苦瓜苷活性成分干預(yù)糖尿病潛在靶點及作用機制

摘 要：苦瓜作為一種藥食兩用食品，其中苷類成分有利于控制糖尿病的發(fā)展，但其具體的分子作用機制尚不明確，因此，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接方法，探討苦瓜苷降糖作用的潛在分子機制。首先，通過文獻檢索收集苦瓜苷活性成分，通過數(shù)據(jù)庫篩選得到符合類藥五原則的活性成分；預(yù)測活性成分的靶點，找到活性成分對應(yīng)的基因；檢索獲取糖尿病疾病相關(guān)靶點；取交集得到共同靶點。其次，構(gòu)建PPI（protein-protein interaction）網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點進行篩選，得到苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點，對核心靶點進行GO（gene ontology）和KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes）功能分析；最后，將核心靶點與相關(guān)苦瓜苷活性成分進行分子對接驗證。結(jié)果表明，篩選得到苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點主要為PPARG、STAT3、MAPK3等靶點，這些靶點主要參與了促進胰島素刺激、胰島素抵抗等生物學(xué)過程；分子對接顯示，Momordicine I、Momordicoside I、Charantal等苦瓜苷活性成分與PPARG、STAT3、MAPK3等靶點存在較強的結(jié)合作用。這些結(jié)果說明苦瓜苷可能通過作用于PPARG、STAT3、MAPK3等靶點，參與調(diào)控胰島素刺激、胰島素抵抗等代謝過程，從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。研究結(jié)果初步闡明了苦瓜苷治療糖尿病的分子機制，為進一步探究苦瓜苷治療糖尿病提供了新的方向。

關(guān)鍵詞：苦瓜苷；糖尿?。痪W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

中圖分類號：R284.2 DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2024.01.016

0 引言

糖尿病是一種以高血糖為特征且高發(fā)的慢性代謝性疾病[1]，隨著糖尿病的發(fā)展，高血糖會引發(fā)多種組織，特別是心血管、腎臟、眼、肢體末端的慢性功能障礙，繼而出現(xiàn)各種并發(fā)癥，危害到病人的生命[2]。目前，治療糖尿病的分子機制尚不明確[3]?？喙鲜且环N藥食兩用的食品，以其特殊清香的苦味以及高營養(yǎng)價值受人喜愛。苦瓜中含有豐富的化學(xué)物質(zhì)，包括多糖、苷類、蛋白質(zhì)和多肽、黃酮及酚類[4]，具有降血糖[5]、降血脂[6]、抗腫瘤[7]等作用?？喙宪帐强喙瞎麑嵵刑赜械能疹?，已有報道證明苦瓜苷能夠有效地控制血糖[8]，但具體的作用機制尚不明確。因此，有必要對苦瓜苷降糖的分子機制進行研究。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種關(guān)于藥物-靶點-疾病關(guān)系的新學(xué)科，強調(diào)信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，科學(xué)利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析可以節(jié)省新藥研發(fā)成本，從分子層面預(yù)測藥物與靶點結(jié)合情況，提高新藥臨床試驗成功率[9]。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法構(gòu)建藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)、利用分子對接模擬預(yù)測苦瓜苷和核心交集靶點的對接情況，從作用通路的角度研究苦瓜苷與糖尿病的交集靶點，初步探討苦瓜苷治療糖尿病的作用機制，在分子層面預(yù)測其相互作用效果，為苦瓜苷的降血糖作用提供分子層面的理論支撐。

1 材料與方法

1.1 苦瓜苷活性成分收集和篩選

通過文獻檢索，收集苦瓜中皂苷類活性成分，選擇Chem Draw Ultra 7.0畫出結(jié)構(gòu)式，保存為.mol格式，檢查并刪除重復(fù)結(jié)構(gòu)。通過 Swiss ADME（http：//www.swissadme.ch/）分析所有活性成分類藥性，通過篩選得到23個苦瓜苷備選活性成分。

