基于“脾失運(yùn)化”探討運(yùn)脾法調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用

任 雪 潘賜明 孫 暢 李 婧 凃慶麗 匡洪影

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱,150040; 2 云南中醫(yī)藥大學(xué),昆明,650500; 3 上海中醫(yī)藥大學(xué),上海,201203; 4 樂山市中醫(yī)院婦科,樂山,614000; 5 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,哈爾濱,150040)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一種起自青春期前后并能持續(xù)影響女性終身的疾病,本病涉及多系統(tǒng)的功能紊亂,最常見的為生殖系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。PCOS的發(fā)病率較高,影響著全球5.9%～19.9%的女性[1],但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏針對本病的特異性治療,針對某個臨床表現(xiàn)的對癥治療不僅療效不太理想,而且往往存在較大的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)將PCOS歸于月經(jīng)病、不孕癥、癥瘕等范疇,認(rèn)為與肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)。目前學(xué)術(shù)界主流觀點認(rèn)為腎虛是本病根本病機(jī)。誠然如此,腎作為生殖之本,女子經(jīng)、孕、胎、產(chǎn)皆由其所主。腎氣虧虛,腎精不足,天癸晚至,沖任不盈,血海匱乏,則易經(jīng)事不調(diào)甚至不孕。對于PCOS來說,脾在其發(fā)病中亦承擔(dān)了重要角色,故脾失運(yùn)化,痰濕阻滯亦是致其發(fā)病的重要病機(jī)之一[2]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細(xì)胞中重要的細(xì)胞器,在調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)、脂類合成和蛋白質(zhì)折疊等方面發(fā)揮著重要作用。由于缺氧、氧化應(yīng)激和Ca2+體內(nèi)平衡受損等多種因素?fù)p害導(dǎo)致錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白的蓄積,從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS)。有學(xué)者提出ERS在PCOS的病理進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,有望成為研究PCOS的新方向。因此,我們對ERS在PCOS的發(fā)生發(fā)展過程中的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)描述,并依據(jù)“脾主運(yùn)化”經(jīng)典中醫(yī)基礎(chǔ)理論論述中醫(yī)學(xué)運(yùn)用運(yùn)脾法改善PCOS月經(jīng)不調(diào)、肥胖和代謝紊亂等方面問題的醫(yī)學(xué)原理,希冀為PCOS的綜合治療提供新的角度。

1 “脾主運(yùn)化”文獻(xiàn)梳理

脾主運(yùn)化指的是脾將水谷轉(zhuǎn)化為人體所需的氣、血、津、液等精微物質(zhì),后輸布全身的生理功能?！墩f文解字》“運(yùn),移徙也”[3],即轉(zhuǎn)運(yùn),輸送之意。《中庸·致曲》“變則化”[4],即消化、吸收之意。恰合“倉廩之官”之稱,寓其儲藏及分散之功。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五味篇》曰:“胃者,五臟六腑之海也,水谷皆入于胃,五臟六腑,皆稟氣于胃?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》及其后相當(dāng)長的一段時期,古代醫(yī)家主要強(qiáng)調(diào):胃主化,脾主運(yùn)。而張機(jī)于《傷寒論·竹葉石膏湯方》提出“脾胃消谷”?！安∪嗣}已解,而日暮微煩,以病新差,人強(qiáng)與谷,脾胃氣尚弱,不能消谷,故令微煩,損谷則愈”。這種認(rèn)識有別于《黃帝內(nèi)經(jīng)》時期“胃消谷”(即水谷消化之意)。由于當(dāng)時“脾胃共論”盛行,故并未明確將脾在運(yùn)化中的獨(dú)特意義單獨(dú)提出。至《本草經(jīng)集注·蘇合》云:“橘柚,味辛,溫,無毒……主脾不能消谷?！睂ⅰ捌⑾取眴为?dú)提出,這與《金匱要略》所載“脾傷不磨”的生理學(xué)意義相似,為“胃主受納,脾主運(yùn)化”的提出奠定了重要理論基礎(chǔ)?！吨T病源候論·久腹脹候》最早將“脾-運(yùn)化”相聯(lián)系,“所以然者,脾胃為表里,脾主消水谷,胃為水谷之海,脾虛,寒氣積久,脾氣衰弱,故食不消也”。至宋《嚴(yán)世濟(jì)生方·嘔吐論治》正式提出“脾主運(yùn)化”:“夫人受天地之中以生,莫不以胃為主。蓋胃受水谷,脾主運(yùn)化,生血生氣,以充四體者也”[5]。后在《圣濟(jì)總錄》《太平圣惠方》廣為記載及應(yīng)用,逐漸成為醫(yī)學(xué)常識。明清時期進(jìn)一步從生理角度將脾與胃的功能進(jìn)行更為詳細(xì)的闡述?！毒霸廊珪わ嬍抽T》曰:“胃司受納,脾司運(yùn)化,一納一運(yùn),化生精氣,津液上升,糟粕下降,斯無病也。”脾運(yùn)胃納,分工明確。

