桂枝茯苓膠囊對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡術(shù)后恢復(fù)及炎癥介質(zhì)水平的影響

王曉靖 張 蓓 戚 鈺 龐 昆

(1 徐州醫(yī)科大學(xué)徐州臨床學(xué)院,徐州,221009; 2 徐州市中心醫(yī)院,徐州,221009)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤,以月經(jīng)出血和月經(jīng)紊亂為主要臨床表現(xiàn),多見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性,其死亡風(fēng)險(xiǎn)在婦科腫瘤中排名第三,僅次于卵巢癌和宮頸癌[1]。且隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和醫(yī)學(xué)檢查的普及,子宮內(nèi)膜癌的檢出率也越來越高。與其他實(shí)體腫瘤治療原則一致,早期切除腫瘤是改善子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的最佳手段。腹腔鏡是目前臨床常見的子宮內(nèi)膜癌治療微創(chuàng)術(shù)式,其臨床效果已得到證實(shí)[2-3],但術(shù)后仍存在較多并發(fā)癥,影響患者術(shù)后恢復(fù)。中醫(yī)藥在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)已顯現(xiàn),在臨床上也廣泛應(yīng)用。子宮內(nèi)膜癌屬中醫(yī)“崩漏”“帶下”“癥瘕”等范疇,因毒邪長(zhǎng)期侵體,機(jī)體陰陽(yáng)失衡,正氣勞損致五臟六腑虧虛,而致濕熱瘀堵、氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)阻塞,日久積腹成腫[4]?；颊哂猩俑固弁淳馨窗Y狀,故治療當(dāng)以活血化瘀、理氣消癥、止痛為主要原則。桂枝茯苓湯方是中醫(yī)經(jīng)典名方,在治療婦科疾病中具有較好的療效[5-6]。漢代名醫(yī)張機(jī)在《金匱要略》中記錄將其應(yīng)用于治療下焦瘀血證。桂枝茯苓膠囊是在桂枝茯苓方的基礎(chǔ)上制成的一種中成藥,具有好存儲(chǔ)、易服用的優(yōu)點(diǎn)。本研究觀察桂枝茯苓膠囊對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡術(shù)后恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2022年5月在徐州市中心醫(yī)院進(jìn)行治療的早期子宮內(nèi)膜癌患者80例作為研究對(duì)象,采取簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組,每組40例。觀察組年齡45～52歲,平均年齡(48.41±1.62)歲;病程1.5～3.5年,平均病程(2.54±0.41)年;體質(zhì)量47.5～58.5 kg,平均體質(zhì)量(52.98±2.37)kg;國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期為Ⅰ期23例、Ⅱ期17例,腫瘤分化為高分化30例、中分化10例。對(duì)照組年齡44～52歲,平均年齡(47.83±1.84)歲;病程1.8～3.4年,平均病程(2.61±0.37)年;體質(zhì)量47.9～58.3 kg,平均體質(zhì)量(53.11±2.42)kg;FIGO分期為Ⅰ期25例、Ⅱ期15例,腫瘤分化為高分化34例、中分化6例。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過徐州市中心醫(yī)院倫理部門審核(倫理審批號(hào):XZXY-LK-20181209-049)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南(2021年)》[7],經(jīng)術(shù)前、術(shù)后病理檢查均確診為子宮內(nèi)膜癌。中醫(yī)診斷參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[8],中醫(yī)血瘀型:陰道出血時(shí)崩時(shí)止,淋漓不凈,或突然量多,夾有瘀塊,少腹疼痛拒按。舌質(zhì)紫黯,或邊有瘀點(diǎn),苔薄,脈沉澀或弦細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合手術(shù)指征者;2)年齡≥18歲者;3)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;4)FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期者;5)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;6)無生育要求者;7)患者及其家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知曉并予以書面同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并其他部位腫瘤或既往存在腫瘤史者;2)既往存在放化療史者;3)肝腎功能異常者;4)存在精神和認(rèn)知障礙,無法正常溝通者;5)對(duì)本研究使用藥物禁忌者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)隨訪失聯(lián)者;2)未按醫(yī)囑用藥者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予腹腔鏡手術(shù)治療?；颊呷“螂捉厥?插入導(dǎo)尿管,采用氣管插管全身麻醉,待麻醉生效后常規(guī)消毒鋪巾,在腹腔鏡[卡爾史托斯內(nèi)窺鏡(上海)有限公司,KARL STORZ]下根據(jù)患者情況進(jìn)行筋膜外全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃,切除后觀察有無活動(dòng)性出血,進(jìn)行相應(yīng)處理,再次進(jìn)行腹腔沖洗,對(duì)陰道切口進(jìn)行縫合,陰道放置T形引流管。術(shù)后常規(guī)予以補(bǔ)能抗炎、膀胱功能訓(xùn)練、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療,囑定期復(fù)查。

