鹽酸丁螺環(huán)酮在阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙患者治療中應(yīng)用的臨床價(jià)值研究

劉立源，白娉，孫麗媛

1.聊城市第四人民醫(yī)院，山東聊城 252000；2.聊城市東昌府區(qū)中醫(yī)院，山東聊城 252000

阿爾茨海默病屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的一種，具有慢性、隱匿性特征，發(fā)病后會(huì)呈現(xiàn)出進(jìn)行性進(jìn)展的表現(xiàn)?，F(xiàn)階段，基于我國(guó)人口老齡化問(wèn)題加劇的背景，阿爾茨海默病的臨床發(fā)病率有明顯的升高趨勢(shì)，從而影響患者身心健康，加重家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。該病多伴有抑郁、焦慮障礙，癥狀以興趣缺乏、易激怒為主[1]。與此同時(shí)，部分患者還會(huì)有恐懼的表現(xiàn)?；谝钟簟⒔箲]障礙的影響，患者常有自主神經(jīng)癥狀，并且晝夜存在較大的情緒波動(dòng)。臨床治療阿爾茨海默病過(guò)程中，以往擔(dān)憂應(yīng)用抗抑郁藥物不利于患者恢復(fù)，從而導(dǎo)致合并抑郁、焦慮障礙患者未獲得有效干預(yù)，最終影響整體療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙患者中，普遍存在神經(jīng)結(jié)構(gòu)、腦功能異常等[2]。其中5-羥色胺神經(jīng)元功能無(wú)法正常發(fā)揮，去甲腎上腺素表達(dá)異常，均會(huì)增加患者并發(fā)抑郁、焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在疾病治療過(guò)程中，需要選擇合適的抗抑郁、焦慮干預(yù)手段。鹽酸丁螺環(huán)酮屬于5-羥色胺受體部分激動(dòng)劑，在治療抑郁、焦慮癥狀方面優(yōu)勢(shì)顯著[3]。本研究方便選取2022 年8 月—2023 年10月聊城市第四人民醫(yī)院收治的76 例阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙患者為研究對(duì)象，探究鹽酸丁螺環(huán)酮的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的76 例阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各38 例。參照組中男22 例，女16 例；年齡56～76 歲，平均（63.21±4.20）歲；病程0.4～7 年，平均（4.12±0.37）年；阿爾茨海默病分級(jí)：輕度30 例，中度及重度8 例。研究組中男23 例，女15 例；年齡55～78 歲，平均（63.18±4.31）歲；病程0.5～7 年，平均（4.08±0.42）年；阿爾茨海默病分級(jí)：輕度27 例，中度及重度11 例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審辦2024 第（21）號(hào)]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《阿爾茨海默病診療指南》[4]中阿爾茨海默病合診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合，合并抑郁、焦慮障礙；②患者對(duì)本研究知情同意；③無(wú)藥物過(guò)敏史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重藥物依賴史者；②伴有嚴(yán)重心腦血管疾病者；③合并腫瘤疾病者；④既往有吸毒、酗酒史者。

1.3 方法

參照組使用鹽酸舍曲林分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090337；規(guī)格：50 mg）治療，口服用藥，2 次/d，50 mg/次。

研究組在參照組的基礎(chǔ)上，結(jié)合鹽酸丁螺環(huán)酮片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000199；規(guī)格：5 mg），3 次/d，5 mg/次。連續(xù)應(yīng)用1 周。然后在用藥的第2 周，增加用藥量，3 次/d，10 mg/次。

兩組患者治療時(shí)間均為6 周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者的血清生化指標(biāo)對(duì)比。包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（Central Nervous System Specific Proteins, S100β）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF-α）。采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，采集量約為2～3 mL。對(duì)其進(jìn)行低溫離心處理，獲取血清。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定上述指標(biāo)。

