從中醫(yī)病機(jī)探析肺癌腫瘤微環(huán)境

梁 帥 尹 怡 王俊濤 蔣立峰 龍云凱 任振杰 駱文龍 王祥麒

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州,450046; 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,鄭州,450008; 3 河南省腫瘤醫(yī)院,鄭州,450003)

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示,我國2020年肺癌新發(fā)人群81.6萬,死亡人數(shù)更是高達(dá)71.5萬,居于所有癌癥之首,高于世界平均水平[1]。肺癌早期癥狀容易被忽視,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多已進(jìn)入中晚期,失去最佳手術(shù)機(jī)會,治療困難,預(yù)后較差,患者生命質(zhì)量差,生存率低。肺癌病因尚未明確,但可以肯定的是,它是多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多階段形成的,這也是腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment,TME)成為當(dāng)下研究熱點的原因。TME是惡性腫瘤細(xì)胞賴以生存與發(fā)展的內(nèi)環(huán)境。它是包含多種基質(zhì)細(xì)胞如免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和某些血管細(xì)胞等在內(nèi)的一個復(fù)雜的綜合網(wǎng)絡(luò)體系?；|(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用在腫瘤細(xì)胞的生長過程中發(fā)揮著重要作用。某些基質(zhì)細(xì)胞可以被腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo),產(chǎn)生大量的生長因子、趨化因子和基質(zhì)降解酶等,為腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲提供有利條件[2]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與TME中免疫細(xì)胞浸潤、免疫細(xì)胞的正負(fù)調(diào)節(jié)以及免疫逃逸相關(guān),環(huán)境中相對乏氧而伴發(fā)的高葡萄糖吸收率、低pH值、腫瘤相關(guān)性慢性炎癥是TME的核心特征[3]。根據(jù)肺癌臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、痰中帶血或咯血、呼吸困難、發(fā)熱等,參考近年來臨床及基礎(chǔ)實驗,從TME角度對肺癌研究,總結(jié)出肺癌TME特點主要體現(xiàn)在免疫逃逸、低氧、pH偏酸性以及炎性微環(huán)境4個方面。對此,我們嘗試探討中醫(yī)病機(jī)中的營衛(wèi)失和、肺衛(wèi)不固,肺脾腎氣虛,痰濕阻肺以及痰瘀癌毒積聚與肺癌TME的相通之處。

1 肺癌TME特點

1.1 免疫微環(huán)境中的免疫逃逸 腫瘤的發(fā)生通常經(jīng)過免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸3個階段[4]。在清除階段,免疫系統(tǒng)能夠發(fā)揮正常有效的免疫監(jiān)視功能,固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聯(lián)合識別并殺傷與清除腫瘤細(xì)胞。少數(shù)腫瘤細(xì)胞因為變異會暫時逃過免疫系統(tǒng)的殺傷或未被完全清除,從而進(jìn)入免疫平衡階段。此時,腫瘤細(xì)胞的變異逃逸與免疫系統(tǒng)的殺傷處于一個動態(tài)平衡狀態(tài),即免疫系統(tǒng)無法完全清除腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞也無法大量擴(kuò)增。在長期的變異過程中,少數(shù)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行自身表面抗原修飾,加上TME的改變,可能會完全逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和殺傷,進(jìn)入到免疫逃逸階段,形成臨床可見的腫瘤[5]。程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1(Programmed Cell Death Ligand 1,PD-L1)結(jié)合啟動T細(xì)胞的程序性死亡是目前公認(rèn)的腫瘤細(xì)胞主要的逃避機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞可以通過自身表面抗原的修飾而高表達(dá)出PD-L1,作為配體可與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合,具有能夠直接殺傷靶細(xì)胞能力的T細(xì)胞的增殖活化受到抑制,并加速了其凋亡,免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱,造成所謂的免疫逃逸[6]。