由最初脾磨谷、消谷,到運(yùn)化水谷,中醫(yī)學(xué)對脾生理之象的認(rèn)知主要指運(yùn)化水谷。水谷由胃所納,經(jīng)脾運(yùn)化為精微入血,終由脾氣布散周身。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有著異曲同工之處。蛋白質(zhì)作為機(jī)體供能的主要物質(zhì),屬中醫(yī)“精微”范疇[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則承擔(dān)了促使蛋白質(zhì)合成并活化蛋白質(zhì)的作用,以此保障生物體正常發(fā)揮生理功能。

2 “脾失運(yùn)化”視角下PCOS的發(fā)生發(fā)展

中醫(yī)學(xué)中并無PCOS病名的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn),可歸屬于“不孕”“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”等疾病的范疇。論其發(fā)病,痰壅胞宮乃其病機(jī)關(guān)鍵[7]。《景岳全書·痰飲》載:“五臟之病,雖俱能生痰,然無由乎脾腎,蓋脾主濕,濕動則為痰;腎主水,水泛亦為痰,故痰之化無不在脾,而痰之本無不在腎?！笨梢娞禎嶂茨似⒛I二臟。李梴于《醫(yī)學(xué)入門》曰:“痰源于腎,動于脾。”痰濁源于脾腎。眾多醫(yī)家認(rèn)為本病之根在腎[8-9]。誠然如此,腎主生殖,乃生殖之本。腎中元陰元陽充盈,沖任氣血充盛,血海滿溢,女子經(jīng)調(diào)。故眾多醫(yī)家秉持應(yīng)以益腎為先。然先天腎本難以速補(bǔ),后天脾本所當(dāng)急補(bǔ)。PCOS之痰濁內(nèi)生應(yīng)先責(zé)之于脾,脾失運(yùn)化,痰濁內(nèi)生,故遇痰濁應(yīng)兼顧脾土。就先天稟賦而言,腎陽乃元陽之本,脾陽植于腎陽。痰濁為陰,全賴陽氣所化。腎脾二陽虧虛,水液無以化,痰濕積于胞宮脈絡(luò),終成囊窠;腎氣乃元?dú)庵?。脾氣根于腎氣,亦資于腎氣。腎氣不足,脾氣亦虧,運(yùn)化無力,痰濁內(nèi)生,月事失常。就體質(zhì)因素而言,素體脾虛,脾陽不旺,脾氣亦虧,運(yùn)化乏力,內(nèi)生痰濁,經(jīng)候不調(diào)。若飲食不節(jié),損傷脾氣,失于運(yùn)化,亦生痰濁,經(jīng)候不調(diào)。若情志不暢,肝氣不疏,氣機(jī)失調(diào),脾氣失運(yùn),痰濁壅滯,經(jīng)候不調(diào)。因此,脾失運(yùn)化,痰濕阻滯是其發(fā)病的重要病機(jī)[10]。至此可知,中央脾土運(yùn)化功能的正常發(fā)揮在PCOS病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用。因此,通過總結(jié)PCOS的病因病機(jī)與脾主運(yùn)化的關(guān)系可知,運(yùn)脾法治療PCOS或?qū)⒊蔀橹匾▌t。見表1。