1.6.2 觀察組 給予桂枝茯苓膠囊聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)方式及術(shù)后管理與對(duì)照組一致;術(shù)后第1天給予桂枝茯苓膠囊(江蘇康緣美域生物醫(yī)藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950005,0.31 g/粒)口服,3粒/次,3次/d,飯后吞服,治療3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 術(shù)后恢復(fù)情況 對(duì)2組患者術(shù)后疼痛程度、膀胱功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間分別進(jìn)行評(píng)估和記錄。由專業(yè)醫(yī)師分別于術(shù)后1、3、7 d用視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale,VAS)評(píng)估患者疼痛程度[9],0分為無痛,10分為疼痛難忍。膀胱功能恢復(fù)時(shí)間指拔除尿管后可自行排尿的時(shí)間。住院時(shí)間指術(shù)后住院時(shí)間。

1.7.2 中醫(yī)證候積分 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》于術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月對(duì)患者證候進(jìn)行評(píng)估[10]，包括出血淋漓不凈、出血夾瘀、少腹疼痛拒按，按無、輕、中、重,分別對(duì)應(yīng)0、2、4、6分。

1.7.3 血清學(xué)指標(biāo) 于術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月分別抽取患者晨間空腹靜脈血,分離血清(3 500 r/min,10 min,半徑8 cm),用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)檢測(cè)糖類抗原(Carbohydrate Antigen,CA)125、人附睪蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)、白細(xì)胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)、IL-6。試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司,貨號(hào):CA125--CSB-E04771h、HE4--CSB-E12923h、IL-4--CSB-E04633h、IL-6--CSB-E04638h)。

1.7.4 術(shù)后并發(fā)癥 對(duì)2組患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 疾病緩解率:參考《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[11],以術(shù)后3個(gè)月MRI復(fù)查情況進(jìn)行疾病緩解率的評(píng)估,均與術(shù)前MRI進(jìn)行對(duì)比,分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展。完全緩解為實(shí)體腫瘤消失且臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),未見新病灶;部分緩解為與治療前比較實(shí)體腫瘤體積減少50%及以上,臨床癥狀有好轉(zhuǎn);穩(wěn)定為與治療前比較實(shí)體腫瘤減少低于50%或有增大趨勢(shì)但不超過25%;進(jìn)展為與治療前比較實(shí)體腫瘤體積增大超過25%或存在新病灶。疾病總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者疾病緩解率比較 本研究無脫落和剔除病例。觀察組患者疾病總緩解率(90.00%)高于對(duì)照組患者(72.50%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021,P=0.045)。見表1。

表1 2組患者疾病緩解率比較[例(%)]

2.2 2組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較 2組患者術(shù)后VAS均有下降,觀察組患者術(shù)后3、7 d的VAS均低于對(duì)照組,膀胱功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均短于對(duì)照組患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較