非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell Carcinoma,NSCLC)占所有肺癌的85%,是最常見的肺癌類型[7]。PD-1/PD-L1抑制劑通過解除免疫逃逸,促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng),在NSCLC治療上具有顯著優(yōu)勢[8]。臨床和動物實驗研究證實,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、聯(lián)合血管生成抑制劑治療NSCLC具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)與可控的不良反應(yīng),較傳統(tǒng)化療具有更持續(xù)的獲益[9-14]。即便在未經(jīng)PD-L1表達(dá)篩選的晚期NSCLC患者中,應(yīng)用抗PD-L1單抗(Atezolizumab)后,單核細(xì)胞潛在分泌的炎癥介質(zhì)也能發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[15]。

1.2 低氧、缺氧微環(huán)境 低氧條件下,正常細(xì)胞不易生存,而腫瘤細(xì)胞卻能適應(yīng)這種環(huán)境。造成腫瘤低氧、缺氧微環(huán)境的因素主要有:高代謝、不斷增殖的腫瘤細(xì)胞需要消耗大量氧氣;微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞促進(jìn)血管新生,血管結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常,腫瘤血液灌注量下降,氧分壓降低[16];腫瘤本身或藥物、放療等造成機(jī)體貧血,血紅素降低使得氧氣供應(yīng)量下降;化療藥物損傷血管內(nèi)皮,腫瘤局部血流量下降,運輸氧隨之減少或化療藥物造成線粒體受損,供氧減少[17]。腫瘤缺氧微環(huán)境可增高轉(zhuǎn)移風(fēng)險[18]。原因在于,缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞容易誘導(dǎo)大量血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)或其受體VEGFA的生成,促進(jìn)血管新生,新生血管為腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移提供充足的營養(yǎng)和氧氣。

NSCLC血管的生成還與缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)、腫瘤乏氧誘導(dǎo)的C-C基序趨化因子配體28(C-C Motif Chemokine Ligand28,CCL28)相關(guān)[19]。研究較多的HIF-1由HIF-1α和HIF-1β 2個亞單位組成,其中HIF-1α和VEGF的表達(dá)正相關(guān),二者在肺癌組織中處于高表達(dá)水平[20-22]。CCL28能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,在肺腺癌患者的血清中能夠檢測出高濃度的CCL28,要明顯高于正常者的血清,其表達(dá)強(qiáng)度也與HIF相關(guān)[23]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated Macrophage,TAMs)是腫瘤間質(zhì)的重要成員之一,包括M1型和M2型2種表型。在構(gòu)建的NSCLC缺氧模型中,白細(xì)胞介素6(Interleukin-6,IL-6)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)信號可使M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,其中M1型TAMs被認(rèn)為是具有殺傷腫瘤細(xì)胞并可分泌多種炎癥介質(zhì)的細(xì)胞,而M2型TAMs則被認(rèn)為是具有抗炎及致癌作用的細(xì)胞[24]。

1.3 酸性微環(huán)境 實體腫瘤的微環(huán)境相對于正常組織而言往往更偏于酸性,這通常指的是胞外微環(huán)境。就pH值而言,胞外pH為6.5～7.0,偏酸性,胞內(nèi)pH為7.2～7.4,偏堿性[25]。導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞酸性微環(huán)境的主要原因在于乳酸和碳酸的異常代謝,其次是血流灌注異常以及功能淋巴管缺乏,致使酸性產(chǎn)物堆積并無法排出其生存的環(huán)境[26-28]。機(jī)體氧供相對不足時,糖酵解生成的丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?這與HIF-1α上調(diào)多種轉(zhuǎn)運蛋白和催化酶的表達(dá)參與糖酵解并抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)有關(guān)[29]。即便是在氧供充足的情況下,腫瘤細(xì)胞仍可通過無氧糖酵解獲取能量,產(chǎn)生大量乳酸,以形成一個利于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的酸性微環(huán)境[30-31]。腫瘤細(xì)胞通過呼吸作用產(chǎn)生的CO2自發(fā)或在其過度表達(dá)的碳酸酐酶的作用下催化CO2和H2O反應(yīng)生成碳酸。雖然不同的腫瘤細(xì)胞系呼吸作用產(chǎn)生的CO2對TME酸化的程度存在差異,但碳酸終歸會解離出H+[32-33]。由于腫瘤生長速度過快,新生血管功能尚不全,過多的酸性產(chǎn)物無法有效排出,胞內(nèi)H+不斷堆積。腫瘤細(xì)胞為避免酸中毒,會通過細(xì)胞質(zhì)膜上的一些轉(zhuǎn)運蛋白將細(xì)胞內(nèi)的H+及酸性代謝產(chǎn)物排出細(xì)胞外,以維持胞內(nèi)中性至堿性的環(huán)境,此時胞外則處于酸性環(huán)境[34-35]。正常細(xì)胞在這種特殊環(huán)境中無法耐受,腫瘤細(xì)胞則可通過自噬機(jī)制長期生存于酸性微環(huán)境中。

