銀杏葉提取物聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年血管性癡呆的臨床觀察

楊曉曉 劉靜

（河南省洛陽(yáng)第五人民醫(yī)院 洛陽(yáng) 471000）

血管性癡呆（VD）是一種臨床綜合征，是由多種因素引發(fā)的腦血管阻塞疾病，并以腦組織缺氧、腦系統(tǒng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙、記憶力減退等為主要疾病表現(xiàn)，同時(shí)還會(huì)引發(fā)其他行為能力下降、情緒控制失調(diào)等[1～2]。由于該病好發(fā)于老年人群，隨著人口老齡化的加重，臨床老年VD 患者的數(shù)量也正呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，若未及時(shí)治療，會(huì)對(duì)患者日常生活以及家庭和社會(huì)均造成嚴(yán)重困擾[3]?，F(xiàn)階段，臨床針對(duì)該病主要采用多奈哌齊等西藥進(jìn)行治療，雖可在一定程度上改善患者疾病癥狀，但由于該藥物治療周期較長(zhǎng)，長(zhǎng)期單一用藥導(dǎo)致其效果不夠理想[4]。據(jù)研究表明[5]，銀杏葉提取物中富含銀杏黃酮苷，其作為一種天然抗氧化劑，具有較強(qiáng)的清除氧自由基作用，能夠在改善腦神經(jīng)功能、恢復(fù)腦內(nèi)血流供應(yīng)等方面發(fā)揮一定功效，并且還可用于改善血管狀態(tài)、保護(hù)心腦血管等，現(xiàn)已在臨床神經(jīng)科疾病防治中展現(xiàn)顯著療效。本研究旨在探究銀杏葉提取物聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年VD 患者的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2021 年5 月至2023 年5 月在我院接受治療的82 例老年VD 患者分為對(duì)照組和觀察組，每組41 例。對(duì)照組男24例，女17 例；年齡60～83 歲，平均（70.36±3.36）歲；嚴(yán)重程度：輕度28 例，中度13 例；病程3 個(gè)月至6年，平均（2.86±0.69）年；文化程度：文盲9 例，小學(xué)17 例，中學(xué)及以上15 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22～28 kg/m2，平均（25.39±0.68）kg/m2。觀察組男22 例，女19 例；年齡61～82 歲，平均（69.85±3.28）歲；嚴(yán)重程度：輕度26 例，中度15 例；病程6 個(gè)月至5 年，平均（2.82±0.71）年；文化程度：文盲7 例，小學(xué)18 例，中學(xué)及以上16 例；BMI 22～29 kg/m2，平均（25.61±0.65）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)LYWY2021010）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2019 年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[6]；年齡不得低于60 歲，性別不限；出現(xiàn)明顯記憶功能減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀表現(xiàn)，經(jīng)臨床診斷后，確診為血管性疾病，且處于VD 輕中度；臨床資料完整，家屬均知情本研究，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非本病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙、行為能力不足；既往有類(lèi)似藥物治療史；患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森?。淮嬖谄渌哪X血管性疾?。淮嬖诟?、腎等臟器功能不全；合并慢性感染性疾??；易過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯可婕八幬锊荒褪?；精神疾病?dǎo)致的治療依從性較差、無(wú)法遵醫(yī)囑完成治療。

