血漿氧化三甲胺水平與心力衰竭相關(guān)性研究進展

王麗曼,陳艷,許麗麗,周玉皆,葛衛(wèi)紅,徐航

(1.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院藥學部,南京 210008;2.中國藥科大學基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院,南京 210009;3.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,南京 210008)

心力衰竭(心衰)是各種類型心血管疾病的嚴重和終末階段,已經(jīng)成為全球許多國家的主要公共衛(wèi)生問題。最新的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,在我國年齡≥35歲居民中,心衰患病率在過去15年間升高了44%[1],且隨著年齡增長,患病率也隨之攀升,而人口老齡化的趨勢導(dǎo)致我國未來心衰人群更為龐大。心衰發(fā)作后1個月內(nèi)死亡率10%～12%,5年內(nèi)死亡率高達50%,重度心衰患者1年死亡率可達50%。盡管近年來新的藥物和治療策略有了進展,但心衰患者的總體預(yù)后較差,入院率和死亡率仍然較高[2-3],導(dǎo)致社會醫(yī)療負擔逐年加重。研究表明,人體腸道菌群及其代謝物參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)被報道參與心衰的病理過程,高水平TMAO與心衰患者的不良結(jié)局相關(guān),降低TMAO水平有望成為心衰的潛在治療手段。該文主要探討TMAO參與心衰的病理過程以及TMAO在心衰中的應(yīng)用價值。

1 心衰與腸道菌群學說

心衰的特征是心排血量降低,血液供應(yīng)無法滿足機體需求。而腸道是一個獨特的生態(tài)系統(tǒng),本身富集微生物群,同時作為一個內(nèi)分泌器官,血液供應(yīng)不足會嚴重影響腸道功能,由于供氧減少而引起的缺血或充血也會導(dǎo)致一系列腸道代謝紊亂和功能失調(diào)。正常生理狀態(tài)下,腸道菌群處于平衡狀態(tài),飲食、細菌感染或服用藥物等外源性因素和急性體液失衡、慢性腸道充血或缺血-缺氧、酸堿失衡、胃腸動力減弱和營養(yǎng)缺乏等內(nèi)源性因素均可降低腸道菌群的多樣性[5]。腸道菌群生理平衡一旦被打破,致病微生物就會活躍起來,導(dǎo)致腸道相關(guān)疾病,如肥胖、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等[6]。

“心衰腸道假說”認為心衰患者心排血量減少和體循環(huán)再分配可引起腸道灌注減少和黏膜缺血,從而導(dǎo)致缺氧和高碳酸血癥狀態(tài)。隨后腸道黏膜pH值降低,導(dǎo)致腸道通透性增加,腸道屏障功能障礙。而腸道屏障功能受損反過來又會增加腸道通透性、細菌易位和循環(huán)內(nèi)毒素,使微生物代謝物進入血液循環(huán),從而導(dǎo)致心衰患者出現(xiàn)慢性炎癥[6-7]。越來越多的研究表明,短鏈脂肪酸、膽酸、苯乙酰谷氨酰胺和TMAO等腸道菌群的活性代謝物被發(fā)現(xiàn)與多種心血管疾病密切相關(guān)[8]。其中TMAO可通過多種途徑參與心衰發(fā)生發(fā)展,且與心衰患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。因此,基于“心衰腸道假說”探索心衰靶向TMAO的治療策略,可以更新心衰治療理念,提高治療效果。