為了探究酸性微環(huán)境對肺癌細(xì)胞的影響,謝文躍[36]通過體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn),酸性刺激下的肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬活化,并使其免受凋亡,隨后在體內(nèi)動物實驗中進(jìn)一步證實,通過抑制自噬可以促進(jìn)酸性環(huán)境下裸鼠肺癌細(xì)胞的凋亡。耿良等[37]發(fā)現(xiàn)肺瘤平膏聯(lián)合廣譜抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺對Lewis肺癌小鼠腫瘤的抑制具有協(xié)同作用,部分原因在于通過調(diào)控肺癌HIF-1α的表達(dá),進(jìn)而抑制下游糖酵解中關(guān)鍵酶的表達(dá),從而減少乳酸的產(chǎn)生,改善肺癌的酸性微環(huán)境,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.4 炎性微環(huán)境 炎癥被稱為“癌癥的第七大特征”。炎癥是機(jī)體組織對炎癥介質(zhì)刺激的防御反應(yīng),在此反應(yīng)中,多種免疫細(xì)胞被激活,與之釋放的大量細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子超家族、趨化因子、生長因子等共同構(gòu)成炎性微環(huán)境,廣泛參與疾病的發(fā)生發(fā)展[38]。在某些類型的惡性腫瘤發(fā)生前,往往就有炎癥的存在,如幽門螺桿菌感染、炎性腸病、肝炎病毒感染等[39]。在長期慢性炎癥的刺激下,基因容易發(fā)生突變。比如有著“基因衛(wèi)士”之稱的抑癌基因p53缺失或突變,無法維持正常細(xì)胞的生長,失去對DNA修復(fù)的能力,加上癌基因的異常激活,細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡被打破,引發(fā)細(xì)胞癌變[40-41]。腫瘤形成后,炎性微環(huán)境中的免疫細(xì)胞不斷被招募,與其分泌的細(xì)胞因子通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤的增殖發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[38]。炎性微環(huán)境中的主要免疫細(xì)胞是TAMs,是由腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子募集外周循環(huán)血中的單核細(xì)胞分化而來。TAMs通過表達(dá)PD-L1、PD-L2與免疫檢查點受體(如PD-1)結(jié)合,分泌炎癥介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)和IL-10等方式,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制;分泌IL-1β、IL-8、EGF、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等細(xì)胞因子促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,誘發(fā)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移[42-44]。

肺癌的進(jìn)展同樣伴有炎性微環(huán)境的存在。陳雪等[45]發(fā)現(xiàn)肺瘤平膏聯(lián)合環(huán)磷酰胺可降低Lewis移植瘤小鼠血清中炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6、TNF-α以及炎性微環(huán)境中的關(guān)鍵信號通路核因子κB的表達(dá),療效均優(yōu)于環(huán)磷酰胺組。JEONG等[46]發(fā)現(xiàn),應(yīng)用氯膦酸鹽脂質(zhì)體靜脈注射清除Lewis肺癌小鼠TAMs后,腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞增多,PD-L1抗體的敏感性提高,抗腫瘤效果得到增強(qiáng)。張雪等[47]對Lewis肺癌小鼠取雙側(cè)“后三里”穴進(jìn)行麥粒灸,發(fā)現(xiàn)可有效降低IL-6水平,從而減少信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transduction and Activator of Transcription3,STAT3)在瘤體中的活化現(xiàn)象,控制腫瘤的進(jìn)展。

