瞬時(shí)受體電位家族離子通道與四氣五味(辛味)的關(guān)系研究

楊麗麗 寧艷梅 魏本君,3 海 洋,4 劉小瑞 任 珂 劉東玲

(1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,蘭州,730000; 2 西北中藏藥協(xié)同創(chuàng)新中心,蘭州,730000; 3 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院,蘭州,730000; 4 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心,蘭州,730000)

中藥藥性理論是一種研究藥物性質(zhì)、功能特征及規(guī)律的理論,也是中醫(yī)藥理論的基本內(nèi)容。中藥藥性主要是四氣(四性)、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、配伍、禁忌和毒性等。其中,四氣是指寒、熱、溫、涼;五味包括酸、苦、甘、辛、咸5種基本藥味。性味可反映藥物本身的屬性,是對中藥功效主治的高度概括,是中藥理論的核心部分,同時(shí)也是指導(dǎo)臨床合理用藥的重要依據(jù),其對組方配伍有著深刻的影響。

隨著現(xiàn)代研究的發(fā)展,同人類味覺相關(guān)的受體被發(fā)現(xiàn)。如感受苦味的苦味感2型受體(Bitter Taste-sensing Type 2 Receptors,TAS2Rs),甜味相關(guān)受體味覺1型受體2亞單位(Taste Receptor Type 1 Subunit 2,T1R2)和味覺1型受體2亞單位(Taste Receptor Type 1 Subunit3,T1R3),酸味受體多囊腎病2型1通道蛋白(Polycystic Kidney Disease-2-like 1,PKD2L1),咸味相關(guān)受體上皮鈉通道(Epithelial Sodium Channel,ENaC)和辛味相關(guān)的溫度型哺乳動(dòng)物瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potentials,TRPs)離子通道家族[1-6]。其中,TRPs家族離子通道所參與的生物學(xué)效應(yīng)及藥理作用與性溫涼味辛中藥的功效有著高度的相似性。如熱敏感通道瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)能被辣椒(辛、熱)中的辣椒素激活,生姜(辛,微溫)中的香草素等激活,吳茱萸(辛、苦、熱)中的吳茱萸堿等激活,白芷(辛、溫)中的歐前胡素激活;冷敏感通道瞬時(shí)受體電位Melastatin8型(Transient Receptor Potential Melastatin-related 8,TRPM8)的激活與薄荷(辛、涼)中的薄荷醇相關(guān)[7-12]。結(jié)合中藥性味理論和現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)展,特別是溫度通道的發(fā)現(xiàn),給中藥藥性的研究帶來一些啟發(fā)。因此,我們通過比較這些溫度敏感分子與四氣五味(辛味)中藥的特性,試圖分析性味理論和機(jī)體不同溫度感受分子之間的聯(lián)系。

1 中藥激動(dòng)劑與溫度型TRPs相關(guān)通道功能

1.1 TRPV1 TRPV1被稱為辣椒素受體或香草素受體1,在溫度大于43 ℃被激活,亦被稱為痛覺感受器。在中藥中,以辣椒素、樟腦、大蒜素、姜辣素、姜烯酚、胡椒堿和吳茱萸堿等辛溫藥性的中藥為熱敏通道激動(dòng)劑激活TRPV1。TRPV1在初級感覺神經(jīng)、腦組織系統(tǒng)和非神經(jīng)組織中均有表達(dá)[13]。但TRPV1被激活后不穩(wěn)定,會(huì)出現(xiàn)脫敏現(xiàn)象,脫敏后對各種刺激都不敏感,因而在治療疼痛方面非常具有潛力。在關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)性疼痛的治療中,鈣和鈣調(diào)蛋白依賴的去磷酸化及Ca2+通道的長時(shí)程阻斷,抑制TRPV1或使該通道脫敏可以緩解和阻斷疼痛信號[14-16]。TRPV1介導(dǎo)的低溫使缺血性卒中后的卒中體積減少了50%,促進(jìn)了功能恢復(fù),提示可能是缺血性卒中預(yù)后潛在治療靶點(diǎn)[17-18]。在多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)中,抑制TRPV1干擾了線粒體鈣信號,抑制了抗MM藥誘導(dǎo)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng),并促進(jìn)了有絲分裂吞噬[19]。奧氮平誘導(dǎo)的肥胖和炎癥中,TRPV1拮抗劑(釕紅和卡薩西平)逆轉(zhuǎn)了奧氮平治療的小鼠下丘腦的失調(diào),減少了攝食量,增加了能量消耗,并使外周代謝變化正?；痆20-21]。在糖尿病研究中,可通過抑制TRPV1進(jìn)而預(yù)防糖尿病多神經(jīng)病變的發(fā)展來改善糖尿病。在痛風(fēng)的研究中,尿酸鹽晶體激活TRPV1,由此產(chǎn)生的疼痛可被阻斷[22]。在胰腺炎的研究中,抑制TRPV1可阻止急性胰腺炎發(fā)作時(shí)胰腺感覺神經(jīng)纖維的激活,從而避免慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[23]。TRPV1與治療子宮膜異位以及慢性萎縮性胃炎等相關(guān)[24]。

