基于治未病理論灸藥同治對實體惡性腫瘤化療患者骨髓抑制的預(yù)防作用

李 磊 周 錦 余 濤 張豪榮 陳 辰 余長艷 宋海斌 朱瓊潔

(1 武漢科技大學(xué)附屬武漢亞心總醫(yī)院,武漢,430056; 2 武漢市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科,武漢,430026; 3 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科,武漢,430000)

惡性腫瘤已成為威脅居民生命健康的重要因素,其發(fā)病率和死亡率逐年上升,且呈年輕化趨勢[1]。中醫(yī)古籍有惡性腫瘤相關(guān)記載,如《圣濟(jì)總錄》曰:“瘤之為義,留滯而不去也?！逼渲委煼椒ㄔ凇稌x書》中亦有記載:“初,帝目有瘤疾,使醫(yī)割之?！迸R床上,惡性腫瘤主要采用手術(shù)、放化療等治療手段,由于早期腫瘤發(fā)病較為隱匿,無明顯癥狀,確診時已發(fā)展為中晚期,錯失手術(shù)根治時機(jī)[2]。因此,化療聯(lián)合手術(shù)治療成為惡性腫瘤首選治療方案,但化療藥物缺乏特異性和靶向性,在殺死或抑制癌細(xì)胞的同時,還會損傷正常細(xì)胞,導(dǎo)致患者產(chǎn)生癌因性疲乏、骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng),其中骨髓抑制還會引發(fā)貧血、感染、出血等一系列并發(fā)癥[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為治療化療引發(fā)的骨髓抑制應(yīng)注重脾氣運、腎精足[5]。艾灸為傳統(tǒng)中醫(yī)技術(shù),能夠通過溫和灸足三里、膽俞、膈俞等穴位,發(fā)揮溫經(jīng)散寒、通經(jīng)活絡(luò)作用,進(jìn)而調(diào)控免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平及骨髓細(xì)胞周期等,防治骨髓抑制[6-7]。加味八珍湯為氣血雙補(bǔ)名方,有滋陰健脾、益氣養(yǎng)血之效,與化療引起的骨髓治療方案相對應(yīng)。目前,臨床多關(guān)注艾灸治療骨髓抑制,有關(guān)預(yù)防骨髓抑制的報道較少。基于“治未病”理論,本研究探討艾灸聯(lián)合加味八珍湯對化療后骨髓抑制的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月武漢科技大學(xué)附屬武漢亞心總醫(yī)院就診的實體惡性腫瘤化療患者120例作為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組60例。觀察組中男34例,女26例;平均年齡(56.88±5.34)歲;疾病分期:Ⅱ期5例、Ⅲ期31例、Ⅳ期24例。癌癥類型:乳腺癌16例、肺癌12例、肝癌19例、胃癌13例。對照組中男31例,女29例;平均年齡(56.47±5.25)歲;疾病分期:Ⅱ期7例、Ⅲ期29例、Ⅳ期24例。癌癥類型:乳腺癌18例、肺癌11例、肝癌15例、胃癌16例。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審批(倫理審批號:WAGHMEC-KT-2021003)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[8],有明顯病灶,且經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)確診。乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌分別符合《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》中沖任失調(diào)型、胃陰虧虛型、肺陰虧虛型、肝郁脾虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)擬行化療治療者;3)首次接受化療者;4)預(yù)計生存期>3個月者;5)年齡≥18歲者;6)乳腺癌只納入女性患者;7)患者知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)艾灸禁忌者;2)對所用藥物過敏者;3)血液系統(tǒng)疾病者;4)合并其他疾病致骨髓造血功能障礙者;5)嚴(yán)重器官功能障礙者;6)皮膚熱感功能衰退或大面積潰瘍者;7)有免疫系統(tǒng)疾病者;8)精神異?；驕贤ㄕ系K者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)治療依從性差者;2)中途退出者;3)中途失訪者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予靜脈滴注260 mg/m2紫杉醇(海南卓泰制藥有限公司,批號:20180609)+75 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,批號:180721),21 d為1個療程,連續(xù)治療3個療程,給予止吐、抗過敏藥物。若白細(xì)胞計數(shù)(White Blood Cell,WBC)<3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)(Neutrophil Count,NEUT)<1.5×109/L,給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor,rhG-CSF,Utsunomiya Plant of Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd.,日本,批號:20210605)治療,300 μg/d,直至血常規(guī)恢復(fù)(WBC≥3.0×109/L且NEUT≥1.5×109/L)后停藥。