2 從中醫(yī)病機(jī)角度認(rèn)識肺癌腫瘤微環(huán)境

中醫(yī)病機(jī)涉及邪正盛衰、陰陽失調(diào)、精氣血津液失常等的病理變化,牽涉局部和全身的各個層次[48]。TME是一個涉及多系統(tǒng)的微生態(tài)網(wǎng)絡(luò),包含復(fù)雜的生理病理變化。因此,從范疇廣度來看,TME與中醫(yī)病機(jī)二者有一定的相似性。就肺癌而言,其微環(huán)境可能體現(xiàn)在:1)肺癌免疫微環(huán)境中的免疫逃逸可理解為營衛(wèi)失和、肺衛(wèi)不固。肺在體合皮,營陰不充,肺衛(wèi)失固,邪氣趁虛而入。這與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合所造成的T細(xì)胞免疫應(yīng)答減弱的機(jī)制類似。2)肺癌低氧、缺氧微環(huán)境類似肺脾腎氣虛。肺主氣司呼吸,腎主納氣以協(xié)之,脾主運化為氣生化之源,肺虛失于宣降、腎虛納氣無權(quán)、脾虛谷氣不生,可造成機(jī)體的低氧“能量赤字”狀態(tài)。3)肺癌酸性微環(huán)境中的大量酸性代謝產(chǎn)物可以看成是機(jī)體津液代謝失常而停聚的痰濕。津液代謝中,肺主行水,為水之上源,脾主運化,輸布水液,肺脾失司,痰飲內(nèi)停。4)肺癌炎性微環(huán)境與中醫(yī)病理產(chǎn)物痰、瘀、癌毒積聚相似。腫瘤病理產(chǎn)物痰、瘀、癌毒積聚日久,相互膠著,化火化熱,形成所謂的炎癥。肺癌TME的特點、產(chǎn)生機(jī)制及其可能對應(yīng)的中醫(yī)病機(jī)歸納為表1。

表1 肺癌TME特點、產(chǎn)生機(jī)制及其可能的中醫(yī)病機(jī)

2.1 肺癌免疫逃逸類似營衛(wèi)失和、肺衛(wèi)不固 肺癌細(xì)胞通過自身表面抗原的修飾而高表達(dá)出PD-L1潛伏機(jī)體,這一行為類似中醫(yī)上的“外邪”入侵,而免疫系統(tǒng)監(jiān)視、識別、殺傷腫瘤細(xì)胞的行為與“衛(wèi)氣”奮起抗邪相似[49]。營屬陰,是水谷之精性質(zhì)精純部分所化,循血脈而流注全身,灑陳于五臟六腑,四肢百骸,并可外達(dá)肢節(jié),終而復(fù)始,營周不休,如同機(jī)體組織中的營養(yǎng)成分潤養(yǎng)著全身。衛(wèi)屬陽,是水谷之精中剽悍滑利部分所化,衛(wèi)氣充則肌表充,衛(wèi)護(hù)人體,避免外邪入侵?！额惤?jīng)·營衛(wèi)三焦》曰:“營氣衛(wèi)氣,無非資借于宗氣,故宗氣盛則營衛(wèi)和,宗氣衰則營衛(wèi)弱矣……但行于內(nèi)者便謂之營,行于外者便謂之衛(wèi)?！笨梢?營衛(wèi)二氣猶如表里之陰陽的互根互用,其盛衰與循行依靠同屬水谷之精所化生的宗氣。其中宗氣積于胸中,衛(wèi)氣散于胸腹,與中樞免疫器官胸腺位置類似,而胸腺正是T淋巴細(xì)胞分化成熟的場所。此外,衛(wèi)氣外而布散皮膚肌腠,又與機(jī)體免疫系統(tǒng)中的第一道防線黏膜免疫系統(tǒng)類似。黏膜免疫系統(tǒng)中細(xì)胞免疫包含的輔助細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞[50-51],分別在腫瘤的抗原呈遞、識別、殺傷等方面發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)的衛(wèi)氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫系統(tǒng)都具有“潛隱”“激發(fā)”“趨病”的特性[52],即生理狀態(tài)潛伏流動以待命,病理狀態(tài)下被邪氣激發(fā)并迅速向邪氣聚集以抗邪。因此,營衛(wèi)之氣不論是在位置上和還是功能上均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫細(xì)胞具有相似性。