表1 PCOS的病因病機(jī)與脾主運(yùn)化的關(guān)系

3 ERS可能是“脾失運(yùn)化”的科學(xué)內(nèi)涵之一

《醫(yī)學(xué)原理》云:“脾為五臟之本。”水谷經(jīng)由脾運(yùn)化為精微,化生一身氣血,五臟皆受氣于脾,五臟功能的正常發(fā)揮全賴脾臟所化氣血,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與蛋白質(zhì)、糖類和脂質(zhì)等物質(zhì)的合成以完成生命活動有相似之處。呂林等[14]首次基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能探討“脾主運(yùn)化”的科學(xué)內(nèi)涵,認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能正常的前提是脾運(yùn)化如常,具體釋義如下:1)消化酶的消化功能可能是脾主運(yùn)化水谷的科學(xué)闡釋。“脾為之使,胃為之市”,脾行谷氣以資四臟,故稱之為使;食物由胃腐熟,其初步消化由脾主導(dǎo)完成。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為此過程主要包括機(jī)械性消化和化學(xué)性消化。其中,化學(xué)性消化依賴于各類消化酶的催化作用,這些消化酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是其主要合成場所。食物進(jìn)入口腔,谷類食物中的淀粉由唾液淀粉酶將淀粉分解為糊精和麥芽糖,隨后入胃由凝乳酶、脂肪酶和胰蛋白酶進(jìn)行下一步消化;脂質(zhì)或脂類由胰腺分泌的脂肪酶在小腸中水解;蛋白質(zhì)則由蛋白酶轉(zhuǎn)化為氨基酸;葡萄糖、脂肪酸及氨基酸通過小腸薄壁進(jìn)入微血管,經(jīng)血液循環(huán)輸送到組織細(xì)胞中[11]。因此,陳繼業(yè)和張萍[12]提出了相似的觀點,消化酶能夠部分行中醫(yī)學(xué)中脾之運(yùn)化的功能。這與唾液淀粉酶活性是國內(nèi)外公認(rèn)的脾虛證的臨床指標(biāo)之一的研究結(jié)果不謀而合[13]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成蛋白質(zhì)的重要場所,若內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能異常,各類消化酶的分泌必受之影響,因此,消化酶活性改變與脾運(yùn)化失司相互影響,互為因果。2)水通道蛋白(Aquaporin,AQP)可能是脾運(yùn)化水液的關(guān)鍵分子?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·經(jīng)脈別論篇》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精……水精四布,五經(jīng)并行?！毕噍^于脾運(yùn)化水谷,古代醫(yī)家更早認(rèn)識到脾對津液的運(yùn)化,各臟腑均參與津液的輸布,而脾居中央,作樞紐之用。目前研究最多的一類與水通透相關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為AQP。AQP的正常表達(dá)可能是脾運(yùn)化水液的分子生物學(xué)基礎(chǔ)[14]。翁澤斌等[15]發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)脾陰方藥能夠顯著降低脾陰虛大鼠AQP4表達(dá)水平,其水液代謝情況隨之變化。張林等[16]發(fā)現(xiàn)在脾氣虛、脾陽虛模型大鼠空腸組織中AQP3表達(dá)下調(diào),水分吸收發(fā)生障礙。盡管以上2項研究對AQP在水液代謝中發(fā)揮的作用提出了不同的見解,但仍能表明人體水液代謝與存在于細(xì)胞膜上的AQP功能密切相關(guān)。因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂可能會影響該類蛋白質(zhì)的合成及加工,最終破壞機(jī)體正常的水代謝。

目前有關(guān)減輕ERS治療PCOS的報道較少,但已展開通過減輕ERS以緩解其相關(guān)臨床表型的研究。郜婕等[17]發(fā)現(xiàn)針刺大鼠隸屬足太陰脾經(jīng)的三陰交和足陽明胃經(jīng)的足三里穴能夠下調(diào)ERS的經(jīng)典產(chǎn)物磷酸化蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶抗體(PRKR-like Endoplasmic Reticulum Kinase,p-PERK)的表達(dá),同時降低凋亡相關(guān)蛋白C/增強(qiáng)子結(jié)合同源蛋白(C/EBP Homologous Protein,CHOP)、B細(xì)胞淋巴瘤-2基因(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)和胱天蛋白酶-12(Caspase-12)的表達(dá),提示針刺治療能夠有效抑制肥胖時脂肪細(xì)胞的ERS。梁麗娜等[18]發(fā)現(xiàn)滋陰補(bǔ)脾方藥可通過調(diào)節(jié)自噬減輕糖尿病脾陰虛大鼠下丘腦ERS,調(diào)節(jié)胰島素信號通路[19],改善胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)[20],以上研究不僅為運(yùn)脾法治療PCOS提供了實驗支持,而且為闡明ERS可能是“脾失運(yùn)化”的科學(xué)內(nèi)涵提供了理論依據(jù)。