1.2 苦瓜苷有效成分靶點預(yù)測

苦瓜苷有效成分靶點預(yù)測步驟如下：

Step 1 用Chem3D軟件將23個候選活性成分轉(zhuǎn)化為mol2格式；

Step 2 利用Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）預(yù)測苦瓜苷備選活性成分的作用靶點，設(shè)置參數(shù)為Homo sapiens；

Step 3 利用Pharm Mapper服務(wù)器（http：//www.Lilabecust.cn/ pharmmapper/）預(yù)測所收集到的苦瓜苷活性成分的作用靶點，各參數(shù)設(shè)置如下：是否生成構(gòu)象異構(gòu)體選擇“Yes”，最多生成構(gòu)象數(shù)輸入“300”，不開啟高級選項，選擇目標(biāo)集為“Human Protein Targets Only（v2010，2241）”，保留匹配目標(biāo)數(shù)輸入“300”，所有預(yù)測結(jié)果的靶標(biāo)以norm fit score＞0.9作為備選靶點；

Step 4 使用Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/tool-dashboard）將靶點蛋白名（UnipotKB AC/ID）轉(zhuǎn)換為基因名（gene name）。

1.3 構(gòu)建糖尿病作用靶點數(shù)據(jù)庫

利用Gene cards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/），輸入“diabetes”關(guān)鍵詞進行檢索，對相關(guān)性得分進行初步篩選，構(gòu)建糖尿病作用靶點數(shù)據(jù)庫。將上文篩選出的苦瓜苷有效成分的作用靶點與糖尿病作用靶點進行對應(yīng)，得到苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點基因。

1.4 篩選苦瓜苷活性成分與糖尿病的交集靶點

在Venny2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）在線作圖工具中分別導(dǎo)入苦瓜苷的潛在基因及糖尿病的相關(guān)基因，獲取交集，生成Venny圖，其交集基因為苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點。

1.5 交集靶點PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點篩選

通過STRING數(shù)據(jù)庫[10]（https：//www.string-db.org/）構(gòu)建PPI（protein-protein interaction）網(wǎng)絡(luò)，得到苦瓜治療糖尿病的潛在靶點基因與蛋白之間的相互作用關(guān)系。設(shè)置參數(shù)為“Homo sapiens”，設(shè)置“hide disconnected nodes in the network”，構(gòu)建潛在靶點基因的PPI網(wǎng)絡(luò)圖。利用CytoscapeV3.8.0軟件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行可視化并篩選核心靶點。

1.6 潛在靶點的功能富集與通路分析

通過GO功能富集和KEGG通路分析，進一步研究苦瓜治療糖尿病的潛在靶點。利用Metascape數(shù)據(jù)庫[11]（https：//metascape.org/gp/index.html#/main/step1）對所有的潛在靶點進行 GO功能注釋，包括生物學(xué)過程（biological process， BP）、細(xì)胞組分（cellular components， CC）、分子學(xué)功能（molecular functions， MF），根據(jù)P值繪制排名前10的GO富集柱狀圖。進行KEGG通路分析，篩選出與苦瓜苷抗糖尿病相關(guān)的通路，并對排名前20的通路進行可視化分析。

1.7 核心靶點的分子對接

通過度值確定10個核心靶點，整理其對應(yīng)的苦瓜苷活性成分。通過文獻檢索，發(fā)現(xiàn)PPARG、STAT3、MAPK3可能與血糖的調(diào)節(jié)、胰島素的合成等生物學(xué)過程有關(guān)，選擇PPARG、STAT3、MAPK3作為靶點，篩選出與之相關(guān)的苦瓜苷活性成分并進行一對多的分子對接。利用AutoDockTools軟件對靶點和活性成分添加氫原子和電荷，確定可旋轉(zhuǎn)鍵，預(yù)處理結(jié)束后保存為pdbqt格式。根據(jù)靶點蛋白中已有的小分子結(jié)合物的位置確定結(jié)合口袋，隨后設(shè)置參數(shù)為nice level：20，運行auto grid，計算網(wǎng)格圖。設(shè)置參數(shù)為genetic algorithm-number of GA runs：50，運行auto dock進行對接，最終得到格式為dlg的結(jié)果文件，打開結(jié)果文件，找到對接構(gòu)象分析表，確定最優(yōu)構(gòu)象的編號，再用AutoDockTools軟件打開結(jié)果文件，將最優(yōu)構(gòu)象和蛋白靶點導(dǎo)出為pdbqt文件，利用OpenBabel軟件將其轉(zhuǎn)化為pdb格式。利用PLIP[12]（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index）生成對接結(jié)果的2D展示圖。

