有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)化療所致外周神經(jīng)毒性癥狀干預(yù)效果的Meta分析

付 練,丁彩艷,孫志琴,鄭素華

化療所致外周神經(jīng)毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是指使用抗腫瘤藥物所致的外周神經(jīng)功能紊亂而表現(xiàn)出來的一系列癥狀與體征[1]。易導(dǎo)致CIPN的化療藥物主要有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、硼替佐米等[2],這些藥物發(fā)生CIPN的概率高達(dá)89.4%[3],有11%～80%的幸存者在治療后1～3年仍可能患有CIPN[4]。受化療藥物的類型和劑量等因素的影響,CIPN癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間存在差異,且高水平的CIPN會(huì)損害病人的感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng),造成神經(jīng)性疼痛、平衡困難、麻木等多種癥狀,給病人的生活質(zhì)量帶來不同程度的影響[2,5-6]。目前,國內(nèi)外現(xiàn)有研究關(guān)注的非藥物治療方法包括針灸、運(yùn)動(dòng)、物理治療等[7]。其中,有氧運(yùn)動(dòng)通過增加血液、葡萄糖和氧氣對(duì)線粒體的供應(yīng),進(jìn)而減少神經(jīng)性癥狀以及改善病人的感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能[8],在減輕癌癥病人的CIPN癥狀方面有積極作用[9]。但是,關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)用于預(yù)防或減輕CIPN癥狀的具體實(shí)施方案還沒有達(dá)成共識(shí)。因此,本研究對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)應(yīng)用于CIPN癥狀領(lǐng)域的研究進(jìn)行Meta分析,以期為CIPN的癥狀管理和臨床護(hù)理實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型:有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CIPN癥狀影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial,RCT)。2)研究對(duì)象:CIPN病人或高危病人,年齡≥18歲。3)干預(yù)措施:干預(yù)組進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù),運(yùn)動(dòng)種類為有氧運(yùn)動(dòng),運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)間、頻率、強(qiáng)度和周期不限;對(duì)照組行常規(guī)護(hù)理。4)結(jié)局指標(biāo):CIPN發(fā)生率或嚴(yán)重程度、神經(jīng)性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質(zhì)量。5)發(fā)表類型為5年內(nèi)的中、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);2)未獲得原文的文獻(xiàn);3)干預(yù)措施描述不清楚或?yàn)檫\(yùn)動(dòng)干預(yù)聯(lián)合其他干預(yù)措施的文獻(xiàn);4)文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn);5)數(shù)據(jù)不完整無法進(jìn)行合并的文獻(xiàn);6)會(huì)議、摘要等文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed、CINAHL等數(shù)據(jù)庫。檢索語言為中、英文,檢索時(shí)限為2017年1月1日—2022年8月31日。中文檢索詞包括化療、化學(xué)療法、癌癥、腫瘤、外周神經(jīng)病變、外周神經(jīng)毒性、化療所致外周神經(jīng)毒性、有氧運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng);英文檢索詞包括chemotherapy/chemotherapeutic、cancer/neoplasm/tumor、peripheral neuropathy/peripheral neurotoxicity/CIPN/chemotherapy-induced peripheral neuropathy、aerobic exercise/exercise。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征制定檢索式,并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由經(jīng)過培訓(xùn)后的2名研究人員進(jìn)行獨(dú)立檢索、整合、去重,篩選出符合要求的文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)信息提取表獨(dú)立提取資料,內(nèi)容包括樣本量、研究對(duì)象的基本資料、干預(yù)措施及時(shí)間、主要測量工具、主要結(jié)果、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由前述2名研究人員用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊中RCT的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]單獨(dú)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),包括:如何產(chǎn)生的隨機(jī)分配;隨機(jī)方案的隱藏;有無采用盲法;結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性;是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果;其他方面的偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。若I2<50%且Q檢驗(yàn)示P>0.1,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若各研究間存在異質(zhì)性,采用方法無法排除異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性資料用均方差(mean difference,MD)進(jìn)行描述;若分析的數(shù)據(jù)是用不同的測量工具得到的結(jié)果,則用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference,SMD)進(jìn)行描述[11]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)581篇,去重后獲得文獻(xiàn)439篇,基于標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)405篇,閱讀全文后排除文獻(xiàn)29篇,追溯所納入研究的參考文獻(xiàn)獲得2篇,最終納入文獻(xiàn)7篇[12-18],共349例病人,文獻(xiàn)篩選流程圖,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的7篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn),文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)較高,其中1篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為A級(jí),6篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征(n=7)

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CIPN癥狀

有6篇[12-14,16-18]RCT分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CIPN癥狀的影響。研究采用的測量工具不同,選擇SMD合并效應(yīng)量。其中有2篇文獻(xiàn)[12,15]的賦分方向與其他文獻(xiàn)不一致,根據(jù)Cochrane手冊對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行處理[10]。處理之后各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.25,I2=25%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),顯示有氧運(yùn)動(dòng)能改善病人的CIPN癥狀。見表3。

表3 各結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3.2 神經(jīng)性疼痛

有5篇[13-15,17-18]RCT分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)病人神經(jīng)性疼痛的影響,同質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.01,I2=80%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002),顯示有氧運(yùn)動(dòng)能減輕病人的神經(jīng)性疼痛。見表3。

2.3.3 平衡能力

有3篇[12,14,16]RCT分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)病人平衡能力的影響,同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.24,I2=31%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),顯示有氧運(yùn)動(dòng)能提高病人平衡能力。見表3。

2.3.4 步行能力

有3篇[12,17-18]RCT分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)病人步行能力的影響,同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.36,I2=3%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007),顯示有氧運(yùn)動(dòng)能提高病人的步行能力。見表3。

