固體制劑制藥工藝技術(shù)研究

王楠

(忻州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研室,山西 忻州 034000)

在醫(yī)藥制造生產(chǎn)技術(shù)中,制藥工藝是關(guān)鍵構(gòu)成部分,藥物常見劑型包括粉末、液體與固體,不同的藥物劑型對最終的臨床效果不一樣;同時,所用的制備工藝和輔料不同,相同藥物的藥效也有著明顯的差異,為此,對固體制劑的制藥工藝技術(shù)進行了分析。

1 固體制劑藥物優(yōu)勢

其一,與其他藥物制劑形態(tài)相比,固體制劑的物理穩(wěn)定性更強,便于制作與存放,藥物受到外界環(huán)境與包裝材料的影響更小;其二,固體藥劑制作成本相對較低,對運輸工具的要求低,降低了運輸成本,總體上減少了藥物成本;其三,患者外出攜帶固體藥物制劑更方便。

2 固體制劑常見制藥工藝技術(shù)

2.1 散片制劑工藝技術(shù)

散劑是將藥物和輔助藥物粉碎、混合后得到的粉末狀藥物。生產(chǎn)中,需要將藥材粉碎,再篩除劣質(zhì)藥物成分,將輔助藥材加入優(yōu)質(zhì)藥材粉末中,攪拌均勻,確定藥物劑量,最后對藥品的劑量、成分等嚴(yán)格檢查后進行包裝。和其他藥物劑型相比,散劑藥物較適合兒童服用,其缺陷是容易出現(xiàn)服用藥物劑量過高情況,而且受到外部環(huán)境的影響更大,容易受潮。

2.2 顆粒制劑工藝技術(shù)

需要先處理藥材與輔料,可采取的顆粒制劑工藝包括直接成型、濕法成型和干法成型。1)直接成型:以濕法成型技術(shù)為基礎(chǔ),預(yù)熱干燥藥劑成分,再完成潤濕劑添加,讓其變成軟質(zhì)藥劑,可同時應(yīng)用軟材、干燥、造粒步驟;2)濕法成型:需將適量輔料成分和特殊黏合劑混入藥品中,攪拌均勻后添加潤濕劑,使用藥物成型設(shè)備將藥物擠壓成型,干燥處理藥物后完成包裝,此方法優(yōu)點是有更高的成型率;3)干法成型:在干燥浸膏粉中放入適量輔料,充分?jǐn)嚢杈鶆?利用壓力設(shè)備將其制作成顆粒形狀,該方法使用中需面臨較多不確定因素,導(dǎo)致藥品的成型率降低。

2.3 膠囊制劑工藝技術(shù)

不同類型的膠囊制劑使用的具體制備工藝技術(shù)不相同,主要有:1)軟膠囊:需使用特質(zhì)軟質(zhì)膠囊,包裹藥劑成分;2)硬膠囊:需使用空心膠囊材料,將藥劑成分加入其中;3)腸溶膠囊:膠囊材料使用軟和硬膠囊的特殊材料制備,在胃部藥劑外殼并不會溶解,而是在腸道中溶解,釋放出的成分也會對人體有好處[2]。

3 固體制劑制藥流程、要點及現(xiàn)狀

3.1 固體制劑制藥流程

多數(shù)制藥企業(yè)在固體制劑制藥中常采用的流程如圖1所示。先粉碎藥物原料,篩網(wǎng)篩選,二次粉碎不達(dá)標(biāo)的藥物材料。直接封裝粉碎后的顆粒,可得到藥物散劑;若干燥、造粒處理粉碎后的顆粒,可獲得顆粒制劑;壓縮粉碎后的顆粒,可獲得藥物片劑;若將粉碎之后的藥物顆粒分裝到膠囊中,就可獲得膠囊制劑。制藥工藝中有很多參數(shù)都會影響到固體制劑,如物料的混合程度、填充性與流動性。

圖1 固體制劑制藥流程圖

3.2 固體制劑制藥要點

藥物溶出速度是制備固體制劑中需要重點考慮的內(nèi)容,該因素也會對人體服用藥物后的藥物吸收速率產(chǎn)生直接影響。在固體制劑溶出速度計算中,常采用Noyes-Whiney方程,在該公式中,固體制劑表面藥物濃度用Cs表示,固體制劑主體藥物濃度用C表示。具體的方程式為:

dc/dt=KS(Cs-C)