1.3 治療方法 對(duì)照組入院后采用鹽酸多奈哌齊片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978）治療，具體用法用量如下：起始用量為5 mg/次，口服用藥，1 次/d，持續(xù)用藥治療1 個(gè)月；后續(xù)根據(jù)患者病情以及耐受情況，可調(diào)整為10 mg/次，口服用藥，1 次/d，連續(xù)治療2 個(gè)月。觀察組采用銀杏葉提取物注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070226）聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片進(jìn)行治療，其中鹽酸多奈哌齊片的用法用量、口服時(shí)間與對(duì)照組保持一致，銀杏葉提取物注射液的用法用量如下：取20 ml 銀杏葉提取物注射液，將其混合至250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，混合均勻后行靜脈滴注治療，靜脈滴注時(shí)間為30～60 min，2 次/d，以15 d 為一個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束后休息5 d，共計(jì)3 個(gè)療程。同時(shí)，所有患者給予阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127）以及阿司匹林腸溶片（注冊(cè)證號(hào)H20160685）進(jìn)行血脂干預(yù)治療，以預(yù)防臨床腦血管意外發(fā)生，阿司匹林腸溶片為100 mg/次，口服用藥，1 次/d；阿托伐他汀初始計(jì)量為10 mg/次，口服用藥，1 次/d。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。顯效：治療后患者簡(jiǎn)易精神狀況檢測(cè)量表（MMSE）、日常生活活動(dòng)能力量表（BI）評(píng)分提升率超過(guò)20%，癡呆癥狀、認(rèn)知功能以及行為能力均出現(xiàn)明顯改善；有效：治療后患者M(jìn)MSE、BI 評(píng)分提升率達(dá)12%～20%，且其癡呆癥狀、認(rèn)知功能以及行為能力較治療前有一定程度恢復(fù)；無(wú)效：治療后患者M(jìn)MSE、BI 評(píng)分提升率未達(dá)12%，且患者癡呆癥狀、認(rèn)知功能、行為能力等均未見(jiàn)改善，或出現(xiàn)情況加重跡象。MMSE、BI 評(píng)分提升率=（治療后評(píng)分-治療前評(píng)分）/ 治療前評(píng)分×100%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清指標(biāo)。采集治療前、治療2 個(gè)月后兩組空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血5 ml，使用離心機(jī)處理10 min 后，分離獲得上層血清后，放置于-20℃低溫環(huán)境下保存，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定其內(nèi)皮素-1（ET-1）、丙二醛（MDA）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平。（3）血液流變學(xué)指標(biāo)。用全自動(dòng)血液流變儀（京械注準(zhǔn)20192220682）對(duì)兩組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度以及紅細(xì)胞沉降率進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)間為治療前、治療2 個(gè)月后。（4）認(rèn)知功能。用MMSE 對(duì)兩組認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，評(píng)估時(shí)間為治療前、治療2 個(gè)月后，本評(píng)分量表內(nèi)主要包括5個(gè)方面內(nèi)容：語(yǔ)言能力、回憶能力、注意與計(jì)算力、定向力、記憶力，其最高分值分別為9、3、5、10、3 分，累計(jì)分值為0～30 分，分?jǐn)?shù)越高代表患者的認(rèn)知功能越強(qiáng)。（5）行為能力。分別于治療前、治療2 個(gè)月后，用Blessed 行為量表（BBS）以及BI 對(duì)兩組日常生活行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中BBS 主要包括生活能力、日常習(xí)慣、個(gè)性（情感人格）改變3 項(xiàng)內(nèi)容，累計(jì)分值0～36分，其分值與行為能力成反比；BI 主要包括進(jìn)食、穿衣、洗澡、控制排泄、轉(zhuǎn)移、步行、上下樓梯等10 項(xiàng)內(nèi)容，累計(jì)分值0～100 分，其評(píng)分與行為能力成正比。（6）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組皮疹、低血壓、頭暈/頭痛、消化道不適發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)比較 相比于對(duì)照組，觀察組治療后ET-1、MDA 水平均較低，IGF-1 水平較高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清指標(biāo)比較（）

表1 兩組血清指標(biāo)比較（）

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（mPa·s，）

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（mPa·s，）

2.3 兩組MMSE 評(píng)分比較 相比于對(duì)照組，觀察組治療后MMSE 各項(xiàng)評(píng)分均較高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組MMSE 評(píng)分比較（分，）

表3 兩組MMSE 評(píng)分比較（分，）

2.4 兩組BBS、BI 評(píng)分比較 觀察組治療后BBS評(píng)分較低，BI 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組BBS、BI 評(píng)分比較（分，）

表4 兩組BBS、BI 評(píng)分比較（分，）

2.5 兩組臨床療效比較 相比于對(duì)照組，觀察組治療總有效率較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

近年來(lái)，VD 逐漸成為威脅老年群體健康的常見(jiàn)疾病。有研究報(bào)道，VD 發(fā)病主要與缺血或缺氧性腦組織損傷、炎癥反應(yīng)以及血液流變學(xué)等因素密切相關(guān)[7]；此外，海馬神經(jīng)元作為神經(jīng)重要組成部分，起著重要的樞紐作用。當(dāng)老年VD 患者腦組織發(fā)生缺血/缺氧性損傷后，病灶區(qū)域海馬神經(jīng)元會(huì)遭受選擇性破壞，導(dǎo)致海馬內(nèi)膽堿能系統(tǒng)受損，造成乙酰膽堿缺失，進(jìn)而引發(fā)關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)減少，最終導(dǎo)致老年VD 患者出現(xiàn)短期內(nèi)記憶功能喪失，以及語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力減退、回憶能力下降等；同時(shí)，部分患者還伴有判斷、推理能力喪失，語(yǔ)言功能減退以及運(yùn)動(dòng)受限等，給患者生活帶來(lái)不利影響[8～10]。