1.2 瞬時(shí)受體電位香草素2型(Transient Receptor Potential Vanilloid 2,TRPV2) TRPV2(>52 ℃)又稱為脂質(zhì)感受器,廣泛地表達(dá)在組織和細(xì)胞中[25]。辛溫中藥大麻二酚(火麻葉)是其熱敏通道的激動(dòng)劑。在胰腺中表達(dá)的TRPV2是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子[26]。在肌營養(yǎng)不良、擴(kuò)張型心肌病以及心力衰竭型心肌病動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn),通過抑制TRPV2活性可有效改善心功能,抑制心肌纖維化,改善預(yù)后[27]。通過基因剔除實(shí)驗(yàn),從小鼠心臟中清除TRPV2,可導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能不全,因此,TRPV2是維持心臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵決定因素。在動(dòng)物模型中,通過過度表達(dá)TRPV2的氨基末端結(jié)構(gòu)域蛋白來減少TRPV2在肌膜中的積聚,可以防止心功能障礙[26,28]。有研究者發(fā)現(xiàn)TRPV2是癌癥生物標(biāo)志物,與多種癌癥相關(guān)[29]。在前列腺癌中,溶血磷脂通過Gq/Go蛋白(Gq/Go-protein,Gq/Go)和磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)信號轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)TRPV2介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流,使PC3前列腺癌細(xì)胞遷移增加。在裸鼠異種移植中,TRPV2沉默降低了PC3細(xì)胞的生長和侵襲,促使TRPV2成為晚期前列腺癌的預(yù)后和治療靶點(diǎn)[30-31]。

高級別尿路上皮癌研究中,TRPV2在尿路上皮癌細(xì)胞中過度表達(dá),用TRPV2激動(dòng)劑大麻二醇治療可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[32]。膀胱癌中,激活TRPV2可增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,降低細(xì)胞存活率,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[33]。肝癌中,過氧化氫處理的肝癌細(xì)胞中TRPV2表達(dá)水平升高,加強(qiáng)蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)和核因子紅系2相關(guān)因子2(Nuclear Factor-erythroid 2-related Factor 2,Nrf2)氧化應(yīng)激抑制,增強(qiáng)p38促分裂原活化的蛋白激酶(p38 Mitogen-activated Protein Kinases,MAPK)/c-Jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal Kinase 1,JNK1)激活和細(xì)胞死亡,TRPV2可能通過增加氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和癌癥的耐藥性而起作用[34]。中藥激動(dòng)劑激活TRPV2通道機(jī)制與功能見表1。