1.6.2 觀察組 化療前3 d接受灸藥同治。艾灸方法:選取雙側(cè)足三里、豐隆穴,截取約3 cm短艾條(南陽宛嶺艾制品有限公司,貨號:53321001),點燃,于穴位處進(jìn)行艾灸,灸至穴位微微發(fā)紅,15 min/次,1次/d。加味八珍湯,組方:茯苓、黃芪、薏苡仁各30 g,白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、白英、黃精、山藥各10 g,白芍、生地黃各8 g,甘草、川芎、陳皮、防風(fēng)各6 g。由本院中醫(yī)藥房統(tǒng)一煎制,日1劑,水煎至400 mL,早晚各200 mL分服?；煼椒?、周期同對照組,化療結(jié)束后繼續(xù)灸藥同治7 d。若WBC<3.0×109/L或NEUT<1.5×109/L,給予皮下注射rhG-CSF治療,300 μg/d,直至血常規(guī)恢復(fù)(WBC≥3.0×109/L且NEUT≥1.5×109/L)后停藥。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 治療前和化療后7 d,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行》評估2組患者神疲體倦、心悸氣短、面容憔悴、自汗盜汗、五心煩熱、畏寒肢冷積分[10],根據(jù)嚴(yán)重程度分別計0、2、4、6分,分值與嚴(yán)重程度成正比。

1.7.2 血常規(guī) 治療前和化療后7 d,采集患者空腹全血樣本,采用醫(yī)用低速離心機(jī)(湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司,型號:KL04A),在3 000 r/min(離心半徑8.6 cm)下離心10 min,分離血清。采用全自動血液分析儀(上海沫錦醫(yī)療器械有限公司,型號:XS-500i)檢測血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、WBC、血小板計數(shù)(Platelet Count,PLT)、NEUT。

1.7.3 卡諾夫斯凱計分(Karnofsky Performance Status,KPS)評分、晚期癌癥患者生命質(zhì)量(Quality of Life2)自評量表評分 治療前和化療后7 d,采用KPS、QOL2評分評估患者生命質(zhì)量[11-12]。其中KPS含自我照顧(5條目)、日?；顒?6條目)、疾病影響(5條目)和工作能力(2條目)4方面,總分100分,評分<50分為依賴級,KPS評分50～70分為生活半自理級,KPS評分>70分為生活自理級。QOL2含軀體及心理(6條目)、人際交往及社會支持(4條目)、治療不良反應(yīng)(2條目),每條目以0～10分計,分值0～120分,分值與生命質(zhì)量成正比。

1.7.4 骨髓抑制情況 記錄化療后7 d骨髓抑制發(fā)生率、嚴(yán)重程度及rhG-CSF使用情況。WHO骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)見表1[13]。

表1 癌癥患者骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈:臨床癥狀、體征消失,證候積分減少≥95%。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,70%≤證候積分減少<95%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),30%≤證候積分減少<70%。無效:臨床癥狀、體征均無改善,甚至加重,證候積分減少<30%[10]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、化療后中醫(yī)證候積分比較 2組患者均未出現(xiàn)剔除和脫落病例。與治療前比較,化療后7 d 2組患者神疲體倦、心悸氣短、面容憔悴、自汗盜汗、五心煩熱、畏寒肢冷評分均升高(均P<0.05),但觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前、化療后中醫(yī)證候積分比較分)

2.2 2組患者治療前、化療后血常規(guī)水平比較 與治療前比較,化療后7 d 2組患者Hb、WBC、PLT、NEUT水平均降低(均P<0.05),但觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前、化療后血常規(guī)水平比較

2.3 2組患者治療前、化療后生命質(zhì)量比較 與治療前比較,化療后7 d 2組患者KPS評分、QOL2評分降低(均P<0.05),但觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前、化療后生命質(zhì)量比較分)

2.4 2組患者骨髓抑制情況比較 化療后7 d,觀察組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組,觀察組0度、Ⅰ度占比高于對照組,rhG-CSF使用率低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 2組患者骨髓抑制發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近年來,惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高,化療已成為惡性腫瘤治療的常用手段,然而化療藥物引發(fā)的骨髓抑制等不良反應(yīng),嚴(yán)重威脅患者生命安全,預(yù)防化療后骨髓抑制已成為臨床研究熱點。中醫(yī)預(yù)防化療后骨髓抑制有效,更多、更有效的中醫(yī)治療方案仍是化療后骨髓抑制的研究重點。

中醫(yī)認(rèn)為,腫瘤的發(fā)生由邪毒侵體、情志失調(diào)、氣血虧虛、機(jī)體功能失調(diào)所致,而化療所致骨髓抑制由正氣先虛,后邪毒入侵所致[14-15]。中醫(yī)無“骨髓抑制”說法,骨髓抑制臨床多表現(xiàn)為腰膝酸軟、神疲體倦、惡心嘔吐、畏寒肢冷、頭暈?zāi)垦＜{差等,根據(jù)臨床特點可將骨髓抑制歸為“虛勞”“血虛”范疇,因此其辨證可參考虛勞證。中醫(yī)認(rèn)為,虛勞以氣血不足、臟腑虧損為主,《諸病源候論》曰:“虛勞之人,精髓萎竭,血氣虛弱?！逼洳C(jī)為化療藥物耗損精氣,致正氣先虛,而后毒邪侵襲,傷及氣血津液,肺脾腎氣虧虛,化生氣血能力不足,氣血具虛損,因此,治療應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰補(bǔ)腎為主要原則[16-17]。

