益氣補(bǔ)腎方治療分化型甲狀腺癌術(shù)后臨床研究*

韓海燕 胡宗德 嚴(yán)桂英 顧晨奕

甲狀腺癌即甲狀腺組織的癌變,約占全部癌癥的1%。甲狀腺癌是美國女性中第五大常見癌癥,2015年估計(jì)男性和女性中發(fā)生了超過62 000例新發(fā)患者。分化型甲狀腺癌進(jìn)展緩慢,預(yù)后良好,且女性多見,男女患病率比約為1∶3[1],該類型主要通過手術(shù)治療,術(shù)后需要服用左甲狀腺素鈉片補(bǔ)充甲狀腺激素,根據(jù)甲狀腺功能指標(biāo)定期調(diào)整藥物劑量。未分化型甲狀腺癌,該類型進(jìn)展較快,早期即可發(fā)生全身轉(zhuǎn)移,患者生存期短,病死率高。分化型甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤。放射性碘治療對(duì)分化型甲狀腺癌通常有一定的治療作用,但是患者對(duì)該治療有不同的反應(yīng),可能跟不同患者之間免疫細(xì)胞差異有關(guān)。人體免疫系統(tǒng)在保持身體機(jī)能正?；顒?dòng)方面起著不可或缺的作用。免疫系統(tǒng)有2個(gè)主要組成部分:先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。絕大多數(shù)適應(yīng)性免疫細(xì)胞表達(dá)CD3+、CD4+或CD8+,在免疫疾病和癌癥發(fā)展過程起到關(guān)鍵作用。分化型甲狀腺癌術(shù)后常引起繼發(fā)性甲狀腺功能減退,應(yīng)用左甲狀腺素鈉片補(bǔ)充甲狀腺激素,可以改善患者對(duì)事物情緒低落、畏寒、食欲不振等癥狀,然而該藥物屬于一種激素類藥物,具有依賴性,需要終身服用[2]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn),采用傳統(tǒng)的中醫(yī)藥療法對(duì)分化型甲狀腺癌術(shù)后的患者進(jìn)行分型,根據(jù)分型的不同采用不同的中醫(yī)藥療法,可以改善患者的臨床癥狀,增加舒適度[3]。

本研究選取分化型甲狀腺癌術(shù)后患者進(jìn)行辨證分型,采用浦東新區(qū)名中醫(yī)胡宗德教授的益氣補(bǔ)腎方聯(lián)合優(yōu)甲樂進(jìn)行治療,觀察治療前后患者中醫(yī)臨床證候改善情況、甲狀腺功能以及血清CD3+、CD4+、鈣的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年7月—2022年10月上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門診及住院收治的分化型甲狀腺癌術(shù)后患者73例,按照隨機(jī)編號(hào)分為優(yōu)甲樂組(37例)和益氣補(bǔ)腎方組(36例)。其中,優(yōu)甲樂組男15例、女22例;平均年齡(45.21±6.21)歲。益氣補(bǔ)腎方組男13例、女23例;平均年齡(43.13±5.37)歲。2組患者均全程參與治療,無脫落現(xiàn)象。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺癌術(shù)后病理為:分化型甲狀腺癌[4]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn):臨床辨證為:氣陰兩虛證。主癥:神疲乏力,少氣懶言,五心煩熱,面部潮紅,口干,自汗盜汗;次癥:胸悶心慌,肢體麻木,關(guān)節(jié)疼痛,便秘,失眠;舌脈:舌紅苔薄,脈細(xì)數(shù)。符合3個(gè)主癥,3個(gè)次癥標(biāo)準(zhǔn),參考舌苔脈象,辨證診斷為氣陰兩虛證[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合分化型甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)證候分型屬氣陰兩虛的患者;②分化型甲狀腺癌患者手術(shù)后,年齡在18～70周歲;③生存時(shí)間>3個(gè)月;④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①患者目前正處于懷孕或者哺乳期中;②有精神病病史者;③合并其他并發(fā)癥如有心腦血管疾病,肝腎功能不全或者血液病等需要同時(shí)服用藥物治療的患者;④治療不配合的患者;⑤對(duì)于本研究方案中藥物過敏者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)①符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者對(duì)本課題藥物過敏,為剔除患者;②患者服用藥物未按照規(guī)定劑量或者療程堅(jiān)持用藥,或者在用藥過程中發(fā)生不良事件未繼續(xù)用藥等,為脫落患者。

1.6 治療方法對(duì)照組口服左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂德國默克生物制藥,批號(hào):172266) 50～100 μg/次,每天1次。治療8周后評(píng)定療效。

治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣補(bǔ)腎方治療,藥味組成:黃芪30 g,太子參18 g,生地黃15 g,玄參9 g,枸橘梨15 g,山萸肉15 g,黃精15 g,女貞子15 g,旱蓮草15 g,杜仲15 g,夏枯草15 g,山慈菇15 g,炙甘草6 g。大火煮開,小火煎煮20～30 min,共煎煮2次,取藥汁400 ml,早晚飯后半小時(shí)服用1次,每次服約200 ml。

