替羅非班對心臟瓣膜置換術(shù)患者凝血纖溶系統(tǒng)的影響研究

王亞楠 王恒 王瑞娟 鄭曉娜 朱歡歡

（河南省鄭州市中心醫(yī)院 鄭州45000）

心臟瓣膜病是一種因心臟瓣膜狹窄或關(guān)閉不全所致的心臟疾病，一般是因先天性心臟發(fā)育異?；蝻L(fēng)濕性心臟病引起，目前臨床認(rèn)為，此病發(fā)病與炎癥、黏液性病變、退行性病變及先天性心臟畸形等因素密切相關(guān)。因心臟負(fù)荷過重，此類患者臨床多存在心慌、氣短及疲倦表現(xiàn)，部分嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)活動耐量降低，及夜間呼吸不暢或難以平臥[1～2]。人工瓣膜置換術(shù)為治療心臟瓣膜病的重要措施，但術(shù)中瓣膜類型選擇是影響手術(shù)療效及患者預(yù)后的重要因素。體外循環(huán)為心臟瓣膜置換術(shù)的重要輔助措施，但在實(shí)施體外循環(huán)后機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)均會出現(xiàn)一定變化，當(dāng)心臟恢復(fù)正常泵血時，此類患者心肌組織也極易出現(xiàn)缺血再灌注損傷[3]。對心臟瓣膜置換術(shù)患者實(shí)施積極抗凝管理對降低手術(shù)風(fēng)險有重要意義。目前臨床主要將華法林作為心臟手術(shù)患者的常用抗凝藥，此藥抗凝作用強(qiáng)，但用藥期間需密切監(jiān)測患者凝血功能[4]。替羅非班為一種非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，可通過競爭性抑制血小板活性而改善凝血功能，此藥已在多種心腦血管病患者的圍手術(shù)期抗凝治療中得到廣泛應(yīng)用。本研究旨在觀察替羅非班對心臟瓣膜置換術(shù)患者凝血纖溶系統(tǒng)的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2023 年5 月鄭州市中心醫(yī)院接診的115 例心臟瓣膜病患者為研究對象，基于隨機(jī)對照原則將其分為手術(shù)組（57 例）和聯(lián)合組（58 例）。手術(shù)組男女例數(shù)分別為30/27；年齡58～72 歲，平均（65.22±5.17）歲；美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級Ⅱ級32 例，Ⅲ級25 例；二尖瓣關(guān)閉不全37 例，二尖瓣合并主動脈瓣病變20 例。聯(lián)合組男女例數(shù)分別為33/25；年齡60～70歲，平均（66.13±5.22）歲；NYHA 心功能分級Ⅱ級34 例，Ⅲ級24 例；二尖瓣關(guān)閉不全35 例，二尖瓣合并主動脈瓣病變23 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)[編號：（2020）DXC-A-0214]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均診斷為心臟瓣膜病[7]；均符合心臟瓣膜置換術(shù)治療指征且自愿接受手術(shù)治療；符合NYHA 心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級標(biāo)準(zhǔn)[8]；告知患者本研究目的與內(nèi)容，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴惡性腫瘤者；伴有感染性癥狀或免疫功能異常者；伴有嚴(yán)重出血風(fēng)險或凝血功能異常者；合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者。

1.2 治療方法 手術(shù)組實(shí)施體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)治療，具體如下：予以常規(guī)氣管插管全麻后在胸骨正中處作手術(shù)切口，分離下腔靜脈、右下肺靜脈、右上肺靜脈、右肺動脈間組織，使右肺靜脈充分顯露，予以全身肝素化處理后，給患者建立體外循環(huán)，移除病變瓣膜并置入人工瓣膜后，常規(guī)止血，閉合胸腔閉合；針對有血栓形成的患者，術(shù)中需在心臟停搏后先進(jìn)行取栓治療；針對二尖瓣關(guān)閉不全者，需待心臟復(fù)跳后實(shí)施二尖瓣成形術(shù)治療，并在心臟表面縫置臨時起搏器。術(shù)后第2 天開始抗凝治療，予以華法林鈉片（國藥準(zhǔn)字H37021314）口服，每次3 mg，每日服藥1 次。定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），依據(jù)監(jiān)測結(jié)果，按每次0.75 mg 調(diào)整服藥劑量，用藥期間需將INR 值維持在2～3[9]，使用生物瓣膜者術(shù)后需進(jìn)行3～6 個月的抗凝治療，使用機(jī)械瓣膜者需終身進(jìn)行抗凝治療。聯(lián)合組采用替羅非班配合治療：術(shù)前12 h 按10 μg/kg 負(fù)荷劑量靜脈注射鹽酸替羅非班注射液（國藥準(zhǔn)字H20090328），3 min 內(nèi)注射完畢，手術(shù)開始后按0.15 μg/（k·min）速率持續(xù)經(jīng)靜脈泵入替羅非班至術(shù)后24 h，其余治療方法同手術(shù)組。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較兩組血小板功能：采用INNOVANCE PFA-200 型血小板功能分析儀（國械注進(jìn)20142225666）檢測血小板聚集率（PAgT）、血小板黏附率（PAdT），治療后PAgT、PAdT 越低越好。（2）比較兩組凝血功能：采集外周靜脈血2 ml，經(jīng)離心獲取血清樣本，經(jīng)酶聯(lián)生物酶聯(lián)免疫法檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）。（3）比較兩組纖溶系統(tǒng)功能：采集外周靜脈血2 ml，經(jīng)離心獲取血清樣本，經(jīng)酶聯(lián)生物酶聯(lián)免疫法檢測D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）。（4）比較兩組炎癥介質(zhì)水平：采集外周靜脈血2 ml，經(jīng)酶聯(lián)生物酶聯(lián)免疫法檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（5）比較兩組不良事件發(fā)生情況：如消化道出血、腦出血、肺栓塞、心肌梗死等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板功能比較 兩組治療前血小板功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血小板功能均有上升，但聯(lián)合組治療后PAgT、PAdT均低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板功能比較（%，）