假設(shè)藥物擴散的方式是從表面到邊界,就可獲得藥物溶出速度相關(guān)模型。

R=D/Vσ

公式中藥物擴散系數(shù)采用K表示,常系數(shù)用D表示,固定制劑邊界厚度用σ表示,藥物溶出總量用V表示,固體實際溶出界面的面積用S表示。想要改善藥物溶出速度,可采取的措施包括:第一,讓固體制劑溶出界面面積擴大,同時也讓藥物顆粒直徑縮小;第二,促進藥物擴散系數(shù)的增大,強化攪拌方式,降低擴散邊界厚度,促進藥物擴散系數(shù)增加;第三,促進藥物溶解度、晶型、溫度改變,促進藥物溶解率提升。

3.3 固體制劑制藥工藝技術(shù)現(xiàn)狀

3.3.1 固體制劑原材料問題

固體制劑需固定藥品原材料,這就需要使用到黏合性材料,如果制藥材料本身的黏合效果較好,可以進一步優(yōu)化制藥效果。但現(xiàn)有固體藥物制劑制作中,一些小型制藥企業(yè)在選擇原材料時,對黏合材料的重視程度不足,影響了固體制劑質(zhì)量[3]。

3.3.2 固體制劑質(zhì)量問題

固體制劑和藥物其他形態(tài)相比,需要更復(fù)雜的制備工藝,且藥劑質(zhì)量受多種因素綜合影響。如:固體制劑制藥中常發(fā)現(xiàn)藥品混合度較差、松落等,這些問題都會對藥物含量、藥效等產(chǎn)生不利影響,影響了藥物效果。在制備過程中的問題主要有以下幾點:

作為我國第一批瀝青生產(chǎn)基地，齊魯石化勝利煉油廠在上世紀(jì)70年代就曾為毛主席紀(jì)念堂生產(chǎn)過建筑瀝青；2009年建國60周年時又為國慶大閱兵生產(chǎn)了高級道路瀝青，鋪設(shè)在長安街上。

首先是原料與敷料混合不夠均勻。在制備原粉含量比較低或者復(fù)方制劑過程中,不同原粉混合或者原粉與敷料混合的均勻程度會對固體藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如果混合不均勻,會導(dǎo)致不同制劑單位中的藥品活性組分存在顯著差異?；颊咴诜昧顺煞只旌喜痪鶆虻乃幤泛?會出現(xiàn)體內(nèi)血藥濃度忽高忽低情況,尤其是對于治療窗比較窄的藥物,甚至還有可能會導(dǎo)致患者中毒。成分混合不均勻還會影響后續(xù)制備。比如在灌裝膠囊過程中,可能會出現(xiàn)粉體無法流動、壓片中裝量相差較大、硬度不均勻、黏沖澀沖等問題,制備的成品藥物均勻度差,達(dá)不到規(guī)定的標(biāo)示量。

其次是藥品制備干燥環(huán)節(jié)出現(xiàn)可溶性成分遷移問題。采用濕法制備顆粒藥物時,制粒之后的干燥環(huán)節(jié)十分關(guān)鍵。該步驟會對成品藥物的水分含有情況產(chǎn)生影響,從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性與產(chǎn)品后續(xù)壓片工藝。必須控制好藥品的干燥過程。如果顆粒藥品中的水分?jǐn)U散到外部,水溶性成分也隨之到顆粒外表面。在結(jié)束了藥品干燥環(huán)節(jié)后,水溶性成分就停留在顆粒外表,影響到顆粒內(nèi)外含量均勻程度。如果無法遏制此類問題,便會引起有色片劑出現(xiàn)色板、制劑含量不均勻等問題。

最后是片劑藥品硬度過低。在制備片劑固體藥品中,若片劑硬度不夠,會影響到產(chǎn)品質(zhì)量。硬度低會引起藥片磕邊、松片問題,在之后的包衣環(huán)節(jié)與運輸中都可能產(chǎn)生片劑磕邊、麻面或者斷裂等情況。過低的片劑硬度,也會影響藥物溶出度和在患者體內(nèi)的釋放效果,引起他體內(nèi)血液濃度曲線差異。