表1 中藥激動(dòng)劑激活TRPV2通道機(jī)制與功能

1.3 瞬時(shí)受體電位香草素3型(Transient Receptor Potential Vanilloid 3,TRPV3) TRPV3(34～38 ℃)通道則主要分布在皮膚角質(zhì)化細(xì)胞中,具有敏化特性。辛溫中藥樟腦、牛至、香芹酚、乳香、百里香酚和丁香酚等可激活TRPV3溫敏通道。在奧氮平誘導(dǎo)的肥胖和炎癥中研究發(fā)現(xiàn),TRPV3的拮抗劑DPTHF可能是TRPV3通道調(diào)節(jié)腹側(cè)被蓋區(qū)采食量的一個(gè)指標(biāo),TRPV3特異性拮抗和享樂性進(jìn)食量減少,從而減少肥胖[20]。過度增殖性皮膚疾病研究中發(fā)現(xiàn),TRPV3激活使Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致隨后的轉(zhuǎn)化生長因子α釋放,并以自分泌方式刺激表皮生長因子受體,使表皮生長因子受體、PI3K和核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)磷酸化,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[38]。TRPV3的強(qiáng)烈激活可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡,但TRPV3的中度激活可促進(jìn)角質(zhì)形成以及細(xì)胞的增殖。TRPV3是角質(zhì)形成及細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,發(fā)現(xiàn)其與遺傳性皮膚病-奧姆斯特德綜合征以及遺傳性掌跖角化病(Palmoplantar Keratoderma,PPK)密切相關(guān)[39-40],可能是治療遺傳性皮膚病-奧姆斯特德綜合征和PPK的新靶點(diǎn)[38]。

1.4 瞬時(shí)受體電位香草素4型(Transient Receptor Potential Vanilloid 4,TRPV4) 中藥穿心蓮可激活TRPV4溫敏通道,但在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)的TRPV4,可引起組胺能瘙癢原引起的Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致瘙癢[41]。在阿爾茨海默病研究中發(fā)現(xiàn),血流誘導(dǎo)的擴(kuò)張是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞TRPV4介導(dǎo)的,通過Ca2+進(jìn)入和線粒體快速活性氧信號轉(zhuǎn)導(dǎo),提示TRPV4可能是阿爾茨海默病潛在治療靶點(diǎn)[42]。高血壓等心血管疾病研究中,TRPV4的生理性激活以及通過外源性和內(nèi)源性激動(dòng)劑的直接激活,影響G蛋白偶聯(lián)受體信號和血流誘導(dǎo)的切應(yīng)力,通過內(nèi)皮依賴的超極化來調(diào)節(jié)血管張力。抑制TRPV4在體外和體內(nèi)都被證明對腦缺血損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[43]。TRPV4基因阻斷和敲除可減少炎癥介質(zhì)釋放,此外由細(xì)胞外基質(zhì)硬度變化觸發(fā)的TRPV4信號與脂多糖誘導(dǎo)的信號協(xié)同作用,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬功能和肺損傷的緩解,降低肺損傷,在急性肺損傷中的治療中有顯著效果[44]。TRPV4與咳嗽,哮喘等呼吸道疾病密切相關(guān),研究表明TRPV4和嘌呤受體P2X3拮抗劑可抑制TRPV4激動(dòng)劑或低滲溶液(可激活TRPV4)引起的A-δ感覺神經(jīng)纖維激活和咳嗽,確認(rèn)TRPV4-腺苷三磷酸(Adenosine Triphosphate,ATP)-P2X3軸是咳嗽等氣道感覺神經(jīng)反射的驅(qū)動(dòng)因素[45]。在哮喘中TRPV4激動(dòng)劑可能不是直接導(dǎo)致收縮,而是可能通過激活氣道平滑肌上的半胱氨酸白三烯受體1(Cysteinyl Leukotriene Receptor 1,cystLt1)受體而觸發(fā)半胱氨酰白三烯的釋放,從而導(dǎo)致收縮[46]。