艾灸可通經(jīng)活絡(luò)、補(bǔ)益元氣,已被用作惡性腫瘤患者的輔助治療手段。足三里屬胃經(jīng),可補(bǔ)虛養(yǎng)血,艾灸足三里能夠補(bǔ)氣養(yǎng)血、燥化脾濕;豐隆穴屬胃經(jīng),可調(diào)和胃氣,艾灸豐隆穴能夠益氣補(bǔ)血、通經(jīng)活絡(luò)。加味八珍湯出自《瑞竹堂經(jīng)驗方》,方中茯苓有健脾益胃、養(yǎng)心安神之效;黃芪有健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表之效;薏苡仁有解毒散結(jié)、清熱利濕之效;白術(shù)有健脾益氣、益胃燥濕之效;黨參有補(bǔ)中益氣、健脾益肺之效;當(dāng)歸有活血化瘀、補(bǔ)血和血之效;白英有清熱解毒、消腫利濕之效;黃精有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎之效;山藥有健脾益胃、補(bǔ)腎生精之效;白芍有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛之效;生地黃有清熱養(yǎng)血、生津滋陰之效;甘草有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈之效;川芎有活血行氣、祛瘀散結(jié)之效;陳皮有理氣健脾、燥濕化痰之效;防風(fēng)有解表祛風(fēng)、疏風(fēng)散熱之效。諸藥合用,共奏補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰補(bǔ)腎之效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),化療后7 d,觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組,表明基于治未病理論下灸藥同治能夠改善實體惡性腫瘤化療患者臨床癥狀,這可能是因為加味八珍湯中黃芪等中藥成分具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、抗炎作用,其能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖,抗腫瘤[18]。此外,足三里為足陽明經(jīng)之合穴,艾灸熱力作用下刺激足三里、豐隆穴可健脾益氣、調(diào)肝補(bǔ)腎、理氣活血[19]。二者聯(lián)用具有協(xié)同作用,可增強(qiáng)其作用效果,改善患者臨床癥狀。

化療可抑制癌細(xì)胞生長增殖,但長期化療也會對正常細(xì)胞造成損傷,抑制正常細(xì)胞生長增殖,導(dǎo)致惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng),降低患者機(jī)體免疫能力,影響患者生命質(zhì)量及化療效果[20-22]。目前,化療后骨髓抑制主要采用rhG-CSF治療,可通過促進(jìn)造血細(xì)胞分化及成熟中性粒細(xì)胞釋放減輕骨髓抑制程度,改善患者生命質(zhì)量。然而,rhG-CSF穩(wěn)定性較差、維持時間短,治療過程中需要反復(fù)用藥,導(dǎo)致骨髓細(xì)胞損傷加重[23-24]。本研究結(jié)果顯示,化療后7 d,觀察組血常規(guī)改善優(yōu)于對照組,且骨髓抑制發(fā)生率、嚴(yán)重程度及rhG-CSF使用率低于對照組,提示灸藥同治能夠改善實體惡性腫瘤化療患者血常規(guī)水平,減少骨髓抑制發(fā)生及rhG-CSF使用。古力沙爾阿·吐爾遜等[25]隔藥灸配合藥物防治宮頸癌患者化療后骨髓抑制的研究中也得到類似效果。分析原因可能是因為艾灸聯(lián)合加味八珍湯能夠溫經(jīng)補(bǔ)氣、舒經(jīng)活絡(luò)、行氣補(bǔ)血,進(jìn)而能夠抵抗腫瘤對機(jī)體損傷,預(yù)防白細(xì)胞減少,增強(qiáng)患者免疫功能,同時艾灸聯(lián)合加味八珍湯治療,可增強(qiáng)患者骨髓造血功能,改善血常規(guī)指標(biāo)[26-27]。此外,艾灸有利于環(huán)磷酰胺大鼠釋放粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,減少外源性rhG-CSF使用[28],聯(lián)合加味八珍湯效果更佳。

綜上所述,基于治未病理論下灸藥同治能夠改善實體惡性腫瘤化療患者臨床癥狀,減少骨髓抑制發(fā)生,降低骨髓抑制嚴(yán)重程度,且能減少rhG-CSF使用。本研究存在不足之處,如研究所納入樣本量較小,未采用盲法,非多中心研究等,可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏差。后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心研究,提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

利益沖突聲明:無。