3.3.3 固體制劑包裝問題

藥品過度包裝問題會導(dǎo)致藥品價格大幅度上漲。在藥品藥效無顯著改變、價格增速過快的情況下,必然會影響到消費者的購買決策,繼而影響固體制劑銷量。過度包裝,不僅導(dǎo)致資源浪費,還會影響品牌形象。使用的包裝材料降解過程緩慢,危害到周邊環(huán)境。

4 固體制劑制藥工藝技術(shù)優(yōu)化途徑

4.1 固體制劑制藥整體工藝流程優(yōu)化

以固體制劑中常見的粉劑為例進行設(shè)計,散劑是粉碎藥物原材料和輔料后,充分混合均勻后可得到粉末狀制劑。散劑的優(yōu)點是見效快、分散速度快,適合嬰幼兒人群。散劑的整體制藥流程優(yōu)化措施,需在原有的流程中開展全過程質(zhì)量監(jiān)管,即從藥物的原材料選擇、粉碎、混合等全過程中都做好質(zhì)量控制和檢測工作[4]。如圖2所示。

圖2 固體制劑中粉劑制藥流程優(yōu)化

4.2 科學(xué)選擇固體制劑藥物原材料

為保障固體制劑藥品質(zhì)量,需選擇黏合性更高的藥材,為藥品制藥成功率的提升提供支持。想要選擇合理的藥材原材料,需做到:1)全面分析藥品治療的疾病情況;2)對藥品干濕度進行檢查,確保黏合度合理;3)輔料選取注意不能和藥材本身產(chǎn)生不良反應(yīng);4)藥材的存放溫度、濕度合理,避免藥材在過高溫度環(huán)境下,藥效流失,甚至變性;5)藥物配方要得到合理控制。比如鈣爾達(dá)膠囊的配置,需要開展不同的實驗,以確保藥材中各種成分、溫度等達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)[5]。

4.3 加大對固體制劑質(zhì)量檢測力度

固體制劑包含的具體種類不同,采用的質(zhì)量檢測方法也不相同,應(yīng)當(dāng)做到質(zhì)量的全方位、針對性檢測。以固體制劑中的顆粒劑質(zhì)量檢查為例,檢測內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

表1 顆粒劑質(zhì)量檢查內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)

其他固體制劑類型的藥物也應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢測,避免制備藥品過程中出現(xiàn)質(zhì)量問題,影響到后續(xù)藥品的銷售和藥效。

同時針對固體制劑制備中的質(zhì)量控制方面相關(guān)問題,如材料混合不均勻、藥品干燥中可溶性成分遷移以及片劑硬度低等質(zhì)量問題,也需采用對應(yīng)改善措施。主要包括以下幾點:

首先,改善原輔材料混合均勻度。尋找導(dǎo)致混合均勻度比較差的原因,制定對應(yīng)措施。第一,先考慮原料與敷料的形態(tài)、粒徑大小、分布密度等是否有較大的差異。若原輔料的化學(xué)性質(zhì)相差過大,會影響混合均勻程度。若情況必要,還可微粉化處理原輔料,縮小原輔料間的化學(xué)性質(zhì)差異。第二,篩選與優(yōu)化混粉的參數(shù),需要從混合設(shè)備、轉(zhuǎn)速、時間等多方面篩選。在確定混合時間長短時,應(yīng)綜合考慮顆粒強度和混合均勻程度要求,時間太短達(dá)不到混合要求,時間太長又可能損傷顆粒,也有可能導(dǎo)致分層,讓原本的藥物混合程度變得更差。選擇混合轉(zhuǎn)速時,必須考慮到混合器中原輔料的流動性,若轉(zhuǎn)速太低,難以流動混合;轉(zhuǎn)速太高,又會因為離心力問題,同樣無法混合均勻。最后,應(yīng)當(dāng)選擇合適的混合設(shè)備,如高效三維混合機效果就好于二維混合機。

