瑞馬唑侖在胸腔鏡手術(shù)麻醉中的臨床應(yīng)用研究

邢亞偉 付菲云

（1 河南省平頂山市第一人民醫(yī)院 平頂山 467000；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第989 醫(yī)院 河南平頂山 467000）

胸腔鏡手術(shù)是一種利用現(xiàn)代攝像技術(shù)及精密手術(shù)器械，經(jīng)胸壁套管或微小切口實現(xiàn)對胸內(nèi)多種復(fù)雜性病灶切除治療的術(shù)式，為胸部微創(chuàng)外科代表術(shù)式之一，因術(shù)中涉及穿刺、切開、組織分離、病灶切除等多種侵入性操作，為確保手術(shù)順利開展，常需實施全身麻醉[1～2]。傳統(tǒng)麻醉藥能有效避免術(shù)中體征波動，對降低手術(shù)風(fēng)險均有一定積極影響，但研究表明，全身麻醉藥或可對機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，部分患者可因藥物過量而發(fā)生呼吸、循環(huán)抑制[3]。術(shù)后認(rèn)知障礙為全身麻醉患者常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生考慮與神經(jīng)元突觸釋放的γ-氨基丁酸（GABA）受體表達(dá)水平相關(guān)[4]。研究指出，GABA 受體可參與大腦多種病理生理活動，在全身麻醉下，胸腔鏡手術(shù)患者因腦部短暫缺氧而釋放的大量GABA 受體或會激活功能區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致認(rèn)知損傷[5]。瑞馬唑侖可通過選擇性抑制神經(jīng)元中GABA 受體而降低神經(jīng)興奮性，以減少機(jī)體活動[6]。本研究旨在觀察瑞馬唑侖對胸腔鏡手術(shù)患者GABA 受體及神經(jīng)元活動及相關(guān)指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究，病例納入時間為2021 年5 月至2023 年6 月，研究對象為100例胸腔鏡手術(shù)患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為試驗組和常規(guī)組各50 例。試驗組男30 例，女20 例；年齡42～68 歲，平均（55.31±5.24）歲；手術(shù)耗時60～120 min，平均（90.25±10.14）min；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級[7]：Ⅱ級30 例，Ⅲ級20 例。常規(guī)組男28 例，女22 例；年齡40～70 歲，平均（55.16±5.18）歲；手術(shù)耗時65～120 min，平均（90.51±10.23）min；ASA 分級：Ⅱ級32 例，Ⅲ級18例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[倫理號：（2021）T-3732]。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胸腔鏡手術(shù)指征[8]，且自愿接受手術(shù)治療；手術(shù)耗時均在60～120 min；符合全身麻醉指征[9]；符合ASA 麻醉分級中Ⅱ級、Ⅲ級標(biāo)準(zhǔn)；均知情、同意且自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴惡性腫瘤者；有感染性癥狀或免疫功能異常者；有嚴(yán)重出血風(fēng)險或凝血功能異常者；伴心、肺、肝、腎功能障礙者；伴精神、認(rèn)知障礙性疾病者。

1.3 麻醉方法（1）常規(guī)組予以常規(guī)全身麻醉。開放外周靜脈通路，連接心電監(jiān)護(hù)設(shè)備，密切關(guān)注手術(shù)期間的血壓、心率、血氧飽和度等體征指標(biāo)，并應(yīng)用腦電雙頻指數(shù)（BIS）全程監(jiān)測麻醉深度。麻醉誘導(dǎo)：經(jīng)靜脈推注丙泊酚乳狀注射液（國藥準(zhǔn)字H20030115），劑量1.0 mg/kg；經(jīng)靜脈推注枸櫞酸舒芬太尼注射液（國藥準(zhǔn)字H20054171），劑量0.3 μg/kg；經(jīng)靜脈推注依托咪酯注射液（國藥準(zhǔn)字H32022379），劑量0.2 mg/kg；經(jīng)靜脈推注苯磺順阿曲庫銨注射液（國藥準(zhǔn)字H20203700），劑量0.15 mg/kg；肌松滿意后觀察BIS 值并將其維持在45～60，采用單腔氣管插管實施機(jī)械通氣，潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率12～16 次/min，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。麻醉維持：經(jīng)靜脈推注枸櫞酸舒芬太尼注射液，劑量0.3～0.4 μg/kg；經(jīng)靜脈持續(xù)輸注丙泊酚乳狀注射液、注射用鹽酸瑞芬太尼（國藥準(zhǔn)字H20143314），速率分別為4～6 mg/（kg·h）、0.05～2.00 μg/（kg·min）。手術(shù)結(jié)束前10 min 連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（PCIA），取枸櫞酸舒芬太尼注射液1.5 μg/kg、酮咯酸氨丁三醇注射液（國藥準(zhǔn)字H20090110）2 mg/kg、注射用鹽酸托烷司瓊（國藥準(zhǔn)字H20060460）0.2 mg/kg，加至100 ml 生理鹽水中混合為PCIA 鎮(zhèn)痛藥液，給藥背景速度為2 ml/h，2 ml/次，鎖定20 min。（2）試驗組采用注射用苯磺酸瑞馬唑侖（國藥準(zhǔn)字H20200006）輔助全身麻醉。于麻醉誘導(dǎo)前予以靜脈推注注射用苯磺酸瑞馬唑侖，劑量為0.3 mg/kg，需在30 s 內(nèi)推注完畢，其余麻醉方法及術(shù)后鎮(zhèn)痛方法同常規(guī)組。

