IL-23和RvE1在橋本甲狀腺炎炎癥調(diào)控中的潛在作用

王 磊,張 超

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154000)

橋本氏甲狀腺炎(HT)又被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是一種自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制涉及免疫細(xì)胞對(duì)甲狀腺抗原的異常反應(yīng)。在HT病理過程中,免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體,主要為甲狀腺過氧化物酶(TPO)和甲狀腺球蛋白(TG),這些自身抗體對(duì)甲狀腺組織產(chǎn)生直接的破壞作用[1-2]。飲食中碘元素充足地區(qū),橋本氏甲狀腺炎(HT)是導(dǎo)致甲狀腺功能障礙的最普遍原因。近年來(lái),橋本氏甲狀腺炎(HT)的發(fā)病率呈顯著增加趨勢(shì)[3-5]。事實(shí)上,HT是最常見的甲狀腺疾病之一,發(fā)病率大約為0.3～1.5例/1000人[6]。最新研究表明,橋本氏甲狀腺炎(HT)在甲狀腺癌(TC)患者中具有雙重作用。HT可能增加患者患TC和甲狀腺微小乳頭狀癌(PTC)的風(fēng)險(xiǎn),但同時(shí)也可能作為一種保護(hù)因素,有助于阻止PTC的進(jìn)展[7]。目前,HT被認(rèn)為是導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥的主要原因[3],人們對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)變得更加深刻。而HT患者不僅面臨甲狀腺問題,還更容易罹患心血管疾病及惡性腫瘤[8-9]。過去,橋本氏甲狀腺炎被認(rèn)為只會(huì)增加甲狀腺淋巴瘤的患病風(fēng)險(xiǎn),但隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)該病患者罹患甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80倍。甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎患者比無(wú)該病患者的腰椎及股骨頸骨密度低,且隨病程的增長(zhǎng),骨質(zhì)疏松患病率也會(huì)增加[10]。雖然HT的發(fā)病機(jī)制與遺傳影響、環(huán)境誘因及表觀遺傳效應(yīng)有關(guān),但目前仍不清楚具體的發(fā)病機(jī)理[11]。近年來(lái),人們的關(guān)注逐漸轉(zhuǎn)向伴隨血清IgG4水平升高的疾病,即IgG4相關(guān)性甲狀腺炎,這種疾病表現(xiàn)為侵襲性特征,特點(diǎn)是男性發(fā)病率高于女性(5∶ 1),患者的發(fā)病年齡較年輕,甲狀腺炎癥狀更為嚴(yán)重,且隨著抗甲狀腺抗體滴度增高。這類患者的特點(diǎn)是體內(nèi)產(chǎn)生大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞,這些漿細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)多個(gè)器官,導(dǎo)致器官纖維化和硬化的發(fā)生,有時(shí)甚至?xí)l(fā)炎癥性腫瘤的形成。目前,橋本甲狀腺炎的發(fā)展被認(rèn)為是遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫紊亂的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的。在瑞典的一項(xiàng)大型雙胞胎研究中發(fā)現(xiàn),同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的HT先證一致性率分別為0.29和0.1,估計(jì)遺傳率為0.64[12],這顯示了橋本甲狀腺炎具有一定的遺傳傾向,盡管遺傳率較1型糖尿病(0.81)和艾迪生病(0.97)要低。環(huán)境因素在橋本甲狀腺炎的發(fā)展中也起到了一定的作用。丹麥的一項(xiàng)大型嚴(yán)格雙胞胎隊(duì)列研究表明,夏季出生的女性患HT的風(fēng)險(xiǎn)增加了2%[13]。此外,高碘攝入、硒缺乏、感染、某些藥物及化學(xué)品等因素也會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn),而吸煙和適度飲酒則具有一定的保護(hù)作用。近年來(lái),各種研究闡明了橋本甲狀腺炎的潛在機(jī)制,其中包括各種炎癥介質(zhì)的作用。細(xì)胞因子通路的激活,如白細(xì)胞介素IL-36γ和IL-37被認(rèn)為參與了HT的發(fā)展[14-15]。橋本甲狀腺炎的研究還涉及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的作用。新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞如Th17(CD4+IL-17+)或Treg淋巴細(xì)胞(CD4+CD25+highFoxP3+)在誘發(fā)自身免疫性疾病方面發(fā)揮著重要作用[16]。

