張玉芬基于“補(bǔ)腎滋陰、活血瀉腎”法改善早發(fā)性孕酮升高經(jīng)驗(yàn)

韓鴛鹍，曹 琪，馬 倩，于智玥，王馨悅，張淑芬*

（1.山西省中醫(yī)藥研究院/山西省中醫(yī)院，太原 030012；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，太原 030024）

人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日早發(fā)孕酮升高（premature progesterone rise，PPR）指HCG 注射日血漿孕酮(P)水平一定程度升高。PPR 是隨著體外受精-胚胎移植/卵泡質(zhì)內(nèi)單精子注射（IVF-ET/ICSI）廣泛應(yīng)用而出現(xiàn)的。PPR、子宮內(nèi)膜容受性、IVF-ET/ICSI 的妊娠結(jié)局三者之間關(guān)系密切[1]。高孕酮狀態(tài)影響子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)模式[2-4]，降低子宮內(nèi)膜容受性，刺激內(nèi)膜提前向分泌期轉(zhuǎn)化，降低鮮胚移植的種植成功率[5]。張玉芬教授基于夏桂成月經(jīng)周期7 期分類法，總結(jié)出“陰虛陽(yáng)亢、瘀阻胞宮”病機(jī)、“補(bǔ)腎滋陰、活血瀉腎”治療大法，擬定“補(bǔ)腎滋陰方”治療PPR，療效顯著。本文總結(jié)張玉芬以“補(bǔ)腎滋陰、活血瀉腎”治療PPR 的經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1 理論溯源

女性月經(jīng)周期受腎中陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律支配、雌孕激素的周期變化而循環(huán)往復(fù)，夏桂成基于經(jīng)后期陰長(zhǎng)水平存在明顯差異、《素問(wèn)·上古天真論》7數(shù)分類法要求、月圓陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)節(jié)律提出月經(jīng)周期7 期分類法[6]。

1.1 月經(jīng)周期中的陰陽(yáng)消長(zhǎng)變化 行經(jīng)期陰陽(yáng)消長(zhǎng)達(dá)重；后初期陰虛血空，腎之陰精低平；經(jīng)后中期持續(xù)陰長(zhǎng)；經(jīng)后末期陰長(zhǎng)達(dá)重，持高水平，此時(shí)陰長(zhǎng)陽(yáng)消，陽(yáng)消反長(zhǎng)，陽(yáng)長(zhǎng)助進(jìn)入經(jīng)間期，經(jīng)間期整體上重陰必陽(yáng)，局部（輸卵管、子宮、沖任胞宮）呈劇烈氣血活動(dòng)，整體局部，氤氳渾然，共同引起排卵的新生狀態(tài)；經(jīng)前前半期陽(yáng)長(zhǎng)陰消，陽(yáng)長(zhǎng)迅速，陽(yáng)長(zhǎng)達(dá)重，經(jīng)前后半期重陽(yáng)延續(xù)，升降趨緩，陰陽(yáng)漸達(dá)高水平平衡。

1.2 月經(jīng)周期中雌孕激素的周期性變化

1.2.1 雌激素 經(jīng)后初期卵泡開始發(fā)育，雌激素分泌量很少（陰精低平、相對(duì)靜止）；至經(jīng)后中期卵泡分泌雌激素量迅速增加（持續(xù)陰長(zhǎng)、波浪式前進(jìn)）；經(jīng)后末期達(dá)高峰（陰長(zhǎng)達(dá)重、持高水平）；排卵后由于卵泡液中雌激素釋放至腹腔使循環(huán)中雌激素暫時(shí)下降；經(jīng)前前半期黃體開始分泌雌激素使循環(huán)中雌激素又逐漸上升（陰消助陽(yáng)長(zhǎng)）；經(jīng)前后半期黃體成熟時(shí)，循環(huán)中雌激素形成又一高峰（陰陽(yáng)漸達(dá)高水平平衡）。此后黃體萎縮，雌激素水平急劇下降，在行經(jīng)期達(dá)最低水平。

1.2.2 孕激素 經(jīng)后初期、中期卵泡不分泌孕酮；經(jīng)后末期成熟卵泡開始分泌少量孕酮（陽(yáng)消反長(zhǎng)、陽(yáng)長(zhǎng)助進(jìn)入經(jīng)間期）；排卵后黃體分泌孕酮逐漸增加（陽(yáng)長(zhǎng)迅速、陽(yáng)長(zhǎng)達(dá)重）；至經(jīng)前后半期黃體成熟時(shí)，孕激素分泌量達(dá)峰（重陽(yáng)延續(xù)）；以后逐漸下降，到行經(jīng)期降到最低水平。