4 ERS是PCOS發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

PCOS患者最常見的表現(xiàn)為卵泡發(fā)育受阻導(dǎo)致的月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng),以及無排卵性不孕,其發(fā)病與高水平的雄激素、IR、慢性低度炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激(Oxidative Stress,OS)等多種因素有關(guān)。適宜的卵泡微環(huán)境對卵泡健康至關(guān)重要,而PCOS患者卵母細(xì)胞質(zhì)量較差的原因可能與其機(jī)體的微環(huán)境變化有關(guān)[21]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為人體內(nèi)最大的膜狀細(xì)胞器,參與蛋白質(zhì)合成、修飾和運(yùn)輸,以及脂質(zhì)和類固醇合成、Ca2+釋放和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等重要生命過程[22]。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對外界條件波動極其敏感,缺氧、營養(yǎng)不良、病毒感染等外源性刺激,或細(xì)胞分化、代謝異常等內(nèi)源性因素,均可引起其穩(wěn)態(tài)失衡[23]。因此,為了應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯誤折疊和未折疊蛋白的積累以及Ca2+失衡等狀況,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部的相關(guān)信號通路被激活以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常生命活動,此過程稱為ERS[24]。它是真核細(xì)胞內(nèi)具有保護(hù)和促凋亡雙向作用的一種防御機(jī)制。盡管ERS的發(fā)生以恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡為目的,但其持續(xù)存在則可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及各種病理狀態(tài)相繼發(fā)生。因此,有學(xué)者提出ERS可能是參與PCOS發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[29],以下將對ERS在PCOS中的作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行小結(jié)。

4.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過線粒體相關(guān)膜和線粒體融合蛋白2影響線粒體功能,進(jìn)而誘導(dǎo)PCOS的發(fā)生 有證據(jù)表明,異常卵泡生成和缺乏優(yōu)勢卵泡發(fā)育可能是PCOS的重要病理機(jī)制之一[25]。而卵巢顆粒細(xì)胞(Granulosa Cells,GCs)對卵泡和卵母細(xì)胞的發(fā)育有著重要的調(diào)節(jié)作用[26]。因此有學(xué)者提出,PCOS患者卵泡異常發(fā)育的重要病理學(xué)機(jī)制可能是GCs的異常增殖凋亡[27]。GCs中富含線粒體,參與GCs的細(xì)胞周期、代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。通過對PCOS模型小鼠線粒體DNA變異和線粒體表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),線粒體功能異常能夠影響卵泡發(fā)育[28],這表明線粒體在PCOS的發(fā)病機(jī)制中也起著重要的作用。鈣對卵泡發(fā)育具有重要作用,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲存的重要場所,主要通過線粒體相關(guān)膜(Mitochondria Associated Membrane,MAM)和線粒體融合蛋白2(Mitofusin2,Mfn2)介導(dǎo)鈣信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致線粒體功能異常,進(jìn)而影響卵母細(xì)胞和GCs的生長,最終誘導(dǎo)PCOS的發(fā)生,其可能機(jī)制:1)錯誤折疊的蛋白質(zhì)積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi),導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+外泄,隨后通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入線粒體,影響線粒體的功能[29]。2)FILADI等[30]發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中Mfn2基因的缺失會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)改變,誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體結(jié)合,最終導(dǎo)致鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,從而導(dǎo)致凋亡信號的放大。因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過特定的組織結(jié)構(gòu),如MAMs和Mfn2與線粒體相連,參與卵巢功能和卵泡發(fā)育過程,進(jìn)而影響卵母細(xì)胞和GCs的生長,這可能是PCOS的原因之一。

4.2 雄激素通過激活GCs內(nèi)的ERS,誘導(dǎo)GCs凋亡,進(jìn)而誘發(fā)PCOS的發(fā)生 雄激素過多是PCOS的典型特征之一,高水平的雄激素可能通過上調(diào)CHOP和DR5的表達(dá),激活GCs中的ERS,導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation End-products,AGEs)聚集,誘發(fā)GCs的異常凋亡,導(dǎo)致卵泡發(fā)育受損,最終促使PCOS的發(fā)生[29]。