2 結(jié)果

2.1 苦瓜苷活性成分收集和篩選

苦瓜苷主要分為三萜類苦瓜苷和甾體類苦瓜苷，研究表明，具有藥理學(xué)功效的活性物質(zhì)主要存在于三萜類化合物中。通過文獻檢索，共收集到苦瓜苷類活性成分160個，通過 Swiss ADME（http：//www.swissadme.ch/）分析類藥性，根據(jù)“Lipinski 類藥五原則”篩選條件，即分子量≤500、氫鍵供體數(shù)目≤5、氫鍵受體數(shù)目≤10、脂水分配系數(shù)≤5、可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量≤10，篩選出23個符合條件的候選活性成分，詳見表1。用Chem3D軟件將23個候選活性成分轉(zhuǎn)化為mol2格式。

2.2 苦瓜苷有效成分靶點預(yù)測

取數(shù)據(jù)庫中靶點的并集，共得到2 248個基因靶點，刪除無效重復(fù)靶點，共得到488個苦瓜苷活性成分的潛在靶點。將篩選出的苦瓜苷的活性成分及其靶點導(dǎo)入Cytoscape3.8.0軟件中，生成網(wǎng)絡(luò)圖，直觀展示出苦瓜苷的活性成分與疾病靶點的聯(lián)系，如圖1所示。其中分布在四周的節(jié)點代表苦瓜中的活性成分，中心排列整齊的藍(lán)色節(jié)點代表苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點?？梢杂^察到四周節(jié)點的顏色不同，顏色越深，說明該節(jié)點具有更高的度值分?jǐn)?shù)，表明與其他節(jié)點的相互作用關(guān)系更強。

2.3 構(gòu)建糖尿病核心靶點數(shù)據(jù)庫并獲取藥物-疾病交集靶點

在Genecards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）中，輸入“diabetes”關(guān)鍵詞進行檢索，篩選relevance score＞average value，獲得糖尿病疾病靶點數(shù)據(jù)2 444個。利用Venny2.1在線作圖工具獲取苦瓜苷活性成分與糖尿病的交集后，獲得苦瓜苷與糖尿病的交集靶點，共230個，如圖2所示。

2.4 交集靶點PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點篩選

根據(jù)設(shè)定條件構(gòu)建苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，將230個交集靶點導(dǎo)入STRING11.0數(shù)據(jù)庫，得到苦瓜苷的活性成分與糖尿病疾病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)，如圖3所示，PPI圖中共包含230個節(jié)點，3 079條邊，平均節(jié)點度為26.8。其中節(jié)點表示靶點蛋白，邊表示蛋白之間的相互作用關(guān)系，平均節(jié)點度表示節(jié)點之間相互關(guān)系的密度。

將糖尿病的PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape3.8.0軟件中，利用度值對PPI網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點進行分析篩查，獲得了前10個基因靶點，如圖4所示。其中，節(jié)點面積越大，表明該節(jié)點的度值越高，表明其在網(wǎng)絡(luò)中與其他靶點相連的數(shù)目越多，與網(wǎng)絡(luò)中的其他節(jié)點的相互作用關(guān)系更強，表明其在網(wǎng)絡(luò)中處于關(guān)鍵地位。對交集靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)進行度值排名，化合物在網(wǎng)絡(luò)中的度值越高表示該靶點與其他靶點的相互作用越多。通過網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，ALB度值為138.0，其次為TNF和GRC，度值分別為128.0和108.0，其余靶點的度值也都大于80.0。說明這些靶點在整個網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，與苦瓜苷治療糖尿病高度相關(guān)，是苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點。