營衛(wèi)失和,肺衛(wèi)不固,機(jī)體抗邪無力,造成的腫瘤與免疫微環(huán)境相適應(yīng)從而導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生。潘磊等[53]認(rèn)為癌腫乃營衛(wèi)失和與病理產(chǎn)物凝聚而成的結(jié)果。衛(wèi)氣虛弱不能有力祛邪,營氣暢行不通致使癌腫之邪滯留體內(nèi)。由此可以得到啟發(fā),肺癌免疫治療或許可以聯(lián)合中醫(yī)調(diào)和營衛(wèi)、增強(qiáng)營衛(wèi)的治法。充實營陰,使其周而復(fù)始不斷滋養(yǎng)免疫系統(tǒng),固護(hù)衛(wèi)氣,肥人腠理,發(fā)揮其抗邪衛(wèi)外的作用。群方之冠“桂枝湯”一直是歷來的研究熱點,近些年專家學(xué)者已分別從藥理成分、基礎(chǔ)研究和臨床研究等證實,其通過調(diào)和營衛(wèi)可以雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[54]。就強(qiáng)衛(wèi)氣以增強(qiáng)免疫方面,WANG等[55]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)衛(wèi)氣、固肌表的玉屏風(fēng)散能夠提高Lewis肺癌小鼠的、CD4+T細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞的百分率以及增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性,從而增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。李津津等[56]實驗得出,益衛(wèi)固表的黃芪提取物黃芪多糖通過升高血清γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)和IL-2含量,提高CD4+T/CD8+T細(xì)胞比例,降低腫瘤組織中PD-L1的蛋白表達(dá)量,從而增強(qiáng)Lewis肺癌小鼠免疫功能,抑制腫瘤生長。

2.2 肺癌低氧、缺氧微環(huán)境類似肺脾腎氣虛 肺癌低氧、缺氧微環(huán)境與肺主氣司呼吸異常,腎不納氣,脾胃氣血生化乏源相關(guān)。肺主氣體現(xiàn)在肺主呼吸之氣以及一身之氣2個方面。肺主呼吸,不斷吸入的清氣賴肺氣之肅降,下達(dá)于腎,腎攝納潛藏,維持呼吸深度,以利于清濁氣體交換。此外,肺吸入自然界的清氣與脾化生的水谷之氣相合生成宗氣。宗氣走息道而司呼吸,貫心脈以助心行血,下丹田以資先天元氣,影響一身之氣的盛衰,其中宗氣貫心脈與血氧飽和度直接相關(guān)[57]。脾胃將飲食水谷運化為水谷精微和津液,轉(zhuǎn)輸?shù)饺砀鱾€臟腑,維持著后天人體生命活動。這與現(xiàn)代生物學(xué)認(rèn)為的能為生命活動供能,有著“ATP的生產(chǎn)基地”“細(xì)胞的動力站”之稱的線粒體功能相似。不少學(xué)者也相繼提出脾的生理功能與線粒體的功能特點存在諸多類似之處,“線粒體是細(xì)胞的氣血生化之源,后天之本”,線粒體代謝異常與脾虛相關(guān)等[58-61]。綜上所述,肺腎出納失常和脾虛生氣乏源是造成機(jī)體低氧缺氧狀態(tài)的主要原因。《金匱要略》曰:“四季脾旺不受邪?！?個季月五行屬土,脾氣當(dāng)令,此時脾土最旺,外邪不易侵襲。李杲強(qiáng)調(diào)“脾胃不足,為百病之始……為飲食勞倦所傷而歿者,將百萬人”,告誡后世醫(yī)家辨病不可單從外感來辨,還要重視中焦脾胃不足為病之源的重要性?！毒霸廊珪の笟饨狻吩?“蓋胃氣者,正氣也,病氣者,邪氣也,夫邪正不兩立,一勝則一負(fù)?！敝赋雠c邪氣抗邪的正氣乃胃氣,胃氣之盛衰能反映疾病之進(jìn)退。肺部感受癌邪,是肺脾虛弱所致,而肺癌日久,又可耗損肺脾之氣,二者互為因果[49]?！夺t(yī)貫·咳嗽論》言:“脾實則肺金有養(yǎng),皮毛有衛(wèi),已入之邪易以出,后來之邪無自而入矣?！逼⑼翞榉谓鹬?“虛則補(bǔ)其母”,肺氣虛應(yīng)從健脾入手,即培土生金之法。此外,不應(yīng)忽視腎在呼吸運動中的關(guān)鍵作用。《仁齋直指》云:“肺出氣也,腎納氣也……腎虛不能收氣歸元,當(dāng)以地黃丸、安腎丸主之?！蹦I藏精而主納氣,腎氣足而攝納有力,呼吸有調(diào)。

