拮抗劑方案聯(lián)合生長激素注射對(duì)卵巢低反應(yīng)患者妊娠結(jié)局的影響

程婷婷，陳瑜

徐州市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，江蘇徐州 221000

隨著社會(huì)發(fā)展和醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-embryo Transfer,IVF-ET）已成為治療不孕不育的重要手段，然而，在IVF-ET 治療過程中，卵巢低反應(yīng)（Ovarian Hyporesponsiveness, POR）問題一直困擾著醫(yī)生和患者[1]。在臨床中，POR 患者常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律、經(jīng)期縮短、經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)。此外，患者還會(huì)出現(xiàn)一系列激素水平異常的癥狀，如雌激素缺乏導(dǎo)致的潮熱、盜汗、失眠、情緒波動(dòng)等[2]。POR 患者常面臨生育難題，而傳統(tǒng)的治療方法往往無法取得理想的效果。拮抗劑方案是一種常用的促排卵方案，通過抑制內(nèi)源性黃體生成素釋放激素的分泌，避免內(nèi)源性黃體生成素的競爭性抑制作用，從而提高促性腺激素受體的敏感性，促進(jìn)卵泡的生長和發(fā)育[3]。然而，對(duì)于POR 患者來說，單純使用拮抗劑方案往往無法取得滿意的效果。生長激素（Growth Hormone, GH）是一種能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的激素，具有促進(jìn)卵泡生長和發(fā)育的作用[4]。近年來，越來越多的研究表明，GH 注射治療可以改善POR 患者的治療效果[5-6]。因此，拮抗劑方案聯(lián)合GH 注射治療POR 患者的方案逐漸成為一種新的治療方法。這種治療方法不僅可以提高促排卵的效果，還可以促進(jìn)卵泡的生長和發(fā)育，提高患者的生育能力?；诖耍狙芯炕仡櫺赃x取2020 年3 月—2023 年7 月徐州市婦幼保健院進(jìn)行IVF-ET 治療并采用拮抗劑方案的80 例POR 患者的臨床資料，旨在探討拮抗劑方案聯(lián)合GH 注射對(duì)POR 患者妊娠結(jié)局的影響，以期為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院進(jìn)行IVF-ET 治療并采用拮抗劑方案的80 例POR 患者的臨床資料，根據(jù)是否應(yīng)用GH 進(jìn)行分組，聯(lián)合GH 注射治療的納入觀察組，單一使用拮抗劑方案的納入對(duì)照組，各40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比（±s）

表1 兩組患者一般資料對(duì)比（±s）

組別對(duì)照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值年齡（歲）35.29±3.65 34.74±3.73 0.693 0.490不孕年限（年）4.81±1.46 4.59±1.52 0.660 0.511體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）22.35±2.47 22.58±2.59 0.406 0.686

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在20～43 歲之間，有生育要求的女性；經(jīng)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑方案誘導(dǎo)排卵治療3 個(gè)周期以上，且卵巢反應(yīng)不良，表現(xiàn)為低反應(yīng)或無反應(yīng)；經(jīng)陰道超聲檢查顯示基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)小于5 個(gè)，或血清雌二醇水平低于30 pg/mL；至少一側(cè)卵巢可觸及。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑使用禁忌證者；存在其他影響卵巢反應(yīng)的因素，如多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥等者；存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、染色體異?；蚓癫∈氛撸唤?個(gè)月內(nèi)有使用影響卵巢反應(yīng)的藥物者。

1.3 方法

在制訂促排方案時(shí)，臨床會(huì)根據(jù)患者的年齡、竇卵泡計(jì)數(shù)和基礎(chǔ)卵泡刺激素、黃體生成素水平進(jìn)行綜合評(píng)估。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，在月經(jīng)周期的第2 天或第3 天給予患者225～375 U/d 的促性腺激素（注冊(cè)證號(hào)S20160040；規(guī)格：450 U）注射進(jìn)行促排卵。當(dāng)患者滿足下列條件之一時(shí)即可開始注射促性腺激素釋放激素拮抗劑（注冊(cè)證號(hào)H20140476；規(guī)格：0.25 mg），劑量為0.25 mg/d，直至人絨毛膜促性腺激素注射日停止，注射條件如下（符合其中一項(xiàng)）：①至少有一個(gè)卵泡直徑≥14 mm；②患者血清雌激素水平≥600 ng/L；③血清黃體生成素水平≥10 U/L。

觀察組聯(lián)合GH 注射，從促性腺激素注射起始日起，給予生長激素（國藥準(zhǔn)字S20050025；規(guī)格：30 U/支）注射，劑量為3.0 U/d，直至人絨毛膜促性腺激素注射日停止。對(duì)照組不注射生長激素。