1.4 觀察指標(biāo)（1）GABA 受體表達(dá)水平。于術(shù)前、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h 等不同時間點檢測并對比兩組患者的GABA 受體表達(dá)水平。GABA 受體檢測方法：取0.4 ml GABA 標(biāo)準(zhǔn)液加入至0.6 ml濃度為0.2 mol/L、酸堿值為9.0 的硼酸緩沖液中搖勻后，加熱5 min 并立即冰浴5 min，待溶液呈藍(lán)綠色后即加入2 ml 濃度為60%的乙醇溶液進(jìn)行波普掃描，以吸收峰值處測出最大吸光度為縱坐標(biāo)；以GABA 含量為橫坐標(biāo)并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；將離心后的血清樣本按以上方法測定吸光度后，計算樣本中GABA 含量，參考值為18.8～47.3 mg/100 g。（2）腦電圖（EEG）參數(shù)。采用德國MT Narcotrend-Compact型腦電意識深度監(jiān)測儀（國械注準(zhǔn)20192071997）檢測并對比兩組患者的α 波頻率（參考值8～13 Hz）、β波頻率（參考值14～30 Hz）、θ 波頻率（參考值4～7 Hz）等EEG 參數(shù)變化情況，檢測時間同上。（3）認(rèn)知功能。采用蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估兩組患者認(rèn)知功能評分變化情況[10～11]，MoCA 量表滿分30 分，當(dāng)分值＜26 分認(rèn)為存在認(rèn)知障礙；MMSE 量表滿分30 分，當(dāng)分值＜21 分認(rèn)為存在認(rèn)知損傷，評估時間同上。（4）蘇醒情況。記錄并對比兩組患者的術(shù)后蘇醒時間、麻醉恢復(fù)室（PACU）停留時間，并采用Ramsay 鎮(zhèn)靜評分（RSS）評估兩組患者的蘇醒質(zhì)量[12]，量表分值1～6分，＜2 分提示過度鎮(zhèn)靜，＞4 分提示過度躁動。（5）認(rèn)知障礙發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GABA 受體表達(dá)水平比較 兩組GABA受體表達(dá)水平均有上升，但試驗組術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h 的GABA 受體表達(dá)水平均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組GABA 受體表達(dá)水平比較（mg/100 g，）

表1 兩組GABA 受體表達(dá)水平比較（mg/100 g，）

2.2 兩組EEG 參數(shù)比較 術(shù)后72 h，兩組EEG 參數(shù)均有上升，但試驗組的α 波頻率、β 波頻率、θ 波頻率均低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組EEG 參數(shù)比較（Hz，）

表2 兩組EEG 參數(shù)比較（Hz，）

2.3 兩組認(rèn)知功能評分比較 術(shù)前，兩組認(rèn)知功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后72 h，兩組認(rèn)知功能評分均有下降，但試驗組MMSE、MoCA 評分均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組認(rèn)知功能評分比較（分，）

表3 兩組認(rèn)知功能評分比較（分，）

2.4 兩組蘇醒情況比較 試驗組術(shù)后蘇醒時間、PACU 停留時間、RSS 評分均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組蘇醒情況比較（）

表4 兩組蘇醒情況比較（）

2.5 兩組認(rèn)知障礙發(fā)生情況比較 試驗組術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組認(rèn)知障礙發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