治療8周后評(píng)定療效。治療期間不可服用其他中藥制劑,治療前1周內(nèi)沒有服用中藥制劑,或進(jìn)行1周的洗脫期。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 療效及證候評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5],自制甲狀腺癌術(shù)后中醫(yī)癥狀評(píng)分量表,包括:神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干、自汗、盜汗、胸悶心慌、肢體麻木、便秘、失眠。將證候積分按0、1、2、3分4類,分別表示無、輕度、中度、重度。進(jìn)行治療前后的對(duì)比,以評(píng)分進(jìn)行判斷,分值越高,癥狀越重。臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,中醫(yī)癥狀積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,中醫(yī)癥狀積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),中醫(yī)癥狀積分減少≥30%;無效:臨床癥狀、體征均無好轉(zhuǎn),甚至加重,中醫(yī)癥狀積分減少不足30%。其中,中醫(yī)癥狀積分減少=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7.2 生活質(zhì)量改善情況按KPS評(píng)分,進(jìn)行治療前后評(píng)分的對(duì)比。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的功能狀態(tài),總分值為100分,分值越高,功能狀態(tài)越好,根據(jù)治療后KPS評(píng)分判斷生活質(zhì)量的改善情況。

1.7.3 甲狀腺功能采用放射免疫分析法檢測,觀察2組患者治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.7.4 免疫功能觀察2組患者治療前后的血清CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞改善情況。

1.7.5 血鈣水平2組患者治療前后血清Ca水平的變化。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后療效比較優(yōu)甲樂組有效率低于益氣補(bǔ)腎方組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候療效比較 (例,%)

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較治療后,2組的中醫(yī)癥狀評(píng)分均降低(P<0.05),且益氣補(bǔ)腎方組的評(píng)分低于優(yōu)甲樂組(P<0.05)。說明益氣補(bǔ)腎方組患者的神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干癥狀改善程度優(yōu)于優(yōu)甲樂組。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 (分,

表3 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較 (分,

2.4 2組患者治療前后卡氏評(píng)分比較治療后,2組的卡氏評(píng)分均升高(P<0.05),且益氣補(bǔ)腎方組的評(píng)分高于優(yōu)甲樂組(P<0.05)。說明治療后2組患者的卡氏評(píng)分達(dá)到能進(jìn)行正常活動(dòng)的范圍,僅存在輕微癥狀和體征,且益氣補(bǔ)腎方組的改善效果更顯著。

2.5 2組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較治療后,益氣補(bǔ)腎方組在改善甲狀腺功能方面與治療前比較,各項(xiàng)指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。益氣補(bǔ)腎方與優(yōu)甲樂組對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較 (例,

2.6 2組患者治療前后血鈣水平比較治療后,益氣補(bǔ)腎方組血清鈣有所上升,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后血鈣比較

2.7 2組患者治療前后免疫功能比較治療后,益氣補(bǔ)腎方組的血清CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞水平較治療前提高(P<0.05),且益氣補(bǔ)腎方組的血清CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞水平方高于優(yōu)甲樂組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后免疫功能比較

3 討論

目前最新進(jìn)展顯示,西醫(yī)針對(duì)多數(shù)分化型甲狀腺癌(DTC)治療選擇手術(shù)模式。根據(jù)病理類型和有無淋巴轉(zhuǎn)移判斷低危型和高危型。低危DTC患者目前占大多數(shù)患者,其中甲狀腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)為小于1%,大多數(shù)復(fù)發(fā)可以治愈。相比之下,高危DTC患者占所有患者的5%～10%。大多數(shù)甲狀腺癌相關(guān)死亡發(fā)生在這組患者中,并且復(fù)發(fā)頻繁。與低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者相比,高危DTC患者需要更積極的治療和隨訪。手術(shù)會(huì)引起諸多并發(fā)癥,而且是醫(yī)療成本較高,有部分患者不良反應(yīng)較大,仍需尋找更加優(yōu)良的治療措施[6]。甲狀腺癌患者經(jīng)過手術(shù)雖去除了有形之邪,但在手術(shù)過程中患者氣、血、津液受損,加之甲狀腺癌病程較久,患者長期體質(zhì)虛弱,術(shù)后患者抵抗力下降[7]。氣虛則血液推動(dòng)無力,機(jī)體呈現(xiàn)氣陰兩虛、津血不足或陰陽虛衰的狀態(tài),在此基礎(chǔ)上易形成氣滯、痰凝、瘀毒內(nèi)結(jié)的虛實(shí)夾雜之證,滯而易成結(jié),因此,術(shù)后患者除了處于一種正氣虛損的狀態(tài)外,亦可見甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)[8]。手術(shù)除了對(duì)機(jī)體會(huì)帶來創(chuàng)傷性損傷,還可以降低機(jī)體的免疫功能。當(dāng)機(jī)體免疫功能減退時(shí)T淋巴細(xì)胞水平處于異常狀態(tài)[9]。在分化型甲狀腺癌患者中,由于機(jī)體的免疫細(xì)胞差異,導(dǎo)致不同的治療結(jié)果。