當(dāng)出現(xiàn)1～2 個(gè)以上主導(dǎo)卵泡＞18 mm 時(shí)，予絨促性素（國藥準(zhǔn)字H44020672；規(guī)格：5 000 U）10 000 IU 予以肌肉注射，同時(shí)對(duì)患者當(dāng)日血清雌二醇和孕酮水平進(jìn)行檢測(cè)，36 h 后在經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下進(jìn)行卵巢穿刺取卵。注射絨促性素39～40 h 進(jìn)行體外受精和胚胎培養(yǎng)，觀察受精和胚胎的發(fā)育狀況，在取卵后3 d 選取1～2 枚胚胎植入宮腔內(nèi)，植入14 d 后采血，檢測(cè)患者人絨毛膜促性腺激素水平，指標(biāo)水平＞50 U/L 視為妊娠，在移植后28 d，通過陰道超聲檢查對(duì)妊娠者進(jìn)行檢查，若在子宮內(nèi)觀察到孕囊，則判定為臨床妊娠。當(dāng)妊娠≥28 周時(shí)，分娩被定義為活產(chǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的妊娠情況，包括獲卵數(shù)、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率、MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優(yōu)質(zhì)胚胎率和優(yōu)質(zhì)囊胚率。

①獲卵數(shù)：在取卵過程中，從卵巢內(nèi)獲得的卵子數(shù)目。②可移植胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，能夠用于移植和冷凍的胚胎比例。③囊胚形成率：在所有正常受精繼續(xù)培養(yǎng)的胚胎中，形成囊胚的胚胎比例。④臨床妊娠率：在所有移植的胚胎中，最終成功妊娠并在子宮內(nèi)觀察到孕囊的比例。⑤種植率：在所有移植的胚胎中，胚胎成功種植于子宮內(nèi)膜的比例。⑥MⅡ卵率：在所有取出的卵子中，成熟度達(dá)到MⅡ期的卵子比例。⑦正常受精率：在所有形成的胚胎中，正常受精的胚胎比例。⑧優(yōu)質(zhì)胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，質(zhì)量達(dá)到優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的胚胎比例。⑨優(yōu)質(zhì)囊胚率：在所有形成的囊胚中，質(zhì)量達(dá)到優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的囊胚比例。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，獲卵數(shù)為計(jì)量資料，符合正態(tài)分布，以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優(yōu)質(zhì)胚胎率、優(yōu)質(zhì)囊胚率、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率為計(jì)數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優(yōu)質(zhì)胚胎率、優(yōu)質(zhì)囊胚率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；觀察組獲卵數(shù)、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者妊娠情況比較

3 討論

面對(duì)女性不孕不育問題，IVF-ET 是常用治療手段，該技術(shù)是將卵子和精子在體外受精后，將形成的胚胎移植到女性的子宮內(nèi)，以達(dá)到受孕的目的。在IVF-ET 的過程中，醫(yī)生會(huì)通過一系列的醫(yī)療程序，如激素治療、促排卵、卵子采集、胚胎培養(yǎng)和移植等，來幫助女性實(shí)現(xiàn)受孕。其中，促排卵是IVF-ET 中非常重要的一步，因?yàn)榕栽谧匀恢芷谥兄挥幸粋€(gè)卵子成熟排出，而IVF-ET 需要多個(gè)卵子以形成多個(gè)胚胎供移植選擇。但治療期間，POR是影響女性成功受孕的一種常見問題，POR 是指卵巢在促排卵藥物刺激下，無法產(chǎn)生足夠的成熟卵子，導(dǎo)致試管嬰兒治療失敗或胚胎質(zhì)量不佳，進(jìn)而影響妊娠率[7]。分析POR 主要發(fā)病機(jī)制，涉及多個(gè)因素，其中年齡是一個(gè)重要的影響因素。隨著年齡的增長，女性卵巢儲(chǔ)備功能逐漸下降，進(jìn)而POR 發(fā)生率增加；此外，遺傳因素也被發(fā)現(xiàn)與POR 有關(guān)，基因變異會(huì)影響卵巢對(duì)促性腺激素刺激的反應(yīng)能力；其他可能因素包括卵巢周圍的炎癥狀態(tài)或卵巢周圍纖維化，均會(huì)導(dǎo)致卵巢對(duì)促性腺激素刺激的反應(yīng)能力下降，影響卵巢的血液供應(yīng)和卵子生成[8]。對(duì)于確診POR 的患者，需要使用更多的促排卵藥物來刺激卵巢，不僅會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)升高其卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率。因此，針對(duì)POR 問題，醫(yī)生和患者需要采取有效的措施來改善卵巢的反應(yīng)性，提高胚胎質(zhì)量和妊娠率。通過拮抗劑方案可抑制早發(fā)黃體生成素峰，聯(lián)合GH 注射可促進(jìn)卵泡發(fā)育和改善卵子質(zhì)量，可以提高卵巢的反應(yīng)性，進(jìn)而提高胚胎質(zhì)量和妊娠率[9]。

