艾司氯胺酮與右美托咪定預(yù)防小兒七氟烷麻醉蘇醒期躁動發(fā)生的效果比較

周思易 黃 悅 李 波 張劍蔚

兒童七氟烷麻醉后蘇醒期躁動(emergency agitation,EA)發(fā)生率較高,約為10%～80%[1]。EA臨床表現(xiàn)為煩躁、不合作、無法安慰的哭鬧和呻吟[2-3]。躁動可能導(dǎo)致外科手術(shù)包扎的敷料脫落、引流管拔除、傷口撕裂或出血,甚至需再次行手術(shù)治療[4]。EA的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚,吸入麻醉藥(七氟烷)、疼痛、手術(shù)和嚴(yán)重的術(shù)前焦慮可能是EA發(fā)生的相關(guān)因素[5-7]。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用的高特異性α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定已被證實(shí)可有效減少患兒七氟烷麻醉后EA的發(fā)生[8-10]。另有研究[11]顯示,靜脈注射氯胺酮也可減少七氟烷麻醉后EA的發(fā)生。相較于氯胺酮,艾司氯胺酮對N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA受體)的親和力是氯胺酮的2倍,達(dá)到相同麻醉效果所需要的劑量僅為氯胺酮的一半,藥物的不良反應(yīng)更少,且可直接阻斷NMDA受體,產(chǎn)生麻醉、鎮(zhèn)痛和遺忘作用。目前尚缺乏艾司氯胺酮預(yù)防七氟烷麻醉引起EA的研究。本研究通過比較麻醉誘導(dǎo)期間靜脈推注艾司氯胺酮或右美托咪定預(yù)防小兒七氟烷麻醉后EA發(fā)生的效果,以期為臨床用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年8—10月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心行擇期腹腔鏡疝囊高位結(jié)扎術(shù)的患兒60例,其中男33例、女27例,年齡范圍2～7歲,ASA分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn):患有精神疾病,存在麻醉藥物禁忌證,BMI>30 kg/m2,術(shù)前2周呼吸道感染史。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組化原則將患兒分為艾司氯胺酮組和右美托咪定組,每組30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)(倫理號:SCMCIRB-K2020062-1),患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法 患兒術(shù)前均禁食6 h,禁飲2 h。入手術(shù)室后常規(guī)開放靜脈通路,監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓、脈搏氧飽和度(SpO2)及呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)。艾司氯胺酮組靜脈注射艾司氯胺酮(生產(chǎn)批號:200403BL,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 mg/kg行麻醉誘導(dǎo),右美托咪定組靜脈注射右美托咪定(生產(chǎn)批號:20031931,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)0.3 μg/kg行麻醉誘導(dǎo)。給藥后待兩組患兒Ramsay鎮(zhèn)靜評分達(dá)4～5分后,均予阿托品(生產(chǎn)批號20201002,湖北興華制藥有限公司)0.01 mg/kg、舒芬太尼(生產(chǎn)批號11B02011A1,宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.2 μg/kg、異丙酚(生產(chǎn)批號16PK9369,北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)2 mg/kg、羅庫溴銨(生產(chǎn)批號U003995,德國Hameln Pharmaceuticals有限公司)0.6 mg/kg靜脈注射行麻醉維持,5 min后行氣管插管。術(shù)中均予以體積分?jǐn)?shù)為0.02～0.03七氟烷(生產(chǎn)批號0z072,日本丸石制藥株式會社)與體積分?jǐn)?shù)為0.5氧氣吸入,將PetCO2維持于35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。兩組患兒于超聲引導(dǎo)下以每側(cè)0.2%羅哌卡因(生產(chǎn)批號03B11301,宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.3 mL/kg行雙側(cè)腹橫筋膜神經(jīng)阻滯,同時(shí)靜脈注射酮咯酸氨丁三醇(生產(chǎn)批號035 310212-2,山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)0.5 mg/kg行術(shù)后鎮(zhèn)痛。手術(shù)結(jié)束即刻停止吸入七氟烷,靜脈注射舒更葡糖鈉(生產(chǎn)批號T041553,美國Patheon Manufacturing Service LLC公司)2 mg/kg行肌肉松弛(簡稱肌松)拮抗。當(dāng)患兒恢復(fù)自主呼吸,潮氣量>5 mL/kg,呼吸頻率>12次/min時(shí)拔除氣管導(dǎo)管(簡稱拔管)[12],送入麻醉恢復(fù)室(PACU)。