（2）兩組患者的抑郁、焦慮障礙程度對(duì)比。①以康奈爾癡呆抑郁量表[5]測(cè)定患者的抑郁障礙程度，包括障礙、情緒、軀體、周期性功能等維度?？偡譃?～38 分?？偡帧? 分，說(shuō)明有抑郁情況。②以漢密頓焦慮量表[6]測(cè)定患者的焦慮障礙程度。包括抑郁情緒、入睡困難等維度?？偡譃?～55 分。總分＜7 分提示不存在焦慮癥狀，＞24 分代表有嚴(yán)重焦慮。③以抑郁自評(píng)量表[7]測(cè)定患者抑郁障礙程度，涵蓋泄氣、自卑等子項(xiàng)目。分?jǐn)?shù)評(píng)估總值在31～45分。分?jǐn)?shù)值高，說(shuō)明抑郁程度嚴(yán)重。

（3）兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比。統(tǒng)計(jì)發(fā)生惡心嘔吐、便秘、失眠患者的例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，血清生化指標(biāo)、抑郁、焦慮障礙程度為計(jì)量資料，且符合正態(tài)分布，以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清生化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)血清生化指標(biāo)水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組的各項(xiàng)血清生化指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者血清生化指標(biāo)比較（±s）

注：BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，S100β：中樞神經(jīng)特異性蛋白，IL-6：白細(xì)胞介素-6，TNF-α：腫瘤壞死因子。

組別研究組（n=38）參照組（n=38）t 值P 值BDNF（ng/mL）治療前11.59±2.13 11.61±2.53 0.037 0.970治療后25.81±2.12 29.71±2.28 7.722＜0.001治療后18.20±2.10 15.61±2.18 5.275＜0.001 S100β（ng/L）治療前219.15±25.03 219.71±25.18 0.097 0.923治療后156.13±12.11 164.14±13.04 2.775 0.007 IL-6（ng/L）治療前42.11±4.23 42.09±4.24 0.021 0.984治療后27.81±2.37 33.34±3.17 8.613＜0.001 TNF-α（ng/mL）治療前36.80±4.33 36.78±3.45 0.022 0.982

2.2 兩組患者抑郁、焦慮障礙程度比較

治療前，兩組患者的抑郁、焦慮障礙程度對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組的康奈爾癡呆抑郁量表、漢密頓焦慮量表、抑郁自評(píng)量表評(píng)分均低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者抑郁、焦慮障礙程度比較[（±s），分]

表2 兩組患者抑郁、焦慮障礙程度比較[（±s），分]

組別研究組（n=38）參照組（n=38）t 值P 值康奈爾癡呆抑郁量表評(píng)分治療前12.49±2.17 12.51±2.38 0.038 0.970治療后4.48±0.37 7.76±1.23 15.742＜0.001漢密頓焦慮量表評(píng)分治療前28.23±3.26 28.19±3.18 0.054 0.957治療后8.20±1.31 12.59±2.10 10.934＜0.001抑郁自評(píng)量表評(píng)分治療前38.80±3.22 38.79±3.03 0.014 0.989治療后11.07±2.26 16.13±3.11 8.114＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

近些年，阿爾茨海默病在臨床發(fā)病率較高，該病與神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變相關(guān)，嚴(yán)重影響人們的日常生活質(zhì)量。與此同時(shí)，在患者疾病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，多伴隨焦慮、抑郁癥狀，以上癥狀得不到有效控制，不僅會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)、認(rèn)知功能損傷，而且還會(huì)形成惡性循環(huán)，最終影響患者預(yù)后[8-9]。因此，為提高患者疾病治療效果，幫助其消除抑郁、焦慮障礙，還需要選擇適宜的治療辦法。