2.5 潛在靶點的功能富集與通路分析

將獲取的苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點通過Metascape數(shù)據(jù)庫（https：//metascape.org）進行GO功能注釋和KEGG通路分析，運用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）將GO、KEGG富集分析結(jié)果可視化，結(jié)果如圖5所示。

生物學(xué)過程（BP）顯示，潛在靶點與細(xì)胞酶活性的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞對氮化合物的反應(yīng)以及蛋白質(zhì)磷酸化的正向調(diào)節(jié)等功能相關(guān)；細(xì)胞組分（CC）主要富集在細(xì)胞膜、細(xì)胞外泌體、細(xì)胞質(zhì)、神經(jīng)元等；分子學(xué)功能（MF）主要參與蛋白激酶活性、磷酸轉(zhuǎn)移酶活性、核受體活性、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性等相關(guān)過程。

苦瓜苷和糖尿病交集靶點KEGG通路分析共得到186條生物學(xué)通路，根據(jù)P值選取排名前20的通路繪制氣泡圖，如圖6所示?？喙宪张c糖尿病交集靶點的KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，苦瓜苷治療糖尿病主要涉及到的通路有PI3K-Akt信號通路、Rap1信號通路、胰島素抵抗信號通路等。

2.6 核心靶點的分子對接

通過度值確定10個核心靶點，通過文獻查找，對PPARG、STAT3、MAPK3進行分子對接。利用AutoDockTools1.5.6軟件對靶點和活性成分進行預(yù)處理。根據(jù)靶點蛋白中已有的小分子結(jié)合物的位置確定結(jié)合口袋，隨后進行autogrid和autodock分析，得出格式為.dlg的結(jié)果文件，隨后對結(jié)果文件進行數(shù)據(jù)處理，利用Plip服務(wù)器（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index）生成對接結(jié)果的2D展示圖，結(jié)果見圖7。軟件計算出靶點分子與苦瓜苷活性成分之間的最低結(jié)合能，最低結(jié)合能越低，表明靶點和活性成分之間的親和力越高，實際對接的可能性越大。苦瓜苷活性成分與所對接的核心靶點均具有較高的親和力。圖7（a）是PPARG與Momordicine I的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-9.11 kJ/mol；圖7（b）是PPARG與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-8.55 kJ/mol；圖7（c）是PPARG與Momordicoside I的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-7.61 kJ/mol；圖7（d）是PPARG與Charantal的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-9.08 kJ/mol；圖7（e）是STAT3與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-6.98 kJ/mol；圖7（f）是STAT3與Momordicoside I的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-7.37 kJ/mol；圖7（g）是STAT3與Goyalycoside-b的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-6.70 kJ/mol；圖7（h）是STAT3與19，25-dimethoxy-5β，19-epoxycucurbita-6，23-dien-3β，25-diol的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-6.64 kJ/mol；圖7（i）是MAPK3與Momordicine I的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-7.73 kJ/mol；圖7（j）是MAPK3與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-8.55 kJ/mol；圖7（k）是MAPK3與Charantal的最優(yōu)對接結(jié)果，結(jié)合能為-8.27 kJ/mol。

3 討論

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一門對生物進行系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號節(jié)點進行多靶點藥物分子設(shè)計的新學(xué)科。在借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討苦瓜治療疾病的分子機制方面已有成功案例[13]。目前有許多苦瓜苷與其他藥物協(xié)同治療糖尿病的研究，有證據(jù)表明，苦瓜苷單獨作用時具有降血糖的療效，與黃連素等藥物協(xié)同作用效果更好[14]。