1 IL-23在橋本甲狀腺炎炎癥調(diào)控中的潛在作用

20年前,在計(jì)算機(jī)生物信息學(xué)研究中,科學(xué)家們尋找白介素6(IL-6)細(xì)胞因子家族的新成員時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)了白介素23(IL-23)。IL-23的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對(duì)調(diào)節(jié)炎癥性疾病免疫途徑的重新審視。過去人們普遍認(rèn)為,經(jīng)典的Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的IFN-γ反應(yīng)在自身免疫炎癥的誘導(dǎo)和維持中起關(guān)鍵作用。雖然通過研究p40缺陷小鼠和p40中和抗體得出Th1細(xì)胞可促進(jìn)自身免疫的結(jié)論,但也存在矛盾之處。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),缺乏Th1-IFN-γ通路關(guān)鍵成分的小鼠(如IFN-γ/、IFN-γR/、IL-12Rβ2/和IL-12p35/小鼠)更容易受到自身免疫炎癥的影響。IL-23在自身免疫性疾病中扮演著重要角色。例如,IL-12和IL-23促使NK細(xì)胞對(duì)弓形蟲等病原體做出反應(yīng)并形成內(nèi)在免疫記憶[17]。此外,IL-23刺激黏膜相關(guān)T細(xì)胞,參與腸道屏障穩(wěn)態(tài),增強(qiáng)黏膜免疫防御[18-19]。遺傳學(xué)研究顯示,IL12B或IL23BR1變異攜帶者易感于沙門氏菌和分枝桿菌,暗示IL-23在宿主防御中至關(guān)重要[20]。幼稚T細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞分化受細(xì)胞因子環(huán)境影響,尤其是抗原呈遞細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞)。IL-12是促炎細(xì)胞因子,驅(qū)動(dòng)初次抗原接觸后CD4和CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞分化為能產(chǎn)生大量IFN-c的Th1細(xì)胞。此外,IL-12在抗原反應(yīng)中加強(qiáng)Th1細(xì)胞分泌IFN-c,促使靜息記憶T細(xì)胞亞群發(fā)展為產(chǎn)生IFN-c的Th1細(xì)胞。

IL-23屬于IL-12超家族,由IL-23特異性亞基IL-23p19(IL-23a)和與IL-12共享的亞基IL-12p40組成。這種細(xì)胞因子在多種炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,主要通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化來(lái)實(shí)現(xiàn)。與IL-12結(jié)構(gòu)相似,但I(xiàn)L-23并不引發(fā)Th1反應(yīng),而驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞分化為Th17表型。Th17譜系表現(xiàn)為特定基因特征,包括轉(zhuǎn)錄因子RORct和細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF及IL-21。IL-17A在多種自身免疫或炎癥性疾病(如PsA)中調(diào)節(jié)組織炎癥。IL-17家族共有6個(gè)成員,IL-17A和F主要參與自身免疫性疾病,可以以單獨(dú)的二聚體或IL-17A-IL-17F異二聚體的形式分泌。IL-23是一個(gè)重要的因子,與多種人類自身免疫性疾病有關(guān),能促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生[21]。研究結(jié)果表明,Th17通路在人類疾病中扮演著重要角色。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在萊姆關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中存在能夠產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞,這證實(shí)了IL-17參與了感染誘導(dǎo)的免疫病理學(xué)。IL-17A受體(IL-17RA)的發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)家們的興趣,該受體能夠結(jié)合IL-17A和IL-17F,廣泛表達(dá)在多種細(xì)胞類型中,包括內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚上皮細(xì)胞及腸道腸上皮細(xì)胞[22]。Bossowski 等[23]證明未經(jīng)治療的橋本氏病兒童的 Th17 細(xì)胞水平升高,這表明這些細(xì)胞參與了該疾病的誘導(dǎo)和發(fā)展。