2 TMAO的產(chǎn)生與代謝

三甲胺(trimethylamine, TMA)是一種腸道菌群衍生代謝物,來自富含磷脂酰膽堿的食物,可以在肝臟中進一步轉(zhuǎn)化為TMAO[9]。飲食中的多種營養(yǎng)物質(zhì)均可以通過腸道菌群轉(zhuǎn)化為TMA,紅肉、家禽、蛋、魚和奶制品中含有豐富的TMA營養(yǎng)前體,如膽堿、甜菜堿、左旋肉堿、巴豆甜菜堿、三甲基賴氨酸、γ-丁酰甜菜堿、磷脂酰膽堿、甘油磷酸膽堿等,這些前體均可通過部分腸道菌群產(chǎn)生的三甲胺裂解酶轉(zhuǎn)化為TMA[10]。大部分TMA進入循環(huán)系統(tǒng)后被肝臟中的含黃素單加氧酶(flavin monooxygenase,FMO)家族快速氧化為TMAO,其余TMA則直接分解成二甲胺或甲烷[11]。FMO家族含有5種功能酶,其中FMO3是參與TMA向TMAO轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵限速酶,具有最高的轉(zhuǎn)化效率。研究表明,TMAO可在心臟、腎臟等組織積累,參與激活血小板聚集、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、降低膽固醇逆向轉(zhuǎn)運等多種生物過程[12]。通常大多數(shù)TMAO經(jīng)腎臟排出,僅有少部分剩余會被腸道中的TMAO還原酶還原為TMA[13]。此外,研究發(fā)現(xiàn)了多種能夠產(chǎn)生TMA的人類腸道菌株,如厚壁菌門和變形菌門,而心衰患者中這些腸道菌群比例顯著增加,表明腸道菌群的變化可能通過調(diào)節(jié)腸道TMA生成而影響TMAO水平[14]。

3 TMAO在心衰患者中的作用機制

3.1參與心肌肥厚與纖維化 心衰患者體內(nèi)多種炎癥因子水平顯著升高,這些炎癥因子同時參與心肌細胞凋亡、肥大和纖維化過程。在體內(nèi)和體外研究中,TMAO通過Smad3信號通路促進心肌肥大和纖維化,而TMA合成抑制劑3,3-二甲基-1-丁醇(dimethylbutanol,DMB)被發(fā)現(xiàn)能夠通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor,TGF-β1/Smad3)和核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) p65信號通路來預(yù)防心肌肥厚和纖維化[15]。此外,研究在喂食TMAO 8周的小鼠中觀察到,血漿TMAO水平顯著增加,通過影響丙酮酸和脂肪酸的氧化從而影響心臟能量代謝,導(dǎo)致線粒體功能障礙,最終引起心室重構(gòu)和心衰疾病進展[12]。

3.2激活炎癥通路 心衰被界定為一種慢性全身性炎癥性疾病,表現(xiàn)為血清白細胞介素(interleukin-1,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等多種炎癥細胞因子水平顯著升高[16],并與嚴重的臨床癥狀和較低的生存率相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),對腸道菌群正常的小鼠喂食富含膽堿的飼料后,其循環(huán)系統(tǒng)TMAO水平顯著升高,直接激活炎癥通路,如NF-κB信號,從而導(dǎo)致血管平滑肌細胞炎癥。此外,高水平TMAO還可能促進線粒體超氧化物聚集,使NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小體被激活,分泌胱冬肽酶-1(caspase-1)、IL-1β和IL-18,最終導(dǎo)致內(nèi)皮細胞炎癥。表明TMAO可能通過加速內(nèi)皮功能障礙,包括減少內(nèi)皮自我修復(fù)和誘發(fā)炎癥反應(yīng),從而促進慢性心衰的發(fā)展[14]。

3.3通過影響腎功能加劇心衰 除心功能損害之外,由于腎臟在排泄TMAO的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,腎功能受損被發(fā)現(xiàn)與血漿TMAO水平升高密切相關(guān)。TMAO水平升高直接引起腎間質(zhì)纖維化和功能障礙,導(dǎo)致水鈉潴留,從而形成惡性循環(huán),進一步加劇心衰進程[12]。

3.4通過參與缺血或梗死加劇心衰 研究表明,TMAO可通過改變刺激依賴的鈣信號增強血小板反應(yīng)性,增加血栓形成風險[17],同時TMAO被發(fā)現(xiàn)可促進泡沫細胞形成,從而加重動脈粥樣硬化[12],參與缺血性心肌損害和心肌梗死發(fā)生,加劇缺血性心衰進展。