肺癌的缺氧狀態(tài)或許可從肺脾腎入手,既補(bǔ)益肺腎,恢復(fù)肺司呼吸與腎主納氣的生理功能,又健運脾胃,使氣之生化有源。王祥麒教授臨床常重用太子參來補(bǔ)益肺脾,以最大限度恢復(fù)肺脾的生理功能,改善肺癌的缺氧微環(huán)境[62]。相關(guān)動物實驗也證實,肺脾同補(bǔ)的參苓白術(shù)散能夠提高小鼠耐缺氧能力和有氧代謝水平[63],加味四君子湯顯著下調(diào)Lewis肺癌小鼠腫瘤組織中HIF-1α mRNA表達(dá),減少對C-X-C趨化因子受體4型(C-X-C Chemokine Receptor Type 4,CXCR4)的誘導(dǎo)作用,抑制癌細(xì)胞的定向遷移[64]。補(bǔ)益肺腎的加味百合固金湯、益氣養(yǎng)精方通過下調(diào)缺氧環(huán)境中促進(jìn)腫瘤血管新生的HIF-1α和VEGF的表達(dá)水平,進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[65-66]。

2.3 肺癌酸性微環(huán)境類似痰濕阻肺 肺癌的酸性微環(huán)境中堆積著乳酸和碳酸等酸性產(chǎn)物,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移,這與中醫(yī)范疇的水液代謝障礙所形成的痰濕的易聚性、易行性相似。前人有“百病多由痰作祟”“怪病多痰”之說,《金匱鉤玄·痰》曰:“凡人身上中下有塊者,多是痰也。”水液代謝中,肺主行水,為水之上源,是貯痰之器,肺氣虛損,宣發(fā)肅降失常,水液停聚于肺,釀為痰濁,因此肺癌的“痰”尤為突出。濕與水同類,其性重濁、黏滯,膠著難解,正如《溫病條辨·上焦篇》所言:“其性氤氳黏膩,非若寒邪之一汗即解,溫?zé)嶂粵黾赐?故難速已?！边@與腫瘤細(xì)胞不受凋亡信號調(diào)控而持續(xù)浸潤生長增殖類似。追溯痰濕產(chǎn)生源頭,離不開脾?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論篇》曰:“諸濕腫滿,皆屬于脾?！逼⒅鬟\化水液,居于中焦,為水液升降輸布之樞紐,脾氣失司,輸轉(zhuǎn)無力,痰濕內(nèi)停?！疤怠奔仁欠伟┑牟±懋a(chǎn)物,又是疾病加重的因素[67]。《雜病源流犀燭·痰飲源流》曰:“其為物則流動不測,故其為害,上至巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內(nèi)外皆到,五臟六腑俱有?！碧瞪朴谧咝辛鞲Z之性與肺癌細(xì)胞在酸性環(huán)境中易于侵犯和轉(zhuǎn)移特點有著相似之處。此外,痰濕體質(zhì)與酸性體質(zhì)均表現(xiàn)有易疲勞、致病因素易罹性,二者相關(guān)性也存在有理論依據(jù)[68]。李以義[69]認(rèn)為,體內(nèi)黏液類物質(zhì)和某些酶類等異常間質(zhì)都屬于中醫(yī)“痰濁”,能夠為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供合適的土壤。