1.3 早發(fā)孕酮升高即陰虛陽(yáng)亢狀態(tài) 張玉芬認(rèn)為中西醫(yī)對(duì)月經(jīng)周期的認(rèn)識(shí)不謀而合。對(duì)應(yīng)月經(jīng)周期下陰陽(yáng)消長(zhǎng)、雌孕激素分泌變化可知，排卵期前以陰長(zhǎng)為主直至達(dá)重（雌激素分泌為主，排卵前達(dá)第1 次高峰）；排卵后陽(yáng)長(zhǎng)至重，陽(yáng)長(zhǎng)陰消，陰陽(yáng)互根互用，“孤陰不生，獨(dú)陽(yáng)不長(zhǎng)”，需要大量的陰維持重陽(yáng)，此期以陰陽(yáng)高水平平衡為主（雌孕激素在排卵后由黃體分泌，在排卵后7 ～8 d 達(dá)峰，維持在高水平狀態(tài)下）。根據(jù)以上論證，張玉芬得出雌激素屬陰，孕激素屬陽(yáng)。夏桂城月經(jīng)周期7 期分類法中也有提及雌孕陰陽(yáng)屬性[7]。

張玉芬在理論分析角度肯定雌激素為陰、孕激素為陽(yáng)的屬性，推知移植前早發(fā)孕酮升高即陽(yáng)亢狀態(tài)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，雌孕激素由卵巢分泌，而《沈氏女科輯要箋正》[8]記載，卵巢即中醫(yī)之“子核”，屬中醫(yī)胞宮，又于《素問(wèn)》中得知，胞宮與腎相系，腎為水火之宅，寓真陰而涵真陽(yáng)，由此可進(jìn)一步肯定雌孕激素之陰陽(yáng)屬性與腎之水火密切相關(guān)。因此，移植前早發(fā)孕酮升高是腎中陰陽(yáng)失衡、腎陽(yáng)亢盛的狀態(tài)。故張玉芬據(jù)陰陽(yáng)對(duì)立制約立論，以補(bǔ)腎滋陰之法制約亢盛之腎陽(yáng)，有理可據(jù)、有跡可循。

2 辨證探究

2.1 取卵傷精，誘發(fā)陰虛陽(yáng)亢 張玉芬認(rèn)為IVF-ET/ICSI 患者多采取COS 方案超促排取卵、GnRH 衍生物聯(lián)合促性腺激素（Gn）方案垂體將調(diào)。COS 方案容易引起卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）[9]，多次取卵又耗竭卵巢儲(chǔ)備功能，且COS 方案非一蹴而就，常往復(fù)，日久易致腎虛。卵系精，由腎精、天癸化生，失卵則失精，日久則腎陰虛。降調(diào)之后人為添加超生理量的促性腺激素，嚴(yán)重打破人身陰陽(yáng)平衡。萬(wàn)物皆可分陰陽(yáng)，激素亦可。GnRH 衍生物降調(diào)后人體呈現(xiàn)出絕經(jīng)狀態(tài)，即腎陰腎陽(yáng)低水平失衡，隨后添加超生理量的促性腺激素，快速、集中、迅猛促發(fā)卵子生長(zhǎng)、募集、成熟、排卵等一系列活動(dòng)，整個(gè)過(guò)程呈現(xiàn)出動(dòng)、快、生長(zhǎng)、前進(jìn)的狀態(tài)，此種狀態(tài)屬于中醫(yī)陰陽(yáng)理論中陽(yáng)的特質(zhì)。綜合以上治療過(guò)程，IVF-ET/ICSI 患者最終呈現(xiàn)出陰虛陽(yáng)亢狀態(tài)。

2.2 盼子心切，終致陰虛血瘀 接受IVF-ET/ICSI 方案的不孕癥患者，由于長(zhǎng)期盼子心切，精神高度緊張，肝氣郁滯，郁久成瘀，郁久化火。張玉芬據(jù)此認(rèn)為“火”與“瘀”是形成IVF-ET/ICSI 患者移植前身體狀態(tài)的兩個(gè)重要因素，與中醫(yī)陰陽(yáng)整體觀、女子局部氣血活動(dòng)關(guān)系密切?；穑焊螝庥艟没?，肝腎為子母之臟，易子盜母氣?！峨y經(jīng)經(jīng)釋》云“受我之氣者，其力方旺，還而相克，來(lái)勢(shì)必甚”，論證肝病及腎之緣由。陽(yáng)邪之至，害必歸因；五臟之傷，窮必及腎，終致肝腎陰虛，陰虛陽(yáng)亢。瘀：月經(jīng)周期中陰陽(yáng)的消長(zhǎng)變化是經(jīng)血生成、泄下的基礎(chǔ)，氣血活動(dòng)是經(jīng)血下泄和排卵的關(guān)鍵。產(chǎn)育由于血?dú)猓獨(dú)庥捎谇閼?，女子情懷不暢，陰性凝結(jié)，易于拂郁，郁則氣滯血亦滯，以致胞宮瘀血。且肝郁化火，熬血成瘀，終致局部胞宮瘀熱互結(jié)。

