相關(guān)。敲除TMEM158可阻滯G1期,抑制細(xì)胞黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM1-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表達(dá),顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和黏附,同時轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信號通路也會被抑制[12]。這均表明TMEM158有望作為卵巢癌的潛在的生物標(biāo)記物和治療靶點。

跨膜蛋白97(transmembrane protein 97,TMEM97),又稱segma2受體,是TMEM家族成員之一,是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的一種跨膜蛋白,其分布于食管、胃、結(jié)腸的黏膜細(xì)胞[13]。TMEM97可通過調(diào)控HIPPO信號通路、Wnt信號通路和PI3K/AKT信號通路抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)TMEM97在卵巢癌中存在異常表達(dá),抑制TMEM97的表達(dá),可抑制卵巢癌細(xì)胞增殖[14],推測其可能通過調(diào)控P38/MAPK信號通路和調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表達(dá)參與卵巢癌細(xì)胞的增殖,但TMEM97參與卵巢癌的作用機制仍需進一步研究探討。

3 問題與展望

TMEM家族在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著獨特而重要的作用。它們積極參與調(diào)控一系列生殖過程,包括精卵結(jié)合、精子發(fā)生,以及腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵階段。這種參與使得TMEM家族與不孕不育癥以及生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。盡管對TMEM家族的結(jié)構(gòu)和功能有一些了解,但仍需深入了解TMEM家族每個成員的具體作用機制,這不僅有助于理解生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生機制,還為這些疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新的靶點和策略。通過深入挖掘TMEM家族成員的功能,能夠更全面地了解生殖系統(tǒng)疾病的分子機理,為未來的醫(yī)學(xué)研究和臨床實踐提供有力的支持。這將為開發(fā)針對TMEM家族的治療方法和個性化醫(yī)學(xué)提供基礎(chǔ),從而更好地滿足患者的需求,推動生殖健康領(lǐng)域的科學(xué)進步。