1.5 瞬時(shí)受體電位A1(Transient Receptor Potential A1,TRPA1) TRPA1又稱為化學(xué)感受器,激活溫度因物種不同而不同[47]。肉桂醛、芥子油、大蒜素、姜辣素、丙泊酚及薄荷醇是能激活TRPA1寒敏通道的中藥激動(dòng)劑,TRPA1激動(dòng)劑通過激活TRPA1而釋放神經(jīng)肽,并在神經(jīng)末梢釋放炎癥介質(zhì),進(jìn)而啟動(dòng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,激活或增敏傷害感受器神經(jīng)元細(xì)胞膜上的相關(guān)受體,使痛覺感受器興奮,進(jìn)而產(chǎn)生炎癥和痛覺,因此阻斷該離子通道可以使炎癥性疼痛以及神經(jīng)性疼痛得到有效緩解[48]。抑制TRPA1則可減少膀胱過度活動(dòng)和疼痛,緩解膀胱炎[49]。TRPA1的選擇性拮抗劑可以通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化來減輕心肌壓力超負(fù)荷,可用于治療心肌肥大等疾病[50]。TRPA1和TRPV1在支配呼吸道的神經(jīng)中共同表達(dá),有著相似的功效,可引起咳嗽且與多種原因所致哮喘有密切聯(lián)系,通過激活神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性炎癥反應(yīng),促進(jìn)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生,所以TRPV1拮抗劑是潛在的咳嗽和哮喘治療藥物[51]。在動(dòng)物試驗(yàn)中表明TRPA1可能與抑郁相關(guān),TRPA1拮抗劑抗抑郁作用的神經(jīng)回路目前尚不清楚,但實(shí)驗(yàn)老化的小鼠的記憶力有所改善,TRPA1在與年齡相關(guān)的記憶衰退中發(fā)揮了作用,是抗抑郁研究的一個(gè)潛在方向[52]。阿爾茨海默病研究中發(fā)現(xiàn),β淀粉樣蛋白激活TRPA1有助于網(wǎng)絡(luò)過度興奮,可能導(dǎo)致靜止性癲癇發(fā)作,抑制TRPA1可能是治療阿爾茨海默病的潛在靶點(diǎn)[53-54]。中藥激動(dòng)劑激活TRPA1通道機(jī)制與功能見表2。

表2 中藥激動(dòng)劑激活TRPA1通道機(jī)制與功能

1.6 TRPM8 TRPM8(<25 ℃)被稱為是調(diào)節(jié)血清胰島素的代謝傳感器[57]。其可被中藥激動(dòng)劑薄荷腦、桉油精等激活涼敏通道。在膀胱癌研究中,激動(dòng)劑與尿路上皮細(xì)胞TRPM8受體結(jié)合后,改變了ATP等介質(zhì)的釋放,增強(qiáng)了整個(gè)膀胱的收縮[58]。TRPM8的敲除和拮抗可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展和遷移[59]。乳腺癌研究中,TRPM8通過激活A(yù)KT/糖原合酶激酶-3β(Glycogen Synthase Kinase-3β,GSK-3β)途徑調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲性。有研究表明TRPM8的表達(dá)可增高偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn),用TRPM8選擇性拮抗劑、抗偏頭痛藥物舒馬曲坦或一氧化氮合酶(Nitric-oxide Synthase,NOS)抑制劑預(yù)處理可減輕痛覺過敏[48]。在哮喘研究中,TRPM8激動(dòng)劑可以抑制氣道平滑肌細(xì)胞從收縮表型向增殖表型的轉(zhuǎn)變,則抑制TRPM8可能是潛在的治療方法[60]。此外TRPM8可抑制多種腫瘤癌癥(膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等)生長[61],還與慢性咳嗽、氣道收縮、干眼病等疾病相關(guān)[62]。中藥激動(dòng)劑激活TRPM8通道機(jī)制與功能見表3。

表3 中藥激動(dòng)劑激活TRPM8通道機(jī)制與功能

自然界中,生物體常通過感受溫度變化并對機(jī)體生理功能進(jìn)行調(diào)整,從而保護(hù)機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。但是溫度感受與調(diào)整功能的分子機(jī)制直到近年才明確了它們的編碼蛋白質(zhì)屬于TRPs家族。TRPs家族主要由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA和TRPN等7個(gè)亞族組成[65]。TRPs除在神經(jīng)系統(tǒng)分布以外,還分布于心血管、胃腸道、呼吸、泌尿生殖、造血和免疫系統(tǒng)等[66]。TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM8及TRPA1等是已知的溫度感受與調(diào)整功能的通道蛋白。其中TRPV1與TRPV2是熱敏通道蛋白;TRPV3和TRPV4是溫敏通道蛋白、TRPM8為涼敏通道蛋白;TRPA1是寒敏通道蛋白。而在中藥中,激活寒熱通道的代表分別為辣椒(辛、熱)、干姜(辛、熱)、薄荷(辛、涼)、牛蒡子(辛、寒)等。