2 RvE1在橋本甲狀腺炎炎癥調(diào)控中的潛在作用

Resolvin E1(RvE1)是一種包括E系列(RvE)和D系列分解素的產(chǎn)物,它們分別來(lái)源于ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸,能夠在無(wú)需專門轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的情況下通過脂質(zhì)雙層迅速擴(kuò)散,進(jìn)入細(xì)胞、組織、器官及大腦[24]。具體來(lái)說(shuō),RvE1是通過阿司匹林乙?；h(huán)氧合酶2(COX-2)或細(xì)胞色素P450單加氧酶與5-脂肪加氧酶結(jié)合而由EPA生物合成的。Omega-3多不飽和脂肪酸(PUFA),尤其是EPA和DHA,以其抗炎和促溶解特性而出名,可作為一類獨(dú)特的生物活性脂質(zhì)介質(zhì),被稱為專用促溶解脂質(zhì),主要從EPA和DHA合成而來(lái)。其中包括E系列和D系列的分解素、保護(hù)素及maresins。在特定條件下,EPA和DHA衍生的SPM可由多種細(xì)胞主動(dòng)生成,負(fù)責(zé)促使炎癥過程得以消退。Resolvins通過特定的G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào),這些受體包括ChemR23、GPR18、ALX、FPR2及GPR32。實(shí)際上,resolvin E1 (RvE1)通過ChemR23信號(hào)傳導(dǎo)在動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)膜增生及血管鈣化的背景下發(fā)揮有益作用已被證實(shí)[25-26],RvE1在多種炎癥性疾病的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出有效促進(jìn)炎癥消退的作用。值得注意的是,RvE1能夠誘導(dǎo)其特異性受體chemR23在樹突狀細(xì)胞表面的表達(dá),并抑制IL-12的釋放,從而有效阻止炎癥進(jìn)展[27]。除了以上作用,RvE1還通過控制RANKL/OPG的比例及調(diào)節(jié)下游遺傳因素來(lái)抑制炎癥環(huán)境中的骨吸收[28]。在許多自身免疫性疾病中,慢性炎癥是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的潛在機(jī)制。最新研究發(fā)現(xiàn),RvE1治療減少了炎癥和血管生成,改變了腫瘤組織的微環(huán)境,導(dǎo)致腫瘤壞死。過度表達(dá)ERV1受體增加了RvE1的生物利用度和抗炎活性,增加了其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。在已經(jīng)形成的腫瘤中,RvE1減少了炎癥,減緩了腫瘤的生長(zhǎng),提高了對(duì)化療的臨床反應(yīng)[29]。RvE1在動(dòng)物模型中的治療和再生作用表明,SPM的影響不僅僅局限于防止急性炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。慢性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)受到抗原呈遞細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞(DC)和隨后T輔助淋巴細(xì)胞(Th)激活的高度影響[30]。在此背景下,脂氧素A4(LXA4)和白三烯B4(LTB4)對(duì)濾泡輔助T細(xì)胞的促進(jìn)作用顯示出SPM可能對(duì)抗原特異性免疫反應(yīng)有影響[31],而LTB4的(通過BLT1受體)功能活性受體表達(dá)可能將早期免疫激活與獲得性免疫反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。研究表明,慢性炎癥的發(fā)展可能與脂質(zhì)代謝受損有關(guān),并揭示了內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)的保護(hù)作用[32]。在通過飲食誘發(fā)肥胖和2型糖尿病(T2D)的動(dòng)物模型中[33],RvE1顯示出強(qiáng)大的促進(jìn)炎癥消退及穩(wěn)定代謝的作用。RvE1與其他SPMs,尤其是resolvin D系列(如RvD1、RvD2)和保護(hù)素(如PD1)共同作用,呈現(xiàn)出潛力巨大的治療效果,可用于預(yù)防和治療T2D。值得關(guān)注的是,在許多慢性炎癥疾病模型中,Resolvin E1(RvE1)具有保護(hù)作用。

