結(jié)核丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛火旺型耐藥結(jié)核病臨床研究

曹培謙，王志剛，唐苗苗

鄭州市第六人民醫(yī)院青少年結(jié)核病科，河南 鄭州 450000

耐藥結(jié)核病是指對一種或一種以上抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病，具有治療周期長、不良反應(yīng)多、治療費(fèi)用高、預(yù)后不佳等特點(diǎn)[1-2]。臨床常以喹諾酮類藥物、抗結(jié)核藥物、注射氨基糖苷類藥物治療為主，但部分患者給予單純西藥治療效果有限，且長期用藥可能增加細(xì)菌耐藥[3]。中醫(yī)將耐藥結(jié)核病歸屬于肺癆、癆蟲等范疇，臨床常見陰虛火旺型，病機(jī)為感染癆蟲致正氣虛弱、虛火內(nèi)擾，病久而火灼金傷，耗瀉肺陰致虛火更旺，治療以養(yǎng)陰潤肺、清熱殺蟲、補(bǔ)肺止咳為主。結(jié)核丸有滋陰降火、補(bǔ)肺止咳的功效。本研究觀察結(jié)核丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛火旺型耐藥結(jié)核病的臨床療效及對微小核糖核酸-30a-5p（miR-30a-5p）、微小核糖核酸-431（miR-431）的影響。結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)（2019 年版）》[4]中耐藥結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核菌素試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞培養(yǎng)加γ-干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果呈陽性，結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)對異煙肼和（或）利福平耐藥。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合陰虛火旺型辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]。主癥：嗆咳不爽，口渴，痰血，咽干；次癥：盜汗，潮熱，顴紅；舌象：舌質(zhì)紅、少苔或苔薄膩帶黃，脈細(xì)微而數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡15～18 歲，臨床資料完善；初次確診為耐藥結(jié)核，存在一種或多種藥物耐藥；患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)長期口服激素藥物；有嚴(yán)重過敏體質(zhì)；處于精神病發(fā)作期或存在認(rèn)知、意識(shí)障礙；合并其他臟器功能嚴(yán)重異常，如腎衰竭、心律失常等；妊娠期、哺乳期女性；合并惡性腫瘤或其他如支氣管炎、哮喘等呼吸道疾??；合并自身免疫性疾病，或其他嚴(yán)重感染性、傳染性疾??；中途退出本研究。

1.5 一般資料選取2020 年3 月—2023 年3 月鄭州市第六人民醫(yī)院青少年結(jié)核病科收治的98 例陰虛火旺型耐藥結(jié)核病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對照組各49例。對照組男26例，女23例；年齡15～18 歲，平均（16.16±2.14）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.26～29.44， 平均23.81±2.06； 病程2～26 個(gè)月， 平均（14.06±2.14）個(gè)月；耐藥類型：異煙肼單耐藥16 例，利福平單耐藥22例，耐多藥11例。治療組男29例，女20例；年齡15～17歲，平均（15.97±1.96）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.18～29.22，平均 23.62±2.01；病程2～28 個(gè)月，平均（14.49±2.31）個(gè)月；耐藥類型：異煙肼單耐藥17例，利福平單耐藥24例，耐多藥8例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2020-AS0030102）。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)西藥治療?？诜犹嫔承悄z囊（湖北亨迪藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052429），每次0.4 g，每天1 次；鹽酸莫西沙星片（四川國為制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183530），每次0.4 g，每天1次；利奈唑胺片（桂林南藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213096），每次0.6 g，每天1次。連續(xù)治療6個(gè)月。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合結(jié)核丸（吉林敖東集團(tuán)金海發(fā)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20063804）治療，每次9 g，每天2次，連續(xù)治療6個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②血清miR-30a-5p、miR-431及炎癥因子水平。采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心取血清，采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測2 組治療前后miR-30a-5p、miR-431 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2 組治療前后白細(xì)胞介素-4（IL-4）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、干擾素-γ（INF-γ）水平。③中醫(yī)證候積分。采用中醫(yī)證候積分量表評估2 組治療前后嗆咳不爽、口渴咽干、痰血中醫(yī)證候，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度計(jì)0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高癥狀越嚴(yán)重[5]。④T 細(xì)胞亞群水平。采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心取血漿，采用流式細(xì)胞儀檢測2 組治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+。⑤不良反應(yīng)。記錄2 組消化道癥狀（惡心嘔吐、腹痛腹瀉等）、肝腎損傷、頭痛頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS25.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布和方差齊性以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)擬定。顯效：嗆咳不爽、口渴咽干、痰血等癥狀有明顯改善，且連續(xù)3個(gè)月及以上細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰；有效：嗆咳不爽、口渴咽干、痰血等癥狀有所好轉(zhuǎn)，且連續(xù)1個(gè)月及以上細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰；無效：嗆咳不爽、口渴咽干、痰血等癥狀無明顯改善，甚至有加重，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組總有效率97.96%，對照組總有效率85.71%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后miR-30a-5p、miR-431 水平比較見表2。治療前，2 組miR-30a-5p、miR-431 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組miR-30a-5p 水平較治療前升高（P＜0.05），miR-431 水平降低（P＜0.05）；且治療組miR-30a-5p 水平高于對照組（P＜0.05），miR-431水平低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后miR-30a-5p、miR-431水平比較（± s）