丁螺環(huán)酮作為抗焦慮藥物的一種，可歸為氮雜螺環(huán)葵烷雙酮類(lèi)藥物范疇，其具備完全、部分突觸前激動(dòng)劑的相同作用。作用于機(jī)體后，能夠產(chǎn)生負(fù)反饋。在此情況下，患者焦慮程度減輕，5-羥色胺活力降低[10]。與此同時(shí)，隨著藥物應(yīng)用的時(shí)間延長(zhǎng)，機(jī)體突觸前5-羥色胺受體會(huì)有脫敏反應(yīng)出現(xiàn)。這就使得負(fù)反饋控制情況減弱，進(jìn)而增強(qiáng)突觸后激動(dòng)能力。受此影響，神經(jīng)遞質(zhì)活性提高，患者的抑郁程度減輕。此外，丁螺環(huán)酮在緩解患者神經(jīng)發(fā)育異常方面價(jià)值顯著，并且不會(huì)影響患者的認(rèn)知功能，適宜長(zhǎng)期應(yīng)用[11]。黎勇航等[12]以鹽酸丁螺環(huán)酮作為抑郁、焦慮障礙患者的治療藥物，結(jié)果顯示，患者治療前康奈爾癡呆抑郁量表評(píng)分為（11.94±2.34）分，治療后下降到（4.51±1.01）分，與本研究結(jié)果相似。本研究中，與治療前對(duì)比，治療后的BDNF、IL-6 等指標(biāo)均為研究組改善明顯，并且患者康奈爾癡呆抑郁量表評(píng)分情況顯示為研究組更低（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，丁螺環(huán)酮的應(yīng)用，能夠減輕患者焦慮、抑郁程度，改善其神經(jīng)功能。就腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而言，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。而神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化等，均與此物質(zhì)功能的正常發(fā)揮相關(guān)。通過(guò)對(duì)其表達(dá)進(jìn)行分析，利于了解腦損傷情況。S100β屬于鈣結(jié)合蛋白的一種，存在于大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)[13]。此蛋白可對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，影響其生長(zhǎng)、增殖。另外，神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)也與S100β息息相關(guān)。在阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙發(fā)生后，大腦高級(jí)中樞功能受到一定的損傷，會(huì)造成血清BDNF 水平的低表達(dá)，S100β水平提高。而丁螺環(huán)酮的應(yīng)用，可對(duì)5-羥色胺受體、多巴胺受體產(chǎn)生作用，促使大腦多巴胺、去甲腎上腺素大量釋放[14]。在此情況下，大腦興奮度提高，并且神經(jīng)元再生能力增強(qiáng)。隨著患者神經(jīng)功能的改善，大腦神經(jīng)元間信號(hào)異常傳導(dǎo)緩解，最終提高抗焦慮、抗抑郁水平。在抑郁、焦慮障礙中，TNF-α 屬于易感因子。此外，IL-6 表達(dá)影響患者的抑郁癥狀。患者血清TNF-α、IL-6表達(dá)的異常，會(huì)增加患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。借助于丁螺環(huán)酮進(jìn)行治療，能夠改善機(jī)體的炎癥水平。這可能與藥物應(yīng)用能夠減輕錐體外系不良反應(yīng)有關(guān)?；诖耍颊呱窠?jīng)損傷程度減輕，神經(jīng)細(xì)胞的炎性反應(yīng)減弱。不僅如此，該藥物還可刺激大腦興奮性遞質(zhì)釋放，從而促腦神經(jīng)元再生。隨著患者腦神經(jīng)恢復(fù)，其焦慮、抑郁程度減輕，認(rèn)知功能改善[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，在不良反應(yīng)惡心嘔吐、便秘、失眠發(fā)生情況方面，組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。這說(shuō)明丁螺環(huán)酮的應(yīng)用，具有較高的安全性。

綜上所述，阿爾茨海默病合并抑郁、焦慮障礙患者治療期間，以鹽酸丁螺環(huán)酮為藥物，可獲得優(yōu)異的應(yīng)用效果。該藥物不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，并且能夠有效減輕其焦慮與抑郁程度，改善其血清學(xué)指標(biāo)。