術(shù)后采用兒童麻醉(Pediatric Anesthesia Emergence Delirium,PAED)評分評估患兒EA情況,首次評估時(shí)PAED評分>12分,予異丙酚1 mg/kg,第2次評估時(shí)PAED評分仍>12分,則予0.5 mg/kg處理。采用疼痛行為量表[表情(Face),四肢(Legs),活動度(Activity),哭鬧(Cry),可安慰(Consolability), FLACC]評估術(shù)后疼痛情況,FLACC評分>4分首次予納布啡(生產(chǎn)批號01J09041,宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.2 mg/kg,第2次評估時(shí)FLACC評分仍>4分,則予0.1 mg/kg處理。當(dāng)患兒改良Aldrete蘇醒評分>9分,PAED評分≤12分,FLACC評分≤4分,準(zhǔn)予離開PACU返回病房。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患兒的一般資料,包括年齡、性別構(gòu)成、BMI、手術(shù)時(shí)長。分別于術(shù)前(T0)、氣管插管即刻(T1)、拔管即刻(T2)記錄患兒的心率、平均動脈壓(MAP)。觀察并記錄患兒麻醉后EA、術(shù)后疼痛和不良事件(喉痙攣、屏氣、SpO2<90%、惡心嘔吐、皮疹)發(fā)生率。記錄兩組患兒的拔管時(shí)間(停藥即刻至拔管所需的時(shí)間)、PACU停留時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 艾司氯胺酮組患兒年齡(40.4±16.0)個(gè)月、男/女為17/13、BMI為(14.9±2.0) kg/m2、手術(shù)時(shí)長為(24.4±6.5) min;右美托咪定組患兒年齡為(40.0±12.5)個(gè)月、男/女為16/14、BMI為(17.2±3.0) kg/m2、手術(shù)時(shí)長為(22.2±7.0) min。兩組間患兒的年齡、性別構(gòu)成、BMI、手術(shù)時(shí)長的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)心率和MAP比較 在T0、T1、T2時(shí)間點(diǎn),兩組間患兒的心率和MAP的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)心率和MAP比較

2.3 麻醉后EA、術(shù)后疼痛、不良事件的發(fā)生率比較 艾司氯胺酮組術(shù)后疼痛發(fā)生率顯著低于右美托咪定組(P<0.05),兩組間患兒七氟烷麻醉后EA發(fā)生率和術(shù)后不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。兩組患兒不良事件均為術(shù)后屏氣,未見其他不良事件。

2.4 拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間比較 艾司氯胺酮組拔管時(shí)間為(6.9±2.2) min、PACU停留時(shí)間為(24.0±13.2) min;右美托咪定組拔管時(shí)間為(6.1±2.5) min、PACU停留時(shí)間為(28.7±9.1) min。 兩組間患兒的拔管時(shí)間和PACU停留時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。艾司氯胺酮組、右美托咪定組分別有2、1例患兒PACU停留時(shí)間長(≥90 min)。

3 討 論

七氟烷麻醉具有起效快、可控性強(qiáng)、蘇醒迅速等特點(diǎn),已在臨床上廣泛使用。但是吸入七氟烷麻醉后EA發(fā)生率可高達(dá)80%[13]。EA會導(dǎo)致術(shù)后不良事件發(fā)生率增高,包括外科引流管或靜脈導(dǎo)管的拔除、手術(shù)敷料的脫落、傷口撕裂出血等[14]。目前,靜脈注射右美托咪定或氯胺酮均被證實(shí)可減少EA的發(fā)生[8-11]。

右美托咪定是一種高選擇型α2腎上腺素受體激動劑,具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用[15-16]。有研究[17]將右美托咪定0.3 和0.15 μg/kg用于預(yù)防麻醉后EA發(fā)生,結(jié)果顯示,對照組(未使用右美托咪定)EA發(fā)生率為37%,0.3和0.5 μg/kg右美托咪定組分別降至10%和17%,其中0.3 μg/kg右美托咪定組與對照組間EA發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究[18-19]結(jié)果顯示,單次注射0.5或1.0 μg/kg右美托咪定均可有效降低七氟烷麻醉后EA的發(fā)生率。考慮到單次注射右美托咪定可能引起心動過緩等不良事件發(fā)生,本研究最終使用0.3 μg/kg右美托咪定。氯胺酮作為NMDA受體非競爭性拮抗劑,也被證實(shí)對減少EA的發(fā)生有效。術(shù)前口服氯胺酮6 mg/kg可降低扁桃體術(shù)后EA的發(fā)生率[20]。有研究[21]結(jié)果顯示,術(shù)中靜脈注射1 mg/kg氯胺酮可減少七氟烷麻醉后EA的發(fā)生。考慮到艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力是氯胺酮的兩倍,且相較氯胺酮,其具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,故本研究選用0.5 mg/kg艾司氯胺酮。