表2 2組治療前后miR-30a-5p、miR-431水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

miR-431 1.62 ± 0.33 0.44 ± 0.16①②1.66 ± 0.38 0.81 ± 0.22①組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)49 49 49 49 miR-30a-5p 0.72 ± 0.11 1.03 ± 0.18①②0.74 ± 0.18 0.92 ± 0.24①

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表3。治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.05），治療組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s） 分

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

痰血2.03 ± 0.34 0.31 ± 0.08①②2.06 ± 0.39 0.69 ± 0.11①組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)49 49 49 49嗆咳不爽2.02 ± 0.41 0.33 ± 0.08①②1.98 ± 0.39 0.79 ± 0.13①口渴咽干1.21 ± 0.29 0.16 ± 0.04①②1.23 ± 0.24 0.32 ± 0.07①

4.5 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較見表4。治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（± s）

表4 2組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

CD4+/CD8+1.03 ± 0.59 1.91 ± 0.13①②1.02 ± 0.41 1.58 ± 0.19①組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)49 49 49 49 CD3+（%）56.16 ± 3.14 65.56 ± 2.17①②55.97 ± 3.47 61.84 ± 2.26①CD4+（%）25.62 ± 3.14 40.26 ± 2.17①②25.94 ± 3.38 36.14 ± 2.37①CD8+（%）24.91 ± 2.75 21.12 ± 1.01①②25.54 ± 2.81 22.82 ± 1.06①

4.6 2 組治療前后炎癥因子水平比較見表5。治療前，2 組IL-4、CRP、INF-γ 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組IL-4、CRP 水平較治療前降低（P＜0.05），INF-γ 水平升高（P＜0.05）；治療組IL-4、CRP水平低于對照組（P＜0.05），INF-γ水平高于對照組（P＜0.05）。

表5 2組治療前后炎癥因子水平比較（± s）

表5 2組治療前后炎癥因子水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

INF-γ（ng/mL）20.18 ± 3.39 31.21 ± 5.61①②20.34 ± 3.62 26.93 ± 4.48①組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)49 49 49 49 IL-4（ng/mL）164.59 ± 20.16 92.29 ± 13.47①②165.58 ± 21.07 121.36 ± 18.24①CRP（mg/L）24.26 ± 3.14 14.21 ± 2.94①②25.01 ± 3.74 18.46 ± 3.02①

4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表6。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病的發(fā)病與職業(yè)、結(jié)核病反復(fù)發(fā)作等因素有關(guān)[7-8]。中醫(yī)將耐藥結(jié)核病歸屬于肺癆、癆蟲等范疇，認(rèn)為感染癆蟲、氣血虛弱是導(dǎo)致結(jié)核病的主要因素，久病則結(jié)核之邪毒所致燥熱可以傷陰損絡(luò)，致陰虛火旺，治療以滋陰降火、抗癆殺蟲、滋養(yǎng)肺腎、祛痰止咳為主。本研究采用的結(jié)核丸是治療結(jié)核病常見中成藥，方中龜甲滋陰潛陽，百部潤肺下氣止咳，共為君藥。鱉甲潤燥止咳、活血通絡(luò)，阿膠滋陰養(yǎng)血潤燥，龍骨、牡蠣益陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)，白及收斂止血，生地黃、熟地黃養(yǎng)陰生津、補(bǔ)益氣血，北沙參清肺潤燥、益氣養(yǎng)血，共為臣藥；熟大黃瀉火涼血，紫石英溫肺下氣，蜂蠟解毒止痛，天冬與麥冬清肺生津、潤肺養(yǎng)陰，川貝母清熱潤肺、化痰止咳，共為佐藥。諸藥合用，有補(bǔ)肺止咳、滋陰降火功效。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，提示結(jié)核丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療耐藥結(jié)核病能提高臨床療效，減輕患者中醫(yī)癥狀。

研究顯示，miR-30a-5p、miR-431 在耐藥結(jié)核中異常表達(dá)可能與結(jié)核病耐藥有關(guān)[9-10]。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是檢測免疫功能的常見指標(biāo)，能反映機(jī)體免疫力，其水平變化與結(jié)核病患者的病情轉(zhuǎn)歸有重要關(guān)系[11]。INF-γ、IL-4 是Th1/Th2 類細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，可通過參與結(jié)核免疫保護(hù)調(diào)控，影響結(jié)核易感性[12]。CRP 是常見炎癥因子，與結(jié)核菌感染致炎癥反應(yīng)有密切聯(lián)系[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療組miR-30a-5p、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、INF-γ 高于對照組，miR-431、CD8+、IL-4、CRP 低于對照組，提示聯(lián)合治療方案能改善患者miR-30a-5p、miR-431 水平，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，龜甲含動(dòng)物膠、膠質(zhì)、蛋白、鈣磷等多種活性成分，可通過調(diào)節(jié)Th1、Th2 細(xì)胞提高機(jī)體免疫力發(fā)揮抗菌、抗炎作用[15]；百部含百部堿、原百部堿、對葉百部堿等多種成分，可通過調(diào)節(jié)錨蛋白亞型1 起到松弛平滑肌、鎮(zhèn)咳祛痰的作用[16]。鱉甲也含有動(dòng)物膠、骨膠原、鈣磷等成分，有提高免疫力、增強(qiáng)造血機(jī)能等作用，能夠有效降低炎癥因子水平[17]。此外，本研究中2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合結(jié)核丸治療安全性較高。

綜上所述，結(jié)核丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛火旺型耐藥結(jié)核病療效確切，能調(diào)節(jié)患者miR-30a-5p、miR-431水平，提高免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，安全性較高。