2 中藥性味與溫度刺激的內(nèi)在聯(lián)系

《中藥藥性論》記述:“凡與療效(醫(yī)療、保健)有關(guān)的藥物性質(zhì)或?qū)傩?或者決定一種物質(zhì)成為中藥的性質(zhì)或?qū)傩?統(tǒng)稱為藥性?！奔粗兴幩幮允侵钢兴幣c治療疾病有關(guān)的性質(zhì)和功效[67],具體包括四氣、五味、升降沉浮、歸經(jīng)和毒性。其中氣和味是藥物性能的重要標(biāo)志之一,《神農(nóng)本草經(jīng)》序錄云:“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、熱、溫、涼四氣。”中藥四氣源于天地四時(shí),又與四時(shí)相對應(yīng)[66],《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·寶命全形論篇》曰:“人以天地之氣生,四時(shí)之法成。”[68]人隨著四時(shí)生長收藏的規(guī)律而生活著,均受到四時(shí)氣候春溫、夏熱、秋燥、冬寒的節(jié)律性規(guī)律的約束。味在《說文解字》中意為“滋味也”,即食物入口產(chǎn)生的感官感覺。其中“辛”在甲骨文中寫法,和刀具的外貌十分相似,是指機(jī)體受到外界機(jī)械或疼痛刺激之意[69]。中醫(yī)上認(rèn)為,味不僅指食物在口腔所帶來的酸苦甜辣的感覺,更是食物進(jìn)入機(jī)體對機(jī)體的刺激,機(jī)體作出反應(yīng)的一種綜合感受[70]。

現(xiàn)代研究表明,產(chǎn)生熱量和發(fā)散熱量影響機(jī)體的溫度變化。任何一方的增多或減少,機(jī)體的溫度均會(huì)隨之改變。如果產(chǎn)熱一方減少或散熱增多,機(jī)體的溫度則會(huì)下降。反之亦然。機(jī)體的產(chǎn)熱或散熱過程屬于生理?xiàng)l件下的能量代謝變化范疇。但在中醫(yī)學(xué)中,限于當(dāng)時(shí)的科學(xué)水平,人們對自身的寒熱感受和體溫變化的認(rèn)識尚不能達(dá)到如此層面。對自身感受寒熱的變化方面或身體溫度的異常狀態(tài),只能通過對來自“望聞問切”所收集到信息加以概括并描述為寒證或熱證。在《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論篇》中就有“寒者熱之,熱者寒之”。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰:“療寒以熱藥,療熱以寒藥?！奔礋嶙C用寒涼藥,寒證用溫?zé)崴?以陰勝陽,以陽勝陰,在實(shí)際應(yīng)用中用于陽證和熱證、陰證和寒證,目的就是利用中藥藥性之偏性,調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽之偏性,以達(dá)到陰陽之間的相對平衡,疾病痊愈?，F(xiàn)代生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),這種“寒者熱之,熱者寒之”的寒熱感受是一種機(jī)體的適應(yīng)性調(diào)節(jié)狀態(tài),是通過中藥中的有效成分激活機(jī)體位于感覺神經(jīng)上相應(yīng)的TRPs家族通道蛋白而獲知的。由此我們大膽推斷,處于寒(涼)證或熱(溫)證的機(jī)體對“寒”或“熱”的藥性喜惡可能是機(jī)體對自身某個(gè)或某些環(huán)節(jié)的異常狀態(tài)所做出的反饋調(diào)節(jié)。從這方面講,機(jī)體的寒證或熱證的客觀描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的能量代謝異常有著高度重疊與相容性。與此同時(shí),作為研究對象的中藥恰恰都屬于五味中的辛味藥性。這也就提示我們辛味中藥發(fā)揮藥效的分子機(jī)制可能與激活TRPs家族離子通道存在一定的相關(guān)性。