中醫(yī)藥以健脾化痰為主要治則來改善肺癌酸性微環(huán)境,收效良好。近些年健脾除痰、解毒化積的益氣除痰方被廣泛研究,其作用機(jī)制可能通過下調(diào)聚4-羥基丁酸酯、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(Metastasis-associated Lung Adenocarcinoma Transcript1,MALAT-1)基因的表達(dá),抑制Smad2/3磷酸化,抑制細(xì)胞上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化、血管新生,增強(qiáng)細(xì)胞免疫,改善酸性微環(huán)境,提高化療敏感性等途徑,進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移[70-72]。陳超等[73]對扶正散結(jié)湯進(jìn)行拆方,發(fā)現(xiàn)單用化痰散結(jié)藥物(半夏10 g,天南星10 g)也能降低HIF-1α的表達(dá),一定程度上抑制血管新生。

2.4 肺癌炎性微環(huán)境類似痰瘀癌毒積聚 腫瘤細(xì)胞組織內(nèi)含有大量的炎癥細(xì)胞浸潤,并伴有白細(xì)胞介素、趨化因子和生長因子等,共同構(gòu)成炎性微環(huán)境。腫瘤多起源于上皮組織,炎性微環(huán)境促使上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變,并參與降解細(xì)胞外基質(zhì),破壞細(xì)胞外基質(zhì)膜從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和浸潤[74]。結(jié)合目前對炎性微環(huán)境的研究,張葛和花寶金[75]認(rèn)為其與中醫(yī)學(xué)中相互交融、互為因果的痰、瘀、癌毒等病理產(chǎn)物類似,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞不斷增殖分化、侵襲及轉(zhuǎn)移。肺癌患者可伴有不同程度的胸水,與肺主行水,通調(diào)水道失常而產(chǎn)生的痰飲相關(guān)。痰飲既成,隨氣升降,易于走竄而彌漫三焦,并且變幻多端、纏綿穢濁。痰濕黏滯,脈道不利,氣機(jī)不暢則血流緩慢而聚集為瘀;痰瘀積聚日久,郁而化熱、化火、化毒,提供適合腫瘤細(xì)胞生存與增殖的土壤,如尤在涇所言:“毒者,邪氣蘊(yùn)蓄不解之謂?！狈粗?外感癌邪,盤踞內(nèi)蘊(yùn),又可影響津液輸布、氣血流通,聚而為痰,停而為瘀。痰、瘀、癌毒3種病理產(chǎn)物相互交織,共同構(gòu)成腫瘤炎性微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。早期NSCLC患者證候表現(xiàn)比較單一,證型多以實證為主,病理因素以痰、瘀、毒為主,應(yīng)當(dāng)積極采取攻邪措施,改善炎性微環(huán)境,同時合理扶正,以防止癌邪傳變[76]。國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為,癌毒貫穿肺癌始末,肺癌病機(jī)主要為熱毒痰瘀互結(jié),氣陰兩虛,因此在祛痰、化瘀、補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上要加用抗癌解毒藥物[77]。