2.3 2組患者手術(shù)前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者術(shù)后3個(gè)月的中醫(yī)證候積分(出血淋漓不凈、出血夾瘀、少腹疼痛拒按)均較術(shù)前下降(均P<0.05),且觀察組患者均低于對(duì)照組患者(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者手術(shù)前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.4 2組患者手術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較 2組患者術(shù)后3個(gè)月血清CA125、HE4、IL-6水平均較術(shù)前降低(均P<0.05),血清IL-4水平均較術(shù)前升高(均P<0.05);且觀察組患者血清CA125、HE4、IL-6水平均低于對(duì)照組患者(均P<0.05),血清IL-4水平均高于對(duì)照組患者(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者手術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.5 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 對(duì)照組患者出現(xiàn)宮腔粘連1例、術(shù)后出血1例、盆腔感染1例,發(fā)生率為7.50%;觀察組患者出現(xiàn)盆腔感染1例,發(fā)生率為2.50%。2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.615)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是臨床常見的婦科腫瘤,占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的30%左右,近年發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[12]。目前子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能與生活習(xí)慣、周圍環(huán)境、性激素頻繁使用有關(guān)。早期腫瘤切除是治療惡性腫瘤的最佳手段,可有效改善患者預(yù)后,延長(zhǎng)患者的生存期。宮腔鏡電切術(shù)是近年臨床常用的子宮內(nèi)膜癌治療手段,具有創(chuàng)傷小、準(zhǔn)確性高、可保留子宮、對(duì)子宮傷害小的優(yōu)勢(shì),其臨床效果已得到臨床證實(shí)[13],但術(shù)后仍存在較多的并發(fā)癥,影響患者術(shù)后恢復(fù)。中醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與脈絡(luò)受阻、氣血瘀積有關(guān),應(yīng)理氣消癥、活血化瘀。桂枝茯苓湯是治療婦科疾病的常用方,既往已證實(shí)了其用于治療婦科疾病的有效性和安全性[14-15]。桂枝茯苓膠囊中桂枝可活血溫經(jīng)、化瘀通脈,茯苓可平衡陰陽(yáng),牡丹皮可消癥散淤,白芍可調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、除氣滯止急痛,桃仁可消癥鎮(zhèn)痛,全方協(xié)作共起活血化瘀,理氣消癥,止痛之效。

本研究結(jié)果顯示,觀察組臨床疾病緩解率高于對(duì)照組。可見在腹腔鏡術(shù)后服用桂枝茯苓膠囊可有效清除殘留腫瘤,抑制腫瘤細(xì)胞新生,提高臨床治療效果。既往研究也顯示,桂枝茯苓湯可有效抑制子宮內(nèi)膜癌生長(zhǎng)[16]。觀察組術(shù)后VAS較對(duì)照組低,術(shù)后膀胱功能恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組短,中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組,進(jìn)一步提示觀察組患者有更好的臨床效果,術(shù)后轉(zhuǎn)歸較好。分析其原因可能是,不通則痛,子宮內(nèi)膜癌者脈絡(luò)瘀堵,濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于胞宮,產(chǎn)生疼痛,桂枝茯苓膠囊可有效通脈行經(jīng),祛瘀清毒,緩解疾病帶來的疼痛,且其中白芍和桃仁均具有鎮(zhèn)痛之效,同時(shí)可在一定程度上緩解手術(shù)創(chuàng)傷帶來的疼痛,故觀察組患者術(shù)后疼痛感可有效得到緩解。疼痛的有效緩解可在一定程度提高患者膀胱功能訓(xùn)練的效果,促進(jìn)患者術(shù)后膀胱功能恢復(fù),縮短住院時(shí)間。且既往研究也指出,桂枝茯苓方也可調(diào)節(jié)患者免疫功能[17-18],免疫功能提高也可促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。

CA125、HE4是子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志性腫瘤因子[19];IL-4、IL-6是炎癥介質(zhì),其中IL-4是抗炎因子,IL-6為炎癥介質(zhì),均參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)展[20-21]。本研究結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后血清CA125、HE4、IL-6水平低于對(duì)照組,IL-4水平高于對(duì)照組。分析其原因可能是桂枝茯苓膠囊可有效促進(jìn)術(shù)后殘留病灶的清除,從而降低CA125、HE4水平;桂枝、茯苓、桃仁、白芍等均具有拮抗炎癥反應(yīng)的作用,能有效降低IL-6水平,升高IL-4水平,從而提高臨床療效,促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸[22]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)桂枝茯苓膠囊具有抗炎作用[23]。

另外,本研究結(jié)果顯示,2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組。提示桂枝茯苓膠囊未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,具有較高的安全性。

綜上所述,桂枝茯苓膠囊可有效降低早期子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡術(shù)后腫瘤標(biāo)志物及炎癥介質(zhì)水平,促進(jìn)術(shù)后恢復(fù),提高臨床緩解率。但本研究為單中心研究,且樣本量較少,且未采用盲法,結(jié)局可能存在一定偏倚,今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

利益沖突聲明:無。