相關(guān)研究顯示,寒性藥物能下調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性,且可抑制機(jī)體的基礎(chǔ)代謝功能,從而減弱呼吸、代謝、循環(huán)以及肌肉的活動(dòng)。辛熱及辛溫藥能作用于腎上腺系統(tǒng),產(chǎn)生激素及其分泌物,增加器官組織耗氧量,進(jìn)而刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮,刺激機(jī)體的基礎(chǔ)代謝功能,從而使呼吸、循環(huán)、心率、體溫等有不同程度的增加。辛熱及辛溫藥對TRPs通道具有調(diào)節(jié)作用,如辣椒作用于機(jī)體通過辣椒素激活TRPV1通道,進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生痛覺,若長期使用辣椒素使TRPV1處于激活狀態(tài),則TRPV1的敏感性會(huì)降低或失去敏感性,阻斷疼痛[71];溫藥及寒藥如赤芍、三七、枇杷葉和川貝母可以降低由辣椒素刺激引起的痛感;寒藥大黃、黃芩及黃連等藥可抑制TRPV1激活,進(jìn)而起到止痛的作用[72]。

大黃和黃連均為寒性藥物,具有清熱瀉火解毒的功效,研究表明大黃和黃連的解熱作用可能與抑制TRPV1和激活TRPM8相關(guān)[73]。穿心蓮性寒,具有清熱解毒、涼血消腫的作用,其活性成分穿心蓮內(nèi)酯可以選擇性地激活TRPV1-4通道,顯示出心臟保護(hù)作用,此外雙穿心蓮內(nèi)酯A可激活TRPV4通道[74]。寒性藥物苦參具有清熱燥濕、殺蟲利尿的功效,其標(biāo)志性成分氧化苦參堿可通過抑制TRPA1和TRPV1mRNA的表達(dá),發(fā)揮抗炎止痛作用[75]。丹參性微寒,具有活血止痛,涼血消癰,除煩安神的功效,其藥效成分丹參酮ⅡA抑制炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6、TNF-β及TRPV1的表達(dá),對完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的大鼠炎癥疼痛模型具有明顯的抗傷害性作用[76]。百合科植物平貝母和川貝母,性微寒,均為清熱潤肺,化痰止咳常用藥,平貝母和川貝母提取物對TRPA1有抑制作用,不同之處為川貝母提取物能激活TRPV1使TRPV1脫敏進(jìn)而產(chǎn)生抑制作用,平貝母不能直接激活TRPV1,對TRPV1產(chǎn)生直接抑制作用[77]。

辛味,能散能行;苦味,能泄能燥;辛溫、辛熱藥物多具有祛風(fēng)散寒及行氣的作用[78-79]。延胡索、蒼術(shù)和蛇床子雖都為味辛性溫藥物,但其對瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potentials,TRPs)通道作用不盡相同,延胡索總生物堿對TRPV1具有抑制作用,蒼術(shù)素可通過激活TRPA1使其脫敏來介導(dǎo)抗傷害性反應(yīng),蛇床子素對TRPV3有抑制作用[80-82]。川烏和吳茱萸均味辛,性熱,研究表明川烏與吳茱萸次堿均對TRPV1具有抑制作用,此外烏頭堿亦可激活TRPV2[83-85]。肉桂為辛大熱藥物,研究發(fā)現(xiàn)肉桂主要成分肉桂醛可降低IL-1β誘導(dǎo)的TRPV4的表達(dá),亦能激活TRPA1抑制心血管疾病進(jìn)程[86]。欒思宇[86]和CLAPHAM等[87]通過研究辛大熱藥物肉桂和寒性藥物知母對寒熱體質(zhì)大鼠TRPV1和TRPV4表達(dá)影響,發(fā)現(xiàn)肉桂使寒體質(zhì)組大鼠下丘腦TRPV1、TRPV4通道表達(dá)出現(xiàn)上升趨勢,而知母使熱體質(zhì)組大鼠呈下降趨勢。其進(jìn)一步闡釋了藥物性味不同對TRPs通道的不同影響,但因?yàn)橹兴幎喑煞侄喟悬c(diǎn)調(diào)控的特性及現(xiàn)有研究大多停留在中藥單味成分對某一TRPs通道的影響,對TRPs相關(guān)通路蛋白的影響缺乏系統(tǒng)性研究,亦與用藥劑量有一定聯(lián)系,有研究表明藥物不同劑量對TRPs通道有不同的效應(yīng),這也是中藥與TRPs通道聯(lián)系密切但難以找尋到一定規(guī)律的原因。