中醫(yī)學(xué)并無甲狀腺癌的病名記錄,但相關(guān)闡述可見于中醫(yī)古籍“癭病”“石癭”及“肉癭”等相關(guān)內(nèi)容。癭病見于《說文解字》載:“癭,頸瘤也”;《外臺(tái)秘要》記:“癭病喜當(dāng)頸下,當(dāng)中央不偏兩邊也”;肉癭見于《急救廣生集》記:“癭者,連肉而生,根大而身亦大”;石癭見于《三因極一病證方論》記:“堅(jiān)硬不可移者名曰石癭”。分化型甲狀腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“石癭”范疇。分化型甲狀腺癌發(fā)病主要與飲食及情志相關(guān)。古文早有記載,癭病的發(fā)生有明顯的地域差異,這主要是由于各地的飲食所致。現(xiàn)代研究表明,碘攝入過多,維生素D攝入不足,會(huì)增加分化型甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。情志因素與石癭發(fā)病的密切相關(guān),情志內(nèi)傷,氣機(jī)紊亂,影響氣血運(yùn)行、臟腑功能,病理產(chǎn)物堆積,氣滯、血瘀、痰凝膠結(jié)于頸前,發(fā)為石癭[10]。故在正氣虧虛、情志損傷、臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上,各種病理產(chǎn)物積聚產(chǎn)生的癌毒是導(dǎo)致甲狀腺癌的關(guān)鍵[11]。甲狀腺癌早期邪盛正虛,癌毒蘊(yùn)結(jié),氣機(jī)運(yùn)行不暢,又與痰瘀互搏形成腫塊,以痰瘀互結(jié)為主;中期臟腑功能進(jìn)一步受損,病理產(chǎn)物積聚,且生內(nèi)火與瘀滯相搏膠結(jié),以瘀熱傷陰為主;晚期癌毒傷正,氣血生化乏源,且放療屬火毒,可灼傷津液,左旋甲狀腺素片(優(yōu)甲樂) “性溫”,耗氣傷陰,故出現(xiàn)氣陰兩虛、脾腎陽虛等證型[12]。中醫(yī)辨證施治,分化型甲狀腺癌辨證主要是氣陰兩虛、脾腎兩虛、肝郁氣滯、痰血瘀阻型。氣陰兩虛是分化型甲狀腺術(shù)后最常見的中醫(yī)證型[13],因此采用益氣養(yǎng)陰、清熱散結(jié)法治療術(shù)后分化型甲狀腺癌具有廣闊的應(yīng)用前景。

益氣補(bǔ)腎方是上海市浦東新區(qū)名中醫(yī)胡宗德教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方,治療氣陰兩虛型分化型甲狀腺癌術(shù)后有良好的臨床療效。全方由黃芪、太子參、生地黃、玄參、枸橘梨、山萸肉、黃精、女貞子、旱蓮草、杜仲、夏枯草、山慈菇、炙甘草組成。研究表明女貞子,臨床上主要用于肝腎不足引起的視物不清、須發(fā)早白、腰膝酸軟,主要作用滋補(bǔ)肝腎之陰;當(dāng)不同淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時(shí),就可導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂并發(fā)生一系列的病理變化。藥理研究表明,玄參可以改善因甲狀腺激素引起的陰虛癥狀,其中環(huán)烯醚萜和苯丙烷類糖苷是玄參的2種主要化學(xué)成分,2種化學(xué)活性可協(xié)同作用,通過調(diào)節(jié)小鼠的能量代謝、免疫力和氧化應(yīng)激等發(fā)揮“滋陰”作用[14]。而玄參中的苯丙素苷類化合物具有抗腫瘤活性,可逐漸恢復(fù)陰虛小鼠的免疫功能[15]。

結(jié)果提示,治療后患者神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干等中醫(yī)證候較前明顯改善,KPS評(píng)分較前明顯升高,CD3+、CD4+較治療前明顯上升,提示患者服用益氣補(bǔ)腎方后免疫力明顯提高。血清FT3較治療前上升,TSH較治療前下降,血鈣較治療前上升,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與樣本量較少以及中藥療程較短有關(guān)系,后續(xù)將開展大樣本量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

綜上所述,益氣補(bǔ)腎方聯(lián)合優(yōu)甲樂可以改善患者神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干等中醫(yī)證候,提高患者的抗病能力,具有一定的臨床價(jià)值。