3 討論與展望

引起橋本甲狀腺炎的因素眾多,例如：碘攝入量與結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病的預(yù)防存在相關(guān)性[34],但其解釋仍不明確。其他可能涉及的環(huán)境因素包括硒(由于硒蛋白谷胱甘肽過氧化物酶的抗氧化作用)、肌醇和維生素D[35],但證據(jù)較弱。不良習(xí)慣如吸煙也可能參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn),在橋本甲狀腺炎中失調(diào)的基因在Th1和Th2細(xì)胞分化、Th17細(xì)胞分化及NF-κB信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用,這與之前的研究結(jié)果一致[36]。在格雷夫斯病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)中,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成顯著增加,而亞油酸代謝和葉酸產(chǎn)生的一碳庫(kù)則受到抑制。研究發(fā)現(xiàn),使用ACY-1215(HDAC6 抑制劑,2 μM,A11940,Adooq Bioscience,美國(guó))或TSA(HDAC 抑制劑,10 μM,V900931,Sigma-Aldrich,美國(guó))治療能夠降低血清中抗甲狀腺球蛋白(Tg)和抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)的水平,減少IL-17A和IFN-γ的含量。這種治療還能夠降低Th17細(xì)胞的分化。 在體外實(shí)驗(yàn)中,將CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)分化為Th17細(xì)胞后,經(jīng)過ACY-1215或TSA處理,HDAC6活性下降,Th17細(xì)胞的分化顯著減少[37]。這進(jìn)一步證明了Th17細(xì)胞分化在橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要作用。在橋本甲狀腺炎中,CD4+T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量異常升高[36]。研究指出,CAV1(一種質(zhì)膜微域蛋白)通過抑制自噬活性而促發(fā)HT35,而CAV1在多種信號(hào)通路中發(fā)揮作用[38]。在甲狀腺細(xì)胞中,經(jīng)過IL-β和IFN-γ處理后,LC3B-II的表達(dá)減少,暗示甲狀腺患者(HT)的自噬活性受到抑制。此外,當(dāng)CAV1基因表達(dá)下調(diào)時(shí),LC3B-II的抑制效應(yīng)更加明顯[39]。因此可推測(cè)CAV1的下調(diào)可能是引發(fā)HT的病因機(jī)制之一。羅斯塔米等研究[40]列舉了患有HT的女性甲狀腺功能生物標(biāo)志物,以研究其與疾病病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明,谷胱甘肽水平降低了62%,提示這種抗氧化劑具備控制自身免疫性疾病引發(fā)損傷的能力。而谷胱甘肽水平與抗TPO抗體水平呈反比關(guān)系,這有助于氧化應(yīng)激的增加,從而導(dǎo)致對(duì)HT的免疫耐受降低?；谶@一推論,氧化應(yīng)激可能與HT疾病的發(fā)病機(jī)制更為密切。

隨著大量炎癥因子的發(fā)現(xiàn)及對(duì)其作用機(jī)制認(rèn)知的成熟,橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制與炎癥因子的聯(lián)系越來(lái)越緊密。研究表明,橋本甲狀腺炎可能是一種與Th17和Th1細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病,其中IL-17可能在早期起到病理作用,是大量間質(zhì)纖維化的原因之一,這有助于將該病與其他良性甲狀腺疾病區(qū)分開來(lái)。IL-23對(duì)Th17細(xì)胞內(nèi)IL-17的促進(jìn)至關(guān)重要。omega-3 PUFAs是RVE1的上游物質(zhì),在甲狀腺疾病中顯示出潛在的保護(hù)作用。一份病例報(bào)告中描述了一名女性HT患者,她通過飲食管理(包括omega-3多不飽和脂肪酸)而拒絕甲狀腺替代治療,最終獲得臨床治愈。RvE1和其他SPMs還在體內(nèi)表現(xiàn)出毫微克級(jí)別的強(qiáng)效作用,包括保護(hù)器官、增強(qiáng)殺傷力以清除感染[41],以及作為受體激動(dòng)劑在解決腹膜炎等疾病方面的作用。這些疾病包括腹膜炎、敗血癥[42]、缺血再灌注損傷[43]、結(jié)腸炎[44]、腫瘤負(fù)荷[45]、皮炎[46]。此外,在小鼠的過敏性氣道炎癥模型中,RvE1減少了IL-23和IL-6的表達(dá),這對(duì)維持Th17細(xì)胞的分化至關(guān)重要,RvE1還抑制了小鼠角膜異體移植中的Th1/Th17反應(yīng)[47]。研究發(fā)現(xiàn),RvE1對(duì)Th17細(xì)胞的影響不僅僅在于其增殖能力,還通過降低CCR6受體的表達(dá)和抑制CCL20細(xì)胞因子的分泌來(lái)削弱其吸引力。此外,RvE1還中斷了CD25、IL-17和CCR6的表達(dá),Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-10和IL-2。RvE1抑制了抗原呈遞細(xì)胞(DC)產(chǎn)生IL-6和IL-2的過程,刺激了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的產(chǎn)生[48]。

4 結(jié)論

IL-23和RvE1可能在橋本甲狀腺炎的炎癥進(jìn)展和緩解中扮演著重要角色,這兩種分子的作用可能與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及炎癥的程度有關(guān)。RvE1可能對(duì)預(yù)防因甲狀腺炎引起的骨骼相關(guān)疾病具有潛在價(jià)值。盡管目前對(duì)其具體作用機(jī)制尚不完全了解,但這些研究結(jié)果為探索橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制及尋找新的預(yù)防策略提供了新的視角和可能性。深入研究IL-23和RvE1在這一疾病中的作用有助于開發(fā)更精準(zhǔn)的治療方法,改善患者生活質(zhì)量,降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。