4 TMAO對心衰預(yù)后的預(yù)測價值

TMAO作為許多研究新發(fā)現(xiàn)的與心衰相關(guān)的腸道菌群活性代謝物,與B型利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、心衰嚴重程度以及住院和死亡等不良結(jié)局密切相關(guān),被認為是心衰的獨立危險因素。有研究通過比較高水平TMAO和低水平TMAO心衰患者的全因死亡率發(fā)現(xiàn),心衰患者的TMAO水平較高,全因死亡風險更大,主要心血管不良事件風險更高[18-19]。此外,TMAO聯(lián)合N末端前體腦利鈉肽(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-pro BNP)被發(fā)現(xiàn)對心衰患者預(yù)后具有較好預(yù)測價值,兩種生物標志物(TMAO與NT-proBNP)水平均升高的患者心衰和全因死亡風險較高,住院時間更長[14,20]。但目前的相關(guān)研究主要集中于白人種群,且TMAO對心衰發(fā)生的預(yù)測能力和在控制腎功能指標后的獨立預(yù)后價值在不同研究間不一致,需要進行更大更多面的臨床研究來驗證。

心衰可根據(jù)左室射血分數(shù)分為射血分數(shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和射血分數(shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),兩者的病理生理機制和預(yù)后存在較大差異[21]。一項納入823例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),TMAO水平升高可預(yù)測HFrEF患者心血管事件,但不能預(yù)測HFpEF患者心血管事件[22]。而另一些研究則表明,TMAO 水平升高與HFpEF患者的主要心血管事件的風險增加有關(guān),TMAO是HFpEF患者的獨立危險因素[23-24],因此需要進一步研究來闡明TMAO在HFpEF患者中的具體價值。

5 TMAO在心衰治療中的應(yīng)用價值

心衰的病理生理機制經(jīng)歷了最初的“水鈉潴留”模式到“異常血流動力學”模式,隨后經(jīng)歷了“神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活”模式,上述研究成果廣泛推動了心衰治療的改革。近年來,腸道微生物學研究迅速發(fā)展,為揭示疾病的發(fā)生和藥物作用背后的機制提供了新的方向。研究表明,慢性心衰患者腸道菌群組成發(fā)生改變,有害菌的數(shù)量隨病情的進展顯著增加[25]。目前臨床通過抑制炎癥反應(yīng)治療心衰的方法沒有顯著獲益。高水平TMAO被發(fā)現(xiàn)與心衰患者的疾病進展密切相關(guān),并可能是心衰的獨立危險因素[26],降低血漿TMAO 水平可能可以降低心衰患者的死亡率并改善其預(yù)后。因此通過一些干預(yù)手段減少TMAO的產(chǎn)生有望作為心衰的一個新的治療途徑[27-29],包括飲食干預(yù)、益生元和益生菌治療、糞便移植、抗菌藥物治療等[30]。

5.1飲食干預(yù) 腸道菌群多樣性與長期的飲食習慣相關(guān),血漿TMAO水平與飲食密切相關(guān),日常飲食如何影響心血管疾病的風險是科學界關(guān)注的熱點[14]。有研究表明,調(diào)整5 d以上的飲食即可觀察到腸道菌群的數(shù)量和種類發(fā)生改變,以適應(yīng)飲食模式的變化。例如啤酒會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、血漿TMAO水平升高和心血管疾病風險增加。此外,過量食用蛋類和魚類也會導(dǎo)致血漿和尿液中TMAO水平顯著升高[31]。高血壓防治的飲食計劃(dietary approaches to stop hypertension,DASH)是一種富含水果、蔬菜、全谷物和低脂奶制品的飲食,包括肉、魚、家禽、堅果、豆類,以及含糖食物和飲料、紅肉和添加脂肪。地中海式飲食的特點是攝入大量的水果和蔬菜、堅果、全谷物,少量的肉類、雞蛋和含糖食物。研究表明DASH飲食和地中海飲食都可能降低心衰發(fā)病率,并可能有助于二級預(yù)防[32]。KERLEY[33]的研究也表明,對于心衰患者來說,富含水果、蔬菜、豆類和全麥飲食可能是有益的;紅肉、加工過的肉、雞蛋、精制碳水化合物是有害的;而堅果、乳制品和家禽對心衰患者的作用則存在爭議。