其次,解決干燥中可溶性成分遷移措施?？蛇x擇微波加熱方法,能更好保障顆粒的外部與內(nèi)部受熱一致,降低可溶性成分遷移。顆粒內(nèi)部發(fā)生的遷移,并不會明顯影響到片劑的均勻程度,但顆粒中的遷移會對含量均勻度產(chǎn)生較大影響。尤其是采用廂式干燥方法,影響更明顯。可改成流化床干燥方法,濕顆粒都是流化運動,彼此間的接觸較少,可降低可溶性成分遷移發(fā)生率。另外,為了避免這類成分以后導(dǎo)致片狀制劑表面出現(xiàn)“色斑”,根本的解決方法是選擇具有不溶性特點的色素。以板藍(lán)根含片制備流程為例,需經(jīng)過切片、提取與濃縮、醇沉、濃縮收膏、浸膏干燥、稱量配重、制粒、干燥、總混和壓片多個環(huán)節(jié),要制備高質(zhì)量的含片,需要控制好每個環(huán)節(jié)的工作質(zhì)量。在浸膏干燥環(huán)節(jié),使用水分測定法,監(jiān)測干浸膏的含水量,水分需控制在3%～6%,同時還需觀察是否有焦屑等異物,確保每克浸膏包含的靛玉紅量超過18 μg。

最后,改進片劑硬度低措施。先分析導(dǎo)致片劑硬度低的原因,再確定改進措施。具體包括:第一,原輔料有較大的彈性,可塑性比較差。需要添加有較強可塑性的輔料,降低原料彈性程度。第二,潤滑劑。使用的硬脂酸鎂等可能會影響硬度,尤其是較大程度影響到可壓性淀粉敷料的相關(guān)藥片中,可降低該潤滑劑的使用量,或者更換潤滑劑。第三,水分。物料本就含水量較少,又過度干燥,會增加物料彈性,水分含量應(yīng)保持適中。第四,黏合劑。使用量或者種類不當(dāng)都可能導(dǎo)致顆粒變松,可增加黏合劑使用量或者選擇其他類型。

4.4 固體制劑適度包裝

制藥行業(yè)要實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展,需要控制好固體制劑生產(chǎn)中的資源浪費問題,適度包裝。比如鋁塑材料是常見的固體藥劑包裝材料,在之后選擇包裝材料時,可將材料產(chǎn)生的環(huán)境污染程度考慮在內(nèi),選擇可降解、后期容易處理的材料,在確保藥品質(zhì)量不受到影響的情況下,減少藥品包裝材料對環(huán)境產(chǎn)生的危害。

4.5 優(yōu)化固體制劑廢棄物處理方法

固體制劑廢棄物處理應(yīng)當(dāng)綜合應(yīng)用先進的固體廢棄物處理技術(shù),包括:1)綜合處理技術(shù)。氨基酸發(fā)酵菌渣可以用作有機肥原料、飼料添加劑;維生素發(fā)酵菌渣,在高效脫水、烘干后也可用作飼料添加劑原料;生產(chǎn)提取類藥品中所產(chǎn)生的藥物殘渣,可以發(fā)揮水的溶劑作用,用于有機肥料原料。2)發(fā)酵菌渣處理方法。嚴(yán)格按照國家規(guī)定,像生產(chǎn)降糖類、生物技術(shù)合成氨基酸、他汀類降脂藥物過程中的培養(yǎng)基廢棄物需納入危險廢物中處置。別的菌渣類型,可作為單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)原料。鼓勵制藥企業(yè)積極開展綜合利用、無害化處理抗生素菌渣的創(chuàng)新研究,比如:研究菌渣滅火干燥技術(shù)等。3)污泥處理方法。在處理固體制劑生產(chǎn)中廢水處理后的剩余污泥問題,可采用污泥脫水技術(shù),像濃縮、真空脫水和干化等?？刹捎脻饪s聯(lián)合一般壓濾技術(shù)和干化技術(shù),可將初始的99%以上含水率降低到97%左右,經(jīng)過壓濾和干化后,含水率直接降到20%左右。

5 結(jié)語

綜上,固體制劑制藥工藝流程繁瑣,技術(shù)復(fù)雜,實際制備中存在一些問題。研究中分析了固體制劑制藥工藝流程常見問題,同時提出針對性改進措施,希望為提升固體制劑制藥工藝技術(shù)水平提供一些參考。