4.3 胰島素抵抗和睪酮增多引起的胰島素分泌過多可誘導(dǎo)ERS,進(jìn)而誘發(fā)PCOS的發(fā)生 IR在PCOS的代謝紊亂和稀發(fā)排卵中具有重要作用,長期的IR導(dǎo)致體內(nèi)胰島素水平代償性升高,因此,為了維持機(jī)體對胰島素的異常高需求,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通常在其作用極限下工作,極易導(dǎo)致錯誤折疊的胰島素原在B細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累,進(jìn)而誘發(fā)ERS[31]。而胰腺B細(xì)胞發(fā)生ERS會干擾胰島素受體合成和影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(Glucose Transporter,GLUT-4)的表達(dá),減少自噬發(fā)生,導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[32],使機(jī)體陷入ERS與IR的惡性循環(huán)。由于ERS同時參與了PCOS患者高雄激素血癥和IR的病理過程,故有研究發(fā)現(xiàn),睪酮能夠促使小鼠胰島B細(xì)胞中胰島素的過度表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)小鼠的ERS狀態(tài)和胰島細(xì)胞凋亡[33]。

4.4 GCs的慢性炎癥狀態(tài)可能通過誘導(dǎo)ERS致其凋亡,進(jìn)而誘發(fā)PCOS的發(fā)生 慢性低度炎癥作為PCOS病理生理學(xué)的重要特征之一,研究發(fā)現(xiàn)GCs中炎癥介質(zhì)水平異常增加將致其過早凋亡,從而影響卵泡成熟和排卵。OS作為PCOS發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)之一,其與炎癥往往相互作用,難以完全區(qū)分,這與SELENAY等[34]的實驗研究結(jié)論保持一致。隨后,WAN等[35]發(fā)現(xiàn),體內(nèi)的OS狀態(tài)會導(dǎo)致活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)過度累積,從而破壞細(xì)胞內(nèi)的動態(tài)平衡,最終誘導(dǎo)ERS的發(fā)生。而未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Response,UPR)中的3個分支都已被證明通過核因子κB和激活蛋白1(Activator Protein-1,AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)促炎轉(zhuǎn)錄程序[36]。以上結(jié)果提示,在PCOS的發(fā)病機(jī)制中,炎癥、OS和ERS同時存在且關(guān)系密切。

4.5 肥胖通過介導(dǎo)IR、炎癥和自噬促使ERS的發(fā)生,進(jìn)而增加PCOS的發(fā)生風(fēng)險 肥胖可以作為PCOS的重要臨床體征之一,可能通過誘導(dǎo)IR、加重炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)自噬等途徑參與卵巢細(xì)胞ERS的發(fā)生,在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。1)在脂肪組織中,活化的巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生炎癥介質(zhì),進(jìn)而加劇ERS并觸發(fā)IR的發(fā)生[37]。2)脂肪組織作為人體重要的內(nèi)分泌器官,可以分泌脂聯(lián)素、瘦素和白細(xì)胞介素等一系列生物活性因子[38],能夠誘導(dǎo)包括卵巢在內(nèi)的其他組織的炎癥反應(yīng),因此,肥胖會增加PCOS患者的炎癥反應(yīng)負(fù)荷[39]。3)肥胖能通過自噬誘導(dǎo)ERS。對飲食誘導(dǎo)以及遺傳性肥胖動物模型的研究發(fā)現(xiàn),肥胖可通過抑制自噬反應(yīng)損害肝臟中的胰島素信號并誘導(dǎo)ERS。然而,通過上調(diào)自噬相關(guān)基因7(Autophagy-related 7,ATG7)激活自噬能夠通過緩解ERS改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及糖耐量[40]。