3 討論

從本研究的結(jié)果來看,TRPs家族受體與辛溫藥性高度相關(guān)。辛溫類藥物的有效成分均能作用于TRPs家族離子通道,發(fā)揮著多種生理功能和相關(guān)的藥理作用。從化學(xué)成分和作用機(jī)制通路到中藥藥性均體現(xiàn)了辛味相關(guān)藥性的一致性,一定程度上體現(xiàn)了TRPs離子通道與辛味藥性之間存在相關(guān)性。

TRPs家族離子通道所參與的生理功能與辛味中藥表現(xiàn)的藥理作用具有高度的同質(zhì)性。當(dāng)TRPs家族離子通道被激活后,其與機(jī)體內(nèi)多條通路和化學(xué)成分結(jié)合產(chǎn)生變化;其中以Ca2+信號通路變化為主,主要調(diào)節(jié)參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、酶的合成代謝以及葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)等,進(jìn)而對機(jī)體產(chǎn)生不同的生理作用。而陽離子內(nèi)流常引起機(jī)體產(chǎn)生燒灼性疼痛[88],如分布于舌味蕾上的TRPs離子通道受體會(huì)產(chǎn)生電信號,通過中樞神經(jīng)使人產(chǎn)生辛辣味感,而分布于臟器中的TRPs離子通道常發(fā)出降溫信號,通過舒張毛孔、排汗等方式來不斷調(diào)節(jié)體溫[89],這與辛味中藥的發(fā)汗解表功效高度一致。除此之外,TRPs離子通道家族還參與了炎癥反應(yīng)和痛覺過敏的形成,如慢性炎性痛、偏頭痛等。臨床研究表明,疼痛的形式可能與溫度感受的穩(wěn)定程度相關(guān);哺乳類的溫度感覺可能通過一些中樞結(jié)構(gòu)感受外周表面的溫、熱、涼和冷的刺激。熱誘導(dǎo)是一種燒灼痛感[90];然而,冷誘導(dǎo)的痛包括燒灼、酸痛和刺痛[91],這種通過冷熱誘導(dǎo)的痛感在溫度為15～43 ℃這一范圍之間變化。在TRPs通道中,TRPV1和TRPV2通道產(chǎn)生熱痛的溫度需分別高于43 ℃和52 ℃;TRPA1通道在低于17 ℃時(shí)產(chǎn)生冷痛,而TRPM8、TRPV3和TRPV4溫度范圍在8～39 ℃之間產(chǎn)生疼痛。根據(jù)這一結(jié)果并結(jié)合中醫(yī)對四性的解釋,TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4離子通道可能與“溫”和“熱”相關(guān);TRPM8和TRPA1可能與“寒”和“涼”相關(guān)。同時(shí),TRPs離子通道家族與心血管系統(tǒng)有密切的關(guān)聯(lián),如對心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病均有調(diào)節(jié)作用。而辛味藥的數(shù)據(jù)挖掘與TRPs家族離子通道密切相關(guān),因此,TRPs家族離子通道可能是辛味藥性作用的潛在靶點(diǎn)之一。

我們探討了TRPs離子通道家族及其生理功能與四性五味之間的關(guān)系。然而,中藥化學(xué)成分復(fù)雜,進(jìn)入人體后常通過多靶點(diǎn)多途徑發(fā)揮效應(yīng),所以從藥性理論與TRPs離子通道家族的功能來探討辛溫?zé)犷愔兴幵跈C(jī)體內(nèi)的作用仍需要更多的研究支持。

利益沖突聲明:無。