通過對苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點進行通路分析，發(fā)現(xiàn)苦瓜苷可能作用于PI3K-Akt信號通路、Rap1信號通路、胰島素抵抗信號通路等通路中。在這些通路中，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（PI3K-Akt）信號通路是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑。磷酸化的胰島素受體底物-1與PI3K相互作用，磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）、磷脂酰肌醇依賴的激酶1（PDK-1）和蛋白激酶C的結(jié)合激活了AKT，AKT是胰島素信號通路中的關(guān)鍵因子。PDK-1促進AKT的磷酸化[15]。AKT參與了幾個信號通路，并在糖原合成、葡萄糖運輸和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[16]。Rap1信號通路與胰高血糖素的調(diào)節(jié)有關(guān)。胰高血糖素樣肽-1與其第II類G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的產(chǎn)生，并增強位于胰島內(nèi)的胰腺β細(xì)胞依賴于葡萄糖代謝的胰島素分泌。Epa2是一種cAMP調(diào)節(jié)的鳥嘌呤核苷酸交換因子，它可以將β細(xì)胞cAMP的產(chǎn)生與不依賴于蛋白激酶A的胰島素胞吐相結(jié)合[17]。Rap1是一種與RAS相關(guān)的GTP酶，它是Epa2的既定靶點，可以將Epac2激活與胰島素分泌增強耦聯(lián)[18]。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，構(gòu)建苦瓜苷-糖尿病交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖，根據(jù)度值篩選出ALB、TNF、SRC、EGFR、MAPK3、STAT3、CASP3、PPARG、HIF1A、ESR1等10個靶點在網(wǎng)絡(luò)中處于較為關(guān)鍵的位置，為苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點。這些靶點中，PPARG、STAT3、MAPK3與糖代謝密切相關(guān)。PPARG是PPAR亞家族的成員之一，是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胰島素抵抗、葡萄糖攝取、脂肪細(xì)胞分化、炎癥、脂代謝、氧化和免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)等多種過程中誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成[19]。各種研究證實，位于染色體3上的PPARG基因是2型糖尿病、肥胖和胰島素抵抗的候選基因[20]。由于與PPARG配體主要通過脂肪組織調(diào)節(jié)作用，已證明它們改變了脂肪細(xì)胞中涉及脂質(zhì)攝取、脂質(zhì)代謝和胰島素作用的基因的表達(dá)[21]，增強了脂肪細(xì)胞胰島素信號，并減弱了脂肪分解和游離脂肪酸的釋放，因此，脂肪組織中的脂質(zhì)水平上升，而循環(huán)游離脂肪酸減少[22]。PPARG激動劑在控制血糖方面具有良好的效果，PPARG激動劑通過將脂肪從肝臟和肌肉中重新分配出去，從而逆轉(zhuǎn)脂毒性誘導(dǎo)的胰島素抵抗，從而改善高血糖[23-24]。分子對接結(jié)果表明，苦瓜苷中的Momordicine I、3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al、Momordicoside I、Charantal等化合物都可能與PPARG結(jié)合，誘導(dǎo)PPARG表達(dá)，從而降低血糖。STAT3是一種轉(zhuǎn)錄蛋白基因，它的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活在細(xì)胞生長過程中起著關(guān)鍵作用[25]。目前對STAT3的研究多關(guān)注其在癌細(xì)胞中高表達(dá)，但其在免疫、代謝途徑的作用同樣不可忽視。胰島β細(xì)胞死亡是1型糖尿病的主要原因[26]，也是2型糖尿病β細(xì)胞減少的關(guān)鍵因素[27]。研究表明，STAT3在β細(xì)胞損傷后活性受到明顯抑制，而STAT3的低表達(dá)或缺失可能會誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡。同時，STATS誘導(dǎo)SOCS蛋白的表達(dá)作為一種負(fù)反饋控制，其特征是能夠下調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[28]。SOCS還通過整合細(xì)胞因子信號和胰島素信號在胰島素抵抗的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[29]。SOCS3的過表達(dá)抑制了胰島素誘導(dǎo)的肌管糖原合成酶活性和脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取[30]，而肝細(xì)胞特異性的SOCS3缺失提高了肝臟對胰島素的敏感性[31]。從機制上講，SOCS蛋白通過直接干擾、阻斷胰島素受體激活或誘導(dǎo)胰島素受體降解來抑制胰島素誘導(dǎo)的信號傳遞[32]。據(jù)報道，STAT3-SOCS3通路與白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)[33-34]。因此，STAT3在抑制胰島素和誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡、糖尿病的發(fā)展及預(yù)后方面具有復(fù)雜的調(diào)控機制?？喙宪湛赡芡ㄟ^與STAT3作用干預(yù)糖尿病的進程[35]。絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3/ERK1）作為MAPK家族成員之一，參與了生長因子的信號傳遞[36]。研究表明，糖尿病的發(fā)生途徑可能是由于炎癥因子激活JNK信號通路，干擾了胰島素的正常合成[37]，MAPK3可能通過阻斷JNK信號通路起到治療糖尿病的作用[38]。分子對接結(jié)果也表明，苦瓜苷活性成分Momordicine I、3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al、Charantal與MAPK3靶點結(jié)合良好，推測苦瓜苷可以通過作用于MAPK3、作用于胰島素合成途徑，從而治療糖尿病。