4.6 卵巢GCs發(fā)生ERS能夠加重PCOS患者卵巢纖維化狀態(tài) PCOS的經(jīng)典病理變化之一是由于膠原沉積和纖維組織增加導(dǎo)致的卵巢皮質(zhì)增厚、纖維化和間質(zhì)增生[41]。有研究證明,轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)作為卵巢細(xì)胞外基質(zhì)重塑促纖維化過程中重要因子,能夠促進(jìn)卵巢的間質(zhì)纖維化和膠原蛋白沉積,與卵巢纖維化關(guān)系密切。同時,ERS也被認(rèn)為是組織纖維化過程中的一個重要因素。TAKAHASHI等[42]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ERS誘導(dǎo)劑能夠上調(diào)PCOS患者GCs中結(jié)締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)和TGF-β1的表達(dá),應(yīng)用ERS抑制劑治療PCOS小鼠后,卵巢間質(zhì)纖維化和膠原沉積減少,GCs中TGF-β1的表達(dá)減少。這揭示了PCOS患者的卵巢GCs發(fā)生的ERS能夠促使包括TGF-β1在內(nèi)的促纖維化因子表達(dá),導(dǎo)致卵巢纖維化,進(jìn)而加重PCOS患者卵巢組織纖維化狀態(tài)。

綜上所述,ERS是PCOS病理進(jìn)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前在ERS管理方面治療方法頗多,主要包括調(diào)整生活方式及藥物治療2種,值得一提的是,有氧運(yùn)動被證明可以緩解肥胖小鼠的ERS,并且被認(rèn)為在ERS調(diào)節(jié)方面比多酚更有效[43],這與運(yùn)動是PCOS的一線治療方案不謀而合[44]。此外,藥物制劑在緩解ERS方面也具有較大潛力。SREEJAYAN等[45]合成了一種化合物鉻-D-苯丙氨酸絡(luò)合物,該藥物通過緩解ERS,改善IR以減少肥胖小鼠的肝臟脂肪堆積。有研究也證實了兒茶素能夠減輕飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中的炎癥、IR和ERS[37]。盡管如此,仍然有必要進(jìn)行更深層次的臨床及動物研究以充分闡明不同藥物的優(yōu)勢與劣勢,以期更好地提高患者的生命質(zhì)量。

5 “脾主運(yùn)化”理論指導(dǎo)下運(yùn)脾法調(diào)節(jié)ERS治療PCOS或?qū)⒊蔀樾滤悸?/h2>

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS主要由飲食不節(jié)、情志失調(diào)、先天不足等因素長期作用而成。本病屬本虛標(biāo)實之證,脾虛運(yùn)化無力為其本,水濕內(nèi)聚蘊(yùn)結(jié)成痰為其標(biāo)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論篇》載:“伏其所主,而先其所因?！币蚱浒l(fā)生與脾之運(yùn)化功能密切相關(guān),故可從脾論治,故恢復(fù)脾運(yùn)可為其治療準(zhǔn)則。治療PCOS重在恢復(fù)脾之運(yùn)化功能,而脾主運(yùn)化的正常發(fā)揮有賴于旺盛的脾氣和充足的脾陽?！捌庖私　薄案酀嵋嘶薄Ｖ委煴静‘?dāng)健運(yùn)脾氣,補(bǔ)益脾陽。

綜上所述,脾氣健運(yùn),脾陽旺盛是脾主運(yùn)化正常發(fā)揮的功能基礎(chǔ),ERS作為探究運(yùn)脾法治療PCOS作用機(jī)制的關(guān)鍵靶點,是挖掘脾主運(yùn)化在PCOS發(fā)生發(fā)展中分子生物學(xué)本質(zhì)的重要切入點,值得進(jìn)一步探究。

6 總結(jié)與展望

PCOS作為婦科常見的異質(zhì)性疾病,病理生理復(fù)雜,臨床并發(fā)癥多,嚴(yán)重影響人口質(zhì)量和生殖健康。目前西醫(yī)多采用對癥治療的方案,如促排卵、降雄激素、提高胰島素敏感性等,存在不良反應(yīng)多、療效較差等不足。近年來,越來越多的醫(yī)家認(rèn)識到后天之本——脾的重要性,在治療PCOS時亦多從脾論治且取效甚佳,不僅能夠改善生殖相關(guān)激素水平,而且有助于促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵,顯著提高了PCOS患者的妊娠率[46],值得臨床推廣及應(yīng)用。我們通過概述“脾主運(yùn)化”的中醫(yī)學(xué)原理,挖掘ERS在PCOS發(fā)病機(jī)制中的作用,以期尋找二者聯(lián)系。針對PCOS“脾失運(yùn)化、痰濕阻滯”之核心病機(jī),提出健運(yùn)脾氣、補(bǔ)益脾陽的治療原則,以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為靶標(biāo)進(jìn)行“細(xì)胞器治療”,希冀為PCOS治療開辟新的途徑。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。