肺抑瘤合劑由黨參、黃芪、白花蛇舌草、莪術(shù)、半枝蓮、薏苡仁、蜂房組成,在扶正的基礎(chǔ)上,以解毒抗癌為主。曹玉風(fēng)等[78]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)肺抑瘤合劑對肺癌A549裸鼠移植瘤的生長起到抑制作用,可能與抑制P38、糖原合酶激酶3β(Glycogen Synthase Kinase-3beta,GSK3β)和AKT蛋白的磷酸化水平有關(guān)。李文娟和王蘇美[79]通過體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn),補(bǔ)益肺脾、解毒化瘀散結(jié)的扶正抗癌方通過調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤-2家族蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮治療肺癌的作用。此外,基于“熱毒氣形”而設(shè)的清肺解毒湯,在清熱解毒、利水散結(jié)的同時,還能充分調(diào)動小鼠機(jī)體免疫系統(tǒng)對肺癌細(xì)胞的識別與殺傷能力,即通過降低TME中CD4+CD25+叉頭框蛋白3+T淋巴細(xì)胞的浸潤和PD-L1表達(dá),解除腫瘤免疫逃逸,并提高CD8+T比例和活性[80]。

3 小結(jié)

肺癌作為發(fā)病率和死亡率一直居高不下的惡性腫瘤,由于起病的隱匿性,早期手術(shù)治療的機(jī)會并不多;放化療在一定程度上能殺滅腫瘤細(xì)胞,但所伴隨的不良反應(yīng)加重了患者的痛苦,有著較低的生存率;靶向治療存在二次耐藥;免疫治療也并非每例患者受益。中藥、中藥復(fù)方、針刺艾灸等通過多靶點、多途徑控制肺癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的機(jī)制正在被研究與發(fā)現(xiàn),并在聯(lián)合放化療、聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合免疫治療等治療后,比單方面的中西醫(yī)抗癌更能改善腫瘤治療的4大終點指標(biāo),即提高客觀緩解率、疾病控制率,延長總生存期和無進(jìn)展生存期。

TME是當(dāng)下研究熱點,借助TME視角來探究腫瘤的中醫(yī)病機(jī)將會為中醫(yī)藥治療癌癥提供有力的依據(jù)以及廣泛的治療思路。近些年已有不少學(xué)者對TME的中醫(yī)病機(jī)方面做出相關(guān)探討,但對于具體部位腫瘤的TME與中醫(yī)病機(jī)聯(lián)系的綜述尚少。腫瘤的發(fā)病部位不同,臟腑也就不同,臟腑有著各自獨特的生理病理特征,微環(huán)境可能存在大同小異。因而我們運用中醫(yī)取類比象的思維,參考近年中醫(yī)藥從TME角度認(rèn)識、治療肺癌的臨床與實驗研究,找到肺癌TME與中醫(yī)病機(jī)的契合點,以發(fā)揮中醫(yī)辨病、辨證論治的優(yōu)勢。免疫逃逸機(jī)制可能類似中醫(yī)之營衛(wèi)失和、肺衛(wèi)不固,低氧、缺氧微環(huán)境類似中醫(yī)之肺脾腎氣虛,胞外酸性微環(huán)境類似中醫(yī)之痰濕阻肺,局部炎性微環(huán)境類似中醫(yī)病理產(chǎn)物痰、瘀、癌毒積聚。

需要注意的是,臨床上TME中的免疫逃逸、缺氧酸性、炎性微環(huán)境往往相互影響、不可分割,比如缺氧微環(huán)境中的HIF-1α也在酸性微環(huán)境中高表達(dá),并發(fā)揮著介導(dǎo)糖酵解的作用;免疫微環(huán)境和炎性微環(huán)境組成上都與免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子分不開,上述所提及的清熱解毒法對機(jī)體的免疫系統(tǒng)也有一定增強(qiáng)作用。提示肺癌的中醫(yī)治療從調(diào)和營衛(wèi)、補(bǔ)益肺脾腎、化痰利濕、解毒散瘀等治則入手時,不可單法應(yīng)用,應(yīng)視患者病證表現(xiàn),如TME主要以免疫逃逸(肺衛(wèi)不固)與炎癥(痰、瘀、癌毒積聚)為主時,治以補(bǔ)益肺衛(wèi)、化痰散瘀解毒,如此方能收效。

利益沖突聲明:無。