拮抗劑方案是一種常用的試管嬰兒促排卵方案，它通過使用拮抗劑來控制促性腺激素的分泌，從而降低卵巢過度刺激，防止卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[10]。這種方案可以有效地改善POR 患者的試管嬰兒成功率，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。但是單一使用此類方案仍有一定局限性，基于此，本研究針對(duì)POR 患者，主張聯(lián)合拮抗劑方案、GH 注射參與IVF-ET 治療，結(jié)果顯示觀察組在獲卵數(shù)（10.78±4.02）個(gè)、第3 天可移植胚胎率（77.36%）、囊胚形成率（58.72%）、臨床妊娠率（48.72%）、種植率（34.29%）均高于對(duì)照組（P均＜0.05）。其中，臨床妊娠率和種植率是反映IVF-ET 治療效果的重要指標(biāo)之一，高臨床妊娠率和種植率可以減少患者的多次試管嬰兒治療和反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；獲卵數(shù)是反映卵巢反應(yīng)性的重要指標(biāo)之一；可移植胚胎率和囊胚形成率是反映胚胎質(zhì)量的重要指標(biāo)之一[11]。因此，聯(lián)合拮抗劑方案和GH 注射參與IVF-ET 治療可以有效地改善POR 患者的試管嬰兒治療效果，提高患者的獲卵數(shù)、可移植胚胎率和囊胚形成率，同時(shí)降低多次試管嬰兒治療和反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。在曾彬等[13]研究中，應(yīng)用生長激素組在獲卵數(shù)（10.63±3.92）個(gè)、第3 天可移植胚胎率（76.79%）、囊胚形成率（56.56%）、臨床妊娠率（54.93%）、種植率（34.81%）均高于未應(yīng)用生長激素組（P均＜0.05），與本研究結(jié)果基本一致。

此外，兩組在MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優(yōu)質(zhì)胚胎率、優(yōu)質(zhì)囊胚率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），這表明聯(lián)合治療對(duì)患者卵子質(zhì)量和胚胎發(fā)育的改善效果不明顯。具體分析GH 在改善POR患者妊娠結(jié)局的作用機(jī)制，是一個(gè)復(fù)雜而多維的問題，涉及多種生長因子和細(xì)胞因子的調(diào)控。①GH可以促進(jìn)卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，增強(qiáng)卵巢的儲(chǔ)備功能，這對(duì)于POR 患者來說尤為重要，因?yàn)镻OR 患者通常存在卵巢儲(chǔ)備功能下降的問題，通過提高卵巢的反應(yīng)性，有助于刺激卵泡的生長和成熟，從而提高受孕率[14-15]。②GH 可以調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的水平， IGFs 是一類具有多種生物活性的生長因子，它們?cè)诼殉仓斜磉_(dá)，對(duì)卵母細(xì)胞的成熟、排卵和黃體功能具有重要作用[16]。GH 通過促進(jìn)IGFs 的合成和釋放，增強(qiáng)其在卵巢中的生物學(xué)效應(yīng)，從而改善POR 患者的生育能力[17]。③GH 還可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子，這些細(xì)胞因子在卵巢的血管生成和卵泡發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過促進(jìn)這些細(xì)胞因子的表達(dá)，有助于改善POR 患者的卵巢血液供應(yīng)和卵泡發(fā)育環(huán)境，從而優(yōu)化患者的生育結(jié)果[18]?？傮w來說，GH 通過多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制不僅直接作用于卵巢，增強(qiáng)其儲(chǔ)備功能和反應(yīng)性，還通過調(diào)節(jié)多種生長因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，優(yōu)化卵泡發(fā)育環(huán)境和生育能力，這些作用機(jī)制的綜合效應(yīng)有助于提高POR 患者的受孕率，改善其妊娠結(jié)局。

綜上所述，拮抗劑方案聯(lián)合GH 注射可改善POR 患者妊娠結(jié)局，提高患者生育成功率。然而，本研究樣本量較小，且未對(duì)不同年齡、病因等亞組進(jìn)行分析，可能存在一定的局限性。未來研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)不同亞組進(jìn)行分析，以更全面地評(píng)估拮抗劑方案聯(lián)合GH 注射在POR 患者中的應(yīng)用價(jià)值。