2.3 整體陰虛陽(yáng)亢，局部瘀阻胞宮 張玉芬總結(jié)早發(fā)孕酮升高病因病機(jī)：念子心切，促卵操勞，病起于肝。為求種子安胎，成人受孕，其本在腎。肝氣郁滯，化火傷陰，久則及腎；取卵傷腎、激素干預(yù)，致陰陽(yáng)失衡、腎陰愈虧；火熾熱盛，煉血為瘀，加之氣滯血亦瘀，終成陰虛血瘀之證。陰陽(yáng)氣血脈脈相通，若腎之陰陽(yáng)失衡、陰虧血瘀，加之氣血情懷不暢，則可影響胞宮血?dú)猓霈F(xiàn)瘀阻胞宮之象。胞宮屬腎，腎主生殖，故瘀阻胞宮影響生殖，可見不孕之癥。本病病機(jī)復(fù)雜，著眼整體，以腎陰為本，以肝腎陰虛型為多；著眼局部，以瘀阻胞宮型為多。治療以調(diào)腎之陰陽(yáng)平衡為要，理順“陰則能制陽(yáng)矣，靜則能制動(dòng)矣”之理，療以補(bǔ)腎滋陰，瀉腎活血為法。

3 診治立異

張玉芬在陰虛血瘀型不孕癥治療方面經(jīng)驗(yàn)頗豐，自擬“補(bǔ)腎滋陰方”原為治療陰虛血瘀型不孕癥，用以治療PPR 也卓有成效。方藥組成：當(dāng)歸12 g，白芍12 g，熟地黃15 g，山藥12 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，牡丹皮9 g，白術(shù)12 g，甘草6 g，菟絲子10 g，覆盆子10 g，葛根15 g，三棱9 g，首烏藤15 g，女貞子12 g，旱蓮草12 g，黃精15 g。本方以補(bǔ)腎滋陰、瀉腎活血為法，以養(yǎng)精種玉湯、歸芍地黃湯為底方，加重滋陰活血之力，配合陰中求陽(yáng)、清熱安神之法，治療IVF-ET/ICSI 移植前早發(fā)孕酮升高。

3.1 補(bǔ)腎為綱 本方與歸芍地黃湯、養(yǎng)精種玉湯立方原則相同，以“三補(bǔ)”為核心、益腎填精為主。用之可使精充血足，精血互生。以補(bǔ)為總則，補(bǔ)腎滋陰，陽(yáng)病治陰，以陰扶陰，促進(jìn)陰長(zhǎng)。方中熟地黃填精益髓、滋補(bǔ)陰精，山茱萸助補(bǔ)養(yǎng)肝腎，澀精防衰，滋養(yǎng)卵巢；山藥雙補(bǔ)脾腎，補(bǔ)腎固精。三藥三陰并補(bǔ)，熟地黃獨(dú)重，以滋補(bǔ)腎之陰精為主。加用黃精與三補(bǔ)相須為用，“補(bǔ)諸虛、填精髓”，氣精并補(bǔ)，陰陽(yáng)兼顧，補(bǔ)腎滋陰的同時(shí)補(bǔ)氣相摶，防止滋膩。歸芍相配，動(dòng)靜結(jié)合，養(yǎng)血活血，疏肝理氣，促發(fā)局部氣血活動(dòng)，助整體陰陽(yáng)平衡。臨證中IVF-ET/ICSI 患者因長(zhǎng)期念子心切，促卵操勞，常陰虛火旺，夜不能寐，眠差易醒。以女貞子、旱蓮草滋補(bǔ)肝腎，清心安眠，交通陰陽(yáng)、益上榮下。入首烏藤治療陰虛血少之失眠易醒，心神不寧，還可養(yǎng)血通絡(luò)，配合歸芍補(bǔ)血活血、血足神安。