5.2益生菌和益生元治療 益生菌是對腸道健康有益的活微生物,主要包括雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等,能抑制炎癥,保護和修復(fù)腸道黏膜屏障,改善腸道功能。在改變腸道菌群組成、維持宿主腸道穩(wěn)態(tài)和改善人類健康方面發(fā)揮著重要作用。研究表明,益生菌可能參與調(diào)節(jié)心衰患者的心肌重塑[34]。益生元是一種膳食補充劑,包括低聚異麥芽糖、低聚半乳糖等,通過選擇性地刺激細菌的生長和活性,為宿主提供益處。研究發(fā)現(xiàn)益生元可以改善肥胖小鼠的腸道通透性,減少代謝內(nèi)毒素血癥和減少炎癥反應(yīng)[35]。盡管目前有關(guān)使用益生菌和益生元來降低血漿TMAO水平和治療心衰的證據(jù)并不充分,但仍可用于研究作為進一步治療心衰的手段。

5.3糞便微生物移植 糞便移植是一種可以用于與腸道功能失調(diào)有關(guān)的疾病的方法,將健康個體的微生物移植到高?；颊叩哪c道以重建腸道功能的方法。臨床研究表明,自體糞便移植可快速恢復(fù)健康人群使用抗菌藥物后腸道菌群多樣性[36]。存在心衰危險因素或已有心衰的患者,有可能通過移植低水平TMAO的腸道菌群降低血漿TMAO水平,改善心衰患者預(yù)后,但目前尚未見相關(guān)臨床研究[34]。

5.4抗菌藥物治療 抗菌藥物可以通過改變腸道菌群的組成或多樣性來影響微生物驅(qū)動的疾病。研究表明,受試者短期服用低吸收抗菌藥物可以抑制TMAO的合成?？诜f古霉素也被發(fā)現(xiàn)可以使心肌缺血再灌注大鼠的左心室梗死面積縮小,并改善心功能[14]。然而,抗菌藥物的使用是否可以使心衰患者獲益仍然存在爭議。短期抗菌藥物治療可能可以收獲腸道菌群代謝物改變的理想效果,但長期抗菌藥物治療可能破壞腸道菌群平衡,導(dǎo)致菌群組成改變,使體內(nèi)有益菌群減少,多樣性降低,還可能導(dǎo)致腸道出現(xiàn)耐藥菌群,引起各種不良反應(yīng)[37]。因此,應(yīng)該仔細權(quán)衡抗菌藥物的潛在副作用,謹慎評估抗菌藥物的使用是否可以為心衰患者的心功能帶來益處。因此,如何在使用抗菌藥物改變腸道菌群組成使患者心功能獲益的同時保持腸道生態(tài)系統(tǒng)平衡,需要進一步研究與探索。

6 結(jié)束語

許多研究發(fā)現(xiàn),TMAO與心衰的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系,并可作為心衰患者預(yù)后的獨立危險因素。這些研究對心衰發(fā)生發(fā)展機制的探索、潛在治療靶點的發(fā)現(xiàn)、患者預(yù)后的改善起到了重要推動作用。因此,需要在這些研究的基礎(chǔ)上,進一步探索腸道菌群代謝物與心血管疾病的深層次聯(lián)系,證明通過飲食調(diào)節(jié)、益生菌和益生元、糞便移植、抗菌藥物等干預(yù)手段可以降低TMAO 水平,使心衰患者獲益,促進現(xiàn)代醫(yī)學對心衰的診斷和治療發(fā)展。