4 結(jié)論

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，系統(tǒng)地分析了苦瓜苷治療糖尿病的作用機制，篩選得到苦瓜苷降糖的靶點，篩選出度值排名前10的靶點ALB、TNF、SRC、EGFR、MAPK3、STAT3、CASP3、PPARG、HIF1A、ESR1，并且利用分子對接方法對PPARG、STAT3、MAPK3和對應(yīng)苦瓜苷活性成分進行了驗證。結(jié)果表明，苦瓜苷活性成分與核心靶點的對接結(jié)果良好，這說明苦瓜苷可能通過作用于這些靶點來調(diào)控胰島素合成等代謝途徑，從而發(fā)揮降血糖的作用。目前苦瓜苷已被報道用于臨床治療糖尿病，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接法進一步證實了苦瓜苷對糖尿病的治療效果，并進一步挖掘出其作用機制。

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Study on the potential target and mechanism of Momordica charantia glycoside active components in intervention of diabetes

ZHANG Xinyu， MA Yimeng， YE Yun*

（School of Biological and Chemical Engineering， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545006， China）

Abstract：The glycosides in bitter gourd are beneficial to control the development of diabetes as the bitter gourd is used both as food and medicine， but their specific molecular mechanism of action is still unclear. The study was to explore the potential molecular mechanism of the hypoglycemic effect of momordica side by using network pharmacology and molecular docking methods. Firstly， the active ingredients of momordica baldica were collected by literature search， and the active ingredients conforming to the five principles of drug class were screened by database. The target of the active ingredient was predicted and the corresponding gene of the active ingredient was found. Diabetic disease related targets were retrieved. The intersection was used to obtain in a common target. Then， protein-protein interaction （PPI） networks were built， the nodes in a network were screened so as to get the core target of balsam pear glycosides treatment of diabetes， the core target gene ontology （GO） and the Kyoto encyclopedia of gene and genome （KEGG） were analyzed. Finally， the core target of balsam pear was verified by molecular docking with related momordicin active ingredients. The results showed that the selected core targets of momordicin in the treatment of diabetes were mainly PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets， which were mainly involved in the promotion of insulin stimulation， insulin resistance and other biological processes. Molecular docking also showed that Momordicine I， Momordicoside I， Charantal and other momordicoside active ingredients had strong binding effect with PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets. These results suggest that momordicin may play a role in the treatment of diabetes by acting on PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets， and participating in the regulation and promotion of insulin stimulation， insulin resistance and other metabolic processes. This study preliminarily shows the molecular mechanism of momordica in the treatment of diabetes mellitus and provides a new direction for further exploration of momordica in the treatment of diabetes mellitus.

Keywords：Momordica charantia glycoside; diabetes; network pharmacology; molecular docking

（責(zé)任編輯：于艷霞）