EA的發(fā)生與多種因素有關(guān),但目前其發(fā)生機(jī)制尚不明確。EA發(fā)生時(shí)常伴有疼痛,但有時(shí)也獨(dú)立存在[22]。本研究采用最常用的評估小兒EA的PAED評分,其可靠性和有效性均已被證實(shí)[23-24];對于疼痛評分,根據(jù)患兒的年齡采用FLACC疼痛評分,通過其表情、四肢、活動度、哭鬧和可安慰程度來評估疼痛情況。兩項(xiàng)評分均由專業(yè)人員采用盲法進(jìn)行評定,以確保結(jié)果的客觀性。

既往研究[25]結(jié)果表明,右美托咪定通過與突觸后α2腎上腺素能受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,依靠其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用減少EA的發(fā)生。另一項(xiàng)基于小兒心臟手術(shù)的研究[26]結(jié)果顯示,右美托咪定減少EA發(fā)生的機(jī)制與降低血漿褪黑素水平有關(guān)。已有多項(xiàng)研究[21,27]證實(shí),作為NMDA受體拮抗劑的氯胺酮也可顯著降低EA發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示,艾司氯胺酮組與右美托咪定組患兒麻醉后EA發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明0.5 mg/kg艾司氯胺酮用于減少小兒七氟烷麻醉后EA發(fā)生的效果與0.3 μg/kg右美托咪定相當(dāng)。Dahmani等[28]對35項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明,氯胺酮能有效減少EA發(fā)生。Pees等[29]研究結(jié)果顯示,艾司氯胺酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖對小兒心臟導(dǎo)管插入時(shí)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用優(yōu)于氯胺酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖。本研究結(jié)果顯示,艾司氯胺酮組的疼痛發(fā)生率顯著低于右美托咪定組,與上述研究結(jié)果相似;表明術(shù)中靜脈注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于0.3 μg/kg右美托咪定。

本研究結(jié)果顯示,兩組間T0、T1、T2時(shí)間點(diǎn)心率和MAP的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,艾司氯胺酮組、右美托咪定組僅分別有2、1例患兒發(fā)生術(shù)后屏氣,及蘇醒延遲(PACU停留時(shí)間≥90 min)等情況,與既往類似的研究[17]結(jié)果一致。有研究[30]證實(shí),右美托咪定對心率的影響呈劑量依賴,目前雖尚無定論,但已有研究[31]證實(shí)在5 s內(nèi)靜脈注射右美托咪定的患兒發(fā)生明顯心率變化的半數(shù)有效劑量(median effective dose,ED50)為0.49 μg/kg,顯著大于本研究所用的劑量(0.3 μg/kg)。Jooste等[32]的研究結(jié)果也表明,快速(5 s內(nèi))靜脈注射0.25或0.5 μg/kg的右美托咪定對于接受心臟手術(shù)的患兒來說是可較好耐受的,不會造成嚴(yán)重的血流動力學(xué)改變。即使是高劑量的右美托咪定引起的心動過緩,也可通過增加全身血管阻力來維持MAP的穩(wěn)定[33]。上述結(jié)果提示,0.3 μg/kg右美托咪定對患兒的心率和血壓可能無明顯影響。有研究[34-35]結(jié)果表明,使用小劑量艾司氯胺酮對患兒的心率和血壓影響較小。因此,使用0.5 mg/kg艾司氯胺酮和0.3 μg/kg右美托咪定預(yù)防小兒七氟烷麻醉EA可能是有效且安全的劑量。

本研究尚存在一定局限性:如右美托咪定對心率、血壓的影響表現(xiàn)為劑量依賴,不同劑量對麻醉后EA發(fā)生率的影響不同[35],但本研究未分析不同劑量右美托咪定使用后的EA發(fā)生率;艾司氯胺酮不同劑量或不同的給藥方式,是否會影響七氟烷麻醉后EA的發(fā)生,本研究未對此進(jìn)行探索。因此,關(guān)于兩種藥物的安全性和有效性范圍尚需更多的研究來確定。

綜上所述,艾司氯胺酮0.5 mg/kg預(yù)防小兒七氟烷麻醉后EA與0.3 μg/kg右美托咪定的效果相當(dāng),且其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于右美托咪定。