3.2 瀉腎為目 補(bǔ)腎之法，當(dāng)瀉其濁、存其清，則陰精得補(bǔ)。本方瀉腎延用歸芍地黃及六味地黃之意，牡丹皮清泄心肝腎之相火，制山茱萸之溫澀；茯苓配山藥補(bǔ)脾助運(yùn)，謹(jǐn)防大劑滋陰礙脾胃運(yùn)化，加用白術(shù)能補(bǔ)能運(yùn)，立意周全。古人常在峻補(bǔ)之方中酌加化瘀利腎之品，動(dòng)靜結(jié)合，以增方之靈動(dòng)。張玉芬亦認(rèn)為加重活血可助瀉腎，故以三棱、葛根活血瀉腎，又早發(fā)孕酮升高瘀血為多，濕濁為少，故去之。陰虛血瘀在臨床上多并見，死血為瘀，舊血不去，新血不生，影響陰長(zhǎng)。陰虛當(dāng)滋陰養(yǎng)血，屬靜；血瘀當(dāng)活血化瘀，屬動(dòng)。動(dòng)甚于靜，耗血?jiǎng)友?。故活血化瘀?dāng)以量小、勢(shì)緩者為宜，以祛瘀成生新、達(dá)陰長(zhǎng)，方可以小博大。方中葛根，可活血通經(jīng)，升陽(yáng)鼓蕩，協(xié)同補(bǔ)藥，滋陰活血，血運(yùn)無(wú)滯，滋而不潤(rùn)。施今墨[10]常以葛根治療氣血陰陽(yáng)之不足之血瘀，達(dá)活血助運(yùn)之功。三棱偏破血，醋制增強(qiáng)祛瘀功用。二者相配令舊者去、新者生，既使益精補(bǔ)血之力增，又可免血瘀陰耗之憂生。

3.3 陽(yáng)中求陰 六味地黃、歸芍地黃、養(yǎng)精種玉皆源于腎氣丸，又皆去腎氣丸之補(bǔ)腎助陽(yáng)之意。張玉芬崇景岳之陰陽(yáng)理論，“善補(bǔ)陰者，必于陽(yáng)中求陰，則陰得陽(yáng)升而泉源不竭”。故本方加菟絲子、覆盆子補(bǔ)腎益精，平補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)，與腎氣丸有異曲同工之妙。但少佐補(bǔ)陽(yáng)，非為補(bǔ)陽(yáng)為主。少佐補(bǔ)陽(yáng)意有二，一為陽(yáng)中求陰；二為順應(yīng)月經(jīng)周期，重陰必陽(yáng)，為種子安胎做好準(zhǔn)備。且本方中二至丸、葛根、菟絲子、覆盆子、三棱中含有植物雌激素所必需的醇類、黃酮類、苷類等有效化學(xué)成分，皆有促雌激素樣作用[11]，雌孕對(duì)抗，有助于降孕酮?？v觀全方，以陰陽(yáng)理論為源，補(bǔ)腎瀉腎為流，順應(yīng)月經(jīng)周期、調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)，滋腎益陰，活血理氣，恢復(fù)IVF-ET/ICSI患者移植前陰長(zhǎng)陽(yáng)消狀態(tài)，改善早發(fā)性孕酮升高。

4 病案舉例

患者，女，32 歲，2022 年6 月29 日就診于山西省中醫(yī)院婦產(chǎn)科門診。主訴：近5 年不孕，G0P0A0?，F(xiàn)病史：已婚5 年，未避孕，有規(guī)律性生活，未受孕。平素月經(jīng)周期28 ～30 d，經(jīng)期2 ～3 d，量少，伴小腹部不適。因男方精子活力弱，行ICSI 受孕，2022 年3 月于山西省婦幼保健院COS 方案下取卵，并配成胚胎（4AA 級(jí)）5 個(gè)，移植前（經(jīng)后末期）查血孕酮P 2.24 nmol/L，取消鮮胚移植。末次月經(jīng)2022年4月4日，本計(jì)劃于4 月15 日行冷凍胚胎移植，因4 月14 日，查血P 2.02 nmol/L，取消移植。之后肌注亮丙瑞林以降孕酮，此后未行經(jīng)，多次復(fù)查血孕酮水平未降，治療無(wú)效，移植中心建議尋求中醫(yī)治療，遂來(lái)我科就診?？滔掳Y：未行經(jīng)，晨起多頭暈，容易忘事，五心煩熱，偶見腰酸腿軟，失眠易醒，煩躁無(wú)耐心。小便色黃少，大便可，每日1 行，舌紅瘦，少津，苔薄少，舌邊瘀斑、瘀點(diǎn)、舌下絡(luò)脈增粗、紫暗，脈細(xì)數(shù)。2022 年6 月15日 P 3.21 nmol/L，陰超：子宮內(nèi)膜厚3.2 mm。中醫(yī)診斷：不孕癥（陰虛血瘀）；治法：補(bǔ)腎滋陰，活血清熱。處方：補(bǔ)腎滋陰方加石斛12 g，合歡皮15 g，鉤藤9 g，7 劑。配合中成藥紅花逍遙片口服。