表1 兩組血小板功能比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.2 兩組凝血功能比較 兩組治療前凝血功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后APTT、PT、TT 均有下降，但聯(lián)合組高于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組凝血功能比較（s，）

表2 兩組凝血功能比較（s，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組纖溶系統(tǒng)功能比較 兩組治療后纖溶系統(tǒng)功能相關(guān)指標(biāo)均有上升，但聯(lián)合組的D-D、FIB、PAI-1 均低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組纖溶系統(tǒng)功能比較（）

表3 兩組纖溶系統(tǒng)功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組炎癥介質(zhì)水平比較 兩組治療前炎癥介質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后炎癥介質(zhì)水平均有上升，但聯(lián)合組IL-6、CRP、TNF-α 均低于手術(shù)組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

表4 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 兩組不良事件發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良事件發(fā)生率低于手術(shù)組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

心臟瓣膜置換術(shù)為治療心臟瓣膜病的常見術(shù)式，因心臟負(fù)荷過大、心輸出量降低，此類患者大多存在不同程度的心功能障礙，且由于心臟生理功能特殊，在心臟瓣膜置換術(shù)中常需為患者建立體外循環(huán)以暫時替代心臟泵血功能[10]。但實(shí)踐表明，建立體外循環(huán)后，心臟瓣膜病患者凝血、纖溶系統(tǒng)均會受到一定程度的損傷，凝血時間縮短，纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，增加患者術(shù)后血栓形成風(fēng)險，當(dāng)體外循環(huán)停止、心臟恢復(fù)正常泵血后，患者發(fā)生心肌缺血再灌注損傷的風(fēng)險也會明顯升高，因此在心臟瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期實(shí)施積極抗凝管理至關(guān)重要[11～12]。華法林為臨床常見口服抗凝藥，通過拮抗維生素K 而影響肝臟細(xì)胞凝血因子合成，起效迅速且作用時間長，但代謝率較低[13]。為降低患者出血風(fēng)險，臨床常需在用藥期間對患者凝血功能進(jìn)行持續(xù)動態(tài)監(jiān)測[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者建立體外循環(huán)后均伴有不同程度的血小板活化表現(xiàn)，但聯(lián)合組治療后PAgT、PAdT 均低于手術(shù)組，提示替羅非班對抑制血小板活性具有一定的臨床優(yōu)勢。體外循環(huán)會破壞血小板形態(tài)并減少血小板數(shù)量，使血小板大量黏附、集聚，出現(xiàn)血小板功能亢進(jìn)表現(xiàn)。血小板活化后可進(jìn)一步延長凝血時間、并激活纖溶系統(tǒng)功能，多數(shù)患者經(jīng)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)治療后面臨較高血栓形成風(fēng)險[15～16]。替羅非班為一種可直接作用于血小板最終活化環(huán)節(jié)的血小板受體拮抗劑，對GPⅡb/Ⅲa 受體具有顯著抑制作用，可特異性作用于該受體，阻斷血小板聚集、黏附過程，對抑制血栓形成，延長凝血時間均有積極作用[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后凝血時間均下降，纖溶系統(tǒng)功能相關(guān)指標(biāo)均上升，但聯(lián)合組治療后凝血時間短于手術(shù)組，D-D、FIB、PAI-1 指標(biāo)水平均低于手術(shù)組。

術(shù)后感染為心臟瓣膜置換術(shù)患者常見并發(fā)癥，與機(jī)體炎癥活化密切相關(guān)，除積極糾正患者圍手術(shù)期凝血、纖溶系統(tǒng)功能，積極抗感染也是改善患者預(yù)后的重要手段[18]。替羅非班能對血小板糖蛋白表面受體產(chǎn)生一定的拮抗效果，抑制血小板交聯(lián)反應(yīng)，可降低其富集風(fēng)險。替羅非班還可參與血小板膜內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）能量代謝過程，降低ATP 利用率，有效阻滯血小板被異常激活，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。降低內(nèi)皮細(xì)胞下血小板沉積量也能有效避免組織損傷，避免因細(xì)胞裂解誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子富集或釋放[19～20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后各炎癥介質(zhì)水平均低于手術(shù)組，提示替羅非班在產(chǎn)生顯著抗凝效果同時，還具有一定的抗炎作用。與張寧等[21]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組出血性、栓塞性不良事件發(fā)生率均低于手術(shù)組，提示與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，替羅非班還可降低心臟手術(shù)患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險。綜上所述，替羅非班輔助能有效抑制心臟瓣膜置換術(shù)患者血小板活性，改善凝血、纖溶系統(tǒng)功能，減輕炎癥反應(yīng)，降低體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后不良事件發(fā)生風(fēng)險。