胸腔鏡手術(shù)為治療各類胸部疾病患者的常見微創(chuàng)手術(shù)，可借助現(xiàn)代攝像技術(shù)及高科技手術(shù)器械實現(xiàn)對上述患者的病情診斷及治療，與傳統(tǒng)開放性手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、術(shù)后并發(fā)癥少等諸多優(yōu)勢，為部分伴肺通氣功能障礙患者提供了更多手術(shù)可能[13]。良好的麻醉方法是確保手術(shù)順利開展的先決條件，也是有效抑制患者圍手術(shù)期體征波動及疼痛應(yīng)激反應(yīng)的重要醫(yī)療技術(shù)，全身麻醉為目前用于胸腔鏡手術(shù)患者的主要麻醉方法[14]。全身麻醉具有顯著鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，能有效抑制術(shù)中多種生理反射，并維持患者基礎(chǔ)體征穩(wěn)定，但有研究指出，為避免患者發(fā)生術(shù)中知曉事件，在對胸外科手術(shù)患者實施全身麻醉時，用藥量相對較大，其麻醉深度難以控制，部分患者可因藥物過量而發(fā)生術(shù)后認(rèn)知障礙或循環(huán)抑制[15]。

瑞馬唑侖為一種水溶性超短效苯二氮 類藥，本研究應(yīng)用瑞馬唑侖輔助全身麻醉后結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后不同時間點的GABA 受體表達(dá)水平均低于常規(guī)組。研究指出，全身麻醉可對機(jī)體呼吸循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生一定抑制作用，部分患者可因大腦短暫缺氧而導(dǎo)致神經(jīng)元突觸釋放大量GABA 受體，GABA 受體高表達(dá)可興奮大腦功能區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)沖動，并導(dǎo)致認(rèn)知損傷[16]。瑞馬唑侖能通過與GABA 受體進(jìn)行特異性結(jié)合而增加神經(jīng)元細(xì)胞膜中氯離子通道的開放頻率，還可通過增加膜通透性而促使氯離子更快進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，經(jīng)增加細(xì)胞內(nèi)膜電位促使細(xì)胞超極化后而抑制神經(jīng)元興奮性并減少神經(jīng)元細(xì)胞電活動[17]。此前有學(xué)者表示[18]，通過動態(tài)監(jiān)測腦卒中患者的EEG 參數(shù)可實現(xiàn)對腦神經(jīng)中樞活性及神經(jīng)功能的有效評估。試驗組術(shù)后72 h 的α 波頻率、β 波頻率、θ 波頻率等EEG 參數(shù)較常規(guī)組均更低，提示瑞馬唑侖除經(jīng)抑制GABA 受體表達(dá)、降低神經(jīng)元興奮性外，還能改善患者的腦電波活動，對減輕大腦功能區(qū)進(jìn)一步損傷也有積極作用。故試驗組術(shù)后72 h 的MMSE、MoCA 評分均高于對照組。研究表明，瑞馬唑侖所含羧酸酯成分能與苯二氮 核心部分相結(jié)合，且可在非特異性脂肪酶活性作用下被迅速代謝，通過直接作用于兒茶酚胺而抑制交感神經(jīng)興奮性以糾正心臟血流動力學(xué)紊亂[19]。除此之外，此藥還具有水溶性及顯著的苯二氮 類藥物代謝特點，其起效迅速且代謝速率快，可在縮短患者術(shù)后蘇醒時間的同時，有效降低麻醉風(fēng)險[20]，故試驗組術(shù)后蘇醒時間、PACU 停留時間、RSS 評分均低于常規(guī)組。史媛等的動物實驗表明[21]，與咪達(dá)唑侖相比，瑞馬唑侖能通過改善海馬組織中的微管相關(guān)蛋白磷酸化程度及載脂蛋白A 表達(dá)而改善大鼠認(rèn)知功能，微管相關(guān)蛋白及載脂蛋白變化水平與GABA 受體表達(dá)均密切關(guān)聯(lián)。試驗組術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生率低于常規(guī)組，也進(jìn)一步證實了瑞馬唑侖對防治胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知障礙的價值。綜上所述，瑞馬唑侖輔助全身麻醉能有效抑制胸腔鏡手術(shù)患者的GABA 受體表達(dá)，對抑制腦電波參數(shù)波動、減輕認(rèn)知損傷、改善術(shù)后蘇醒情況并降低術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險均具有積極作用。