2022 年7 月10 日二診：未行經(jīng)，晨起頭暈、腰酸腿軟、失眠明顯緩解，仍易煩躁，小便黃，大便調(diào)。舌紅少苔，舌邊瘀點(diǎn)，脈細(xì)略數(shù)。陰超：子宮內(nèi)膜厚5.5 mm。上方去鉤藤、合歡皮，加柴胡6 g，香附10 g，焦梔子9 g，枸杞子15 g，改熟地黃、黃精為20 g，共10 劑量。繼續(xù)中成藥紅花逍遙片口服。

2022 年7 月22 日三診：諸癥減輕，舌脈同前，陰超：子宮內(nèi)膜厚7.9 mm。補(bǔ)腎滋陰方加桑寄生15 g，川續(xù)斷12 g，杜仲15 g，柴胡6 g，香附10 g，郁金12 g，益母草15 g，共7 劑。

2022 年8 月10 日四診：服藥后行經(jīng)，LMP：2022年8 月5 日，月經(jīng)量可，色暗紅，無(wú)痛經(jīng)，偶見血塊。經(jīng)后腰酸，今晨又自覺(jué)煩躁甚、五心煩熱，納可，二便調(diào)。舌紅少津，苔薄少，舌邊瘀斑、瘀點(diǎn)、脈細(xì)略數(shù)。P 1.51 nmol/L。補(bǔ)腎滋陰方加炙龜板6 g，炙鱉甲6 g，石斛12 g，焦梔子9 g，珍珠母15 g，共7 劑，中成藥知柏地黃丸口服。

2022 年8 月18 日五診：服藥后諸癥減輕，P 1.01 nmol/L。建議移植。1 個(gè)月后隨訪，患者成功移植，受孕成功。

按：患者不孕5 年，念子心切，應(yīng)用COS 方案促卵、GnRH-a 降調(diào)等，ICSI 移植前查P 高于1.5 nmol/L，取消鮮胚移植。治療過(guò)程中患者煩躁、取卵傷精，導(dǎo)致陰虛血瘀征象。張玉芬以“補(bǔ)腎滋陰方”補(bǔ)腎滋陰，活血清熱。加用石斛滋陰清熱，合歡皮解郁安神，鉤藤清熱平肝。中成藥紅花逍遙活血疏肝。二診患者陰虛血瘀癥狀緩解，煩躁明顯，內(nèi)膜較薄，治療上加用枸杞子滋補(bǔ)肝腎，加大熟地黃、黃精用量以滋陰補(bǔ)膜，配合清熱疏肝之柴胡、香附、焦梔子。三診時(shí)內(nèi)膜明顯增厚，可見補(bǔ)腎滋陰法卓有成效，此次治療順應(yīng)身體狀態(tài)，加用桑寄生、川續(xù)斷、杜仲陰陽(yáng)并補(bǔ)，待重陰必陽(yáng)到來(lái)，配合活血疏肝之品因勢(shì)利導(dǎo)，保證經(jīng)血順利下行。四診時(shí)，患者已行經(jīng)，正處于經(jīng)后初期，陰血虧虛，陰長(zhǎng)陽(yáng)消，P 明顯下降，再次證明滋陰活血法治療早發(fā)性孕酮升高有效。排卵期前為ICSI 的移植優(yōu)勢(shì)時(shí)間，張玉芬以血肉有情大補(bǔ)腎陰，炙龜板、炙鱉甲益精填髓，珍珠母清熱平肝安神。五診時(shí)患者P 為1.01 nmol/L，移植成功。

5 小結(jié)

本文介紹張玉芬治療IVF-ET/ICSI 移植前早發(fā)性孕酮升高的經(jīng)驗(yàn)，張玉芬以雌孕分屬陰陽(yáng)、IVF-ET/ICSI受孕方案下女性身體變化為入手點(diǎn)，著眼于精一辨證、一撥其本，總結(jié)歸納出早發(fā)性孕酮升高多歸結(jié)于“陰虛血瘀、陰虛為本”。自擬“補(bǔ)腎滋陰方”補(bǔ)腎滋陰、瀉腎活血，為臨床治療早發(fā)性孕酮升高、提高輔助生殖種植率提供了新思路。