2.3.5 生活質(zhì)量

共有7篇[12-18]RCT分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)病人生活質(zhì)量的影響,同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26,I2=22%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),顯示有氧運(yùn)動(dòng)能提高病人的生活質(zhì)量。見表3。

2.4 敏感性分析

本研究共納入文獻(xiàn)7篇,故未做漏斗圖。將有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CIPN癥狀、神經(jīng)性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質(zhì)量的研究逐一剔除后進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示,合并效應(yīng)量未見有明顯變化,表明本研究Meta分析結(jié)果趨于穩(wěn)定。

3 討論

3.1 有氧運(yùn)動(dòng)能減輕病人CIPN的神經(jīng)性疼痛癥狀,提高睡眠質(zhì)量

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動(dòng)能減輕病人CIPN的神經(jīng)性疼痛表現(xiàn),從而提高睡眠質(zhì)量。癌癥治療最常見的另一種副作用是睡眠障礙;在化療期間有30%～87%的病人存在入睡困難、早醒等睡眠問題,且可能在治療結(jié)束后持續(xù)數(shù)年[19]。有研究證明睡眠質(zhì)量和CIPN存在相互影響的雙向關(guān)系,CIPN癥狀評(píng)分越高,睡眠質(zhì)量越差[20],且患有神經(jīng)性疼痛的病人更有可能發(fā)生睡眠障礙,當(dāng)病人的睡眠時(shí)間不足和質(zhì)量較差時(shí),痛感似乎會(huì)增強(qiáng)[21]。而有氧運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)再生現(xiàn)象可能有助于緩解不依賴于外周機(jī)制的神經(jīng)病理性疼痛[22]。通過上調(diào)抗炎信號(hào)的適應(yīng)性,從而降低炎癥引起的疼痛和痛覺感受器的敏感性[23]。抗炎適應(yīng)還參與了運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的睡眠障礙的改善,以及睡眠穩(wěn)態(tài)的正?；蜁円构?jié)律的調(diào)節(jié)[24]。即有氧運(yùn)動(dòng)不僅能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改變神經(jīng)回路;還可以刺激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致夜間皮質(zhì)醇水平降低、褪黑激素產(chǎn)生增加,從而發(fā)揮其對(duì)CIPN和睡眠干擾的保護(hù)作用[25]。

3.2 有氧運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。CIPN會(huì)導(dǎo)致下肢力量在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)障礙反復(fù)出現(xiàn),且下降頻率增加[26]。此外,姿勢控制也會(huì)受到損傷,作為一個(gè)惡性循環(huán),使步態(tài)速度受到負(fù)面影響。這些問題導(dǎo)致病人對(duì)跌倒的恐懼增加,可能會(huì)限制病人的獨(dú)立性[22]。從這些角度來看,通過積極的有氧運(yùn)動(dòng)方式,可強(qiáng)化肌肉、改善平衡并防止畸形,促進(jìn)上肢精細(xì)動(dòng)作、維持日常功能[27]。同時(shí),可以增強(qiáng)整體身體功能,步行能力,姿勢控制,促進(jìn)跌倒風(fēng)險(xiǎn)的降低[28]。

3.3 有氧運(yùn)動(dòng)能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示,有氧運(yùn)動(dòng)能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質(zhì)量。有氧運(yùn)動(dòng)通過機(jī)體與外界環(huán)境進(jìn)行氣體交換使得氧氣的供給與需求處于一種平衡的狀態(tài),以此可以改變炎癥標(biāo)記物的輪廓,減少慢性炎癥,從而對(duì)抗CIPN的發(fā)展[29]。有氧運(yùn)動(dòng)能改善CIPN癥狀可能涉及的另一個(gè)因素是它可以降低CIPN對(duì)感覺中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路的傷害,減輕病人手腳麻木、刺痛癥狀,提高病人的生活質(zhì)量[25]。

3.4 研究的局限性及啟示

本研究只納入了英文文獻(xiàn),納入文獻(xiàn)的國家、種族文化等相差比較大,病人的身體素質(zhì)也存在一定差異,所以可能會(huì)導(dǎo)致臨床異質(zhì)性[30]。我國在預(yù)防和治療CIPN方面也顯示出一定的效果,但目前有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)原始研究的數(shù)量較為有限。因此,未來有必要開展更多的原始研究來豐富證據(jù);同時(shí),可將鍛煉方式調(diào)整為我國病人愿意接受的方式,比如太極拳、游泳、瑜伽、廣場舞等有氧運(yùn)動(dòng),在臨床進(jìn)行驗(yàn)證。關(guān)于運(yùn)動(dòng)處方的未來標(biāo)準(zhǔn),可以實(shí)施持續(xù)至少8周的有氧運(yùn)動(dòng)方案(包括體操訓(xùn)練、騎自行車等),并在可能的情況下輔以基于計(jì)算機(jī)的反饋;從而為臨床實(shí)踐提供更具體、更完善的指導(dǎo)。

4 小結(jié)

本研究共納入7篇文獻(xiàn),Meta分析結(jié)果顯示有氧運(yùn)動(dòng)能改善CIPN癥狀、減輕病人的神經(jīng)性疼痛、提高病人的平衡能力和步行能力、提高病人的生活質(zhì)量。有氧運(yùn)動(dòng)在預(yù)防和緩解CIPN癥狀方面,對(duì)癌癥病人是有益的。運(yùn)動(dòng)干預(yù)是一個(gè)長期的過程,需加強(qiáng)病人及其家屬的健康教育,提高病人的依從性。針對(duì)CIPN病人,可通過有氧運(yùn)動(dòng)進(jìn)行治療,但要注意的是,要綜合考量運(yùn)動(dòng)的安全性、有效性來調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)量,運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和強(qiáng)度不宜過大,以防止肌肉出現(xiàn)過度疲勞。