目前，鹽酸多奈哌齊片是治療VD 常用藥物，該藥屬于膽堿酯酶拮抗劑，可發(fā)揮特異性功效，能夠刺激乙酰膽堿酶水解；同時(shí)，鹽酸多奈哌齊片具有高選擇性，能夠針對(duì)大腦皮質(zhì)與基底節(jié)神經(jīng)突觸產(chǎn)生抑制作用，通過(guò)阻礙中樞膽堿酯酶分泌，從而有效改善人腦乙酰膽堿含量[11～12]。但單一用藥效果不夠理想，該藥對(duì)患者認(rèn)知、行為等改善程度難以滿足預(yù)期，且長(zhǎng)期用藥易引發(fā)諸多不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓、消化道不適等，故整體療效不夠理想。VD 發(fā)病涉及多個(gè)反應(yīng)機(jī)制，包括炎癥反應(yīng)、氨基酸興奮性、腦血流下降以及腦組織代謝等，其中ET-1 作為內(nèi)源性腦神經(jīng)肽，具有收縮血管以及改變血流狀態(tài)的作用，可引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞毒性分泌加速，其水平越高，表明患者VD 病情越嚴(yán)重；MDA 則能夠通過(guò)引發(fā)核酸、蛋白質(zhì)產(chǎn)生變異性損傷以改變蛋白質(zhì)表達(dá)水平，進(jìn)而反映神經(jīng)元受損程度以及腦組織代謝情況，其水平越高，表示腦神經(jīng)受損程度越嚴(yán)重、脂質(zhì)代謝程度越紊亂；IGF-1 主要來(lái)源于膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的共同作用，其水平提升可有助于促進(jìn)神經(jīng)因子生長(zhǎng)，并減少神經(jīng)細(xì)胞滅亡[13]。本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀察組治療總有效率較高，治療后ET-1、MDA 水平均較低，IGF-1 水平較高，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較低，語(yǔ)言能力、回憶能力、注意力與計(jì)算能力、定向力、記憶力評(píng)分均較高；BBS 評(píng)分較低，BI 評(píng)分較高（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明銀杏葉提取物聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可有效控制老年VD 患者血清指標(biāo)，改善其血液流變學(xué)指標(biāo)，利于恢復(fù)其認(rèn)知功能，提升其行為能力，且臨床應(yīng)用安全性較高。分析原因在于，銀杏葉提取物具有清除氧自由基的作用，通過(guò)降低腦組織內(nèi)氧自由基含量，可改善老年VD 患者的腦組織內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化改變，并能夠有效作用于神經(jīng)表層細(xì)胞膜中Na+-K+等泵生物，通過(guò)抑制其活性狀態(tài)，從而有效拮抗N-甲基-D-門(mén)冬氨酸（NMDA）的表達(dá)水平，利于降低ET-1、MDA 水平，發(fā)揮修復(fù)受損神經(jīng)元的功效；且銀杏葉提取物主要成分銀杏黃酮苷具有一定水解乙酰膽堿酶功效，利于恢復(fù)受損神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)恢復(fù)神經(jīng)元活性，可提高IGF-1 表達(dá)水平，改善患者血清指標(biāo)[14～15]；同時(shí)，銀杏葉提取物中萜類(lèi)內(nèi)酯可與銀杏黃酮苷共同作用，可阻止血小板凝聚、擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)，通過(guò)軟化病灶區(qū)域腦血管，可維護(hù)腦組織血管平滑肌，維持血流通暢以及減輕血管病變損傷，增強(qiáng)血液供應(yīng)，進(jìn)而改善血液流變學(xué)指標(biāo)[16～17]；此外，該藥中的白果內(nèi)酯可在進(jìn)入機(jī)體大腦皮質(zhì)后，可發(fā)揮促進(jìn)腦組織代謝作用，通過(guò)改善腦組織細(xì)胞導(dǎo)電性，進(jìn)而恢復(fù)腦組織脂代謝，利于促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，改善患者認(rèn)知功能等，并維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境穩(wěn)定，提高膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，進(jìn)而改善突觸傳遞，以恢復(fù)信息獲取、學(xué)習(xí)鞏固以及記憶再現(xiàn)，達(dá)到改善認(rèn)知與行為能力的作用[18]。兩藥聯(lián)合可進(jìn)一步增強(qiáng)療效，更有效促進(jìn)血液循環(huán)，修復(fù)受損腦組織功能，改善認(rèn)知障礙等疾病癥狀。

綜上所述，銀杏葉提取物聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年VD 患者效果明顯，可有效控制患者血清指標(biāo)，改善其血液流變學(xué)指標(biāo)，利于增強(qiáng)患者認(rèn)知功能，提升其行為能力，且安全性較高，值得推廣應(yīng)用。