術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的影響

景曉利 陶 磊 張富軍

嗜鉻細(xì)胞瘤(phaeochromocytoma,PCC)和副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma,PGL)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,兩者合稱為 PPGL,手術(shù)是治療該疾病最有效的方法,但術(shù)中麻醉存在一定風(fēng)險(xiǎn)。甲磺酸多沙唑嗪控釋片(簡(jiǎn)稱多沙唑嗪)是一種選擇性α1-受體阻滯劑,常用于PCC和PGL患者術(shù)前準(zhǔn)備,以預(yù)防PPGL圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生,包括術(shù)中高血壓、心動(dòng)過(guò)速和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等[1-4]。但近年來(lái),部分研究[5-6]指出,術(shù)前使用α1-受體阻滯劑對(duì)PPGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及術(shù)后早期預(yù)后并無(wú)顯著影響。具有上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(簡(jiǎn)稱瑞金醫(yī)院)特色的“理想麻醉狀態(tài)和精確麻醉管理”理念在PPGL的臨床麻醉管理中取得了顯著成效[7]。然而,在該精確麻醉管理模式下,術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)對(duì)PPGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)是否存在影響尚不知曉。本研究通過(guò)分析在精確麻醉管理模式下,術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)對(duì)PPGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的影響情況,以期探討在該模式下,對(duì)于PPGL患者是否仍有必要進(jìn)行充足的術(shù)前藥物準(zhǔn)備。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性隊(duì)列研究方法,收集、分析瑞金醫(yī)院2015年1月—2021年1月?lián)衿谛蠵CC或PGL切除手術(shù)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前服用多沙唑嗪,擇期行PCC或PGL切除手術(shù)(包括開腹、使用腹腔鏡或達(dá)芬奇機(jī)器人等手術(shù)方式);②ASA分級(jí)為Ⅰ至Ⅲ級(jí);③術(shù)后病理證實(shí)為PCC或PGL。排除標(biāo)準(zhǔn):①未收集到術(shù)前服用多沙唑嗪的具體時(shí)間,非瑞金醫(yī)院檢測(cè)的血漿甲氧基腎上腺素(metanephrine,MN)或血漿甲氧基去甲腎上腺素(normetanephrine,NMN)的分泌水平,術(shù)中的記錄數(shù)據(jù)不完整;②ASA分級(jí)≥Ⅳ級(jí);③同期行其他部位的手術(shù);④伴有甲狀腺髓樣癌的多發(fā)性內(nèi)分泌瘤;⑤復(fù)發(fā)的、雙側(cè)的和多發(fā)的PCC;⑥合并有節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的混合性PCC。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共有232例患者被納入本研究。其中,PCC 199例,PGL 33例。按照患者術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)[以天(T)表示]分為4組:組1T<14 d;組2T為14～28 d;組3T為<28～42 d;組4T>42 d,比較4組患者的術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和術(shù)后早期預(yù)后等指標(biāo)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)(審批號(hào):KY2022-114)。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉管理方案 納入患者術(shù)中均采用靜吸復(fù)合全身麻醉。術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食,無(wú)任何術(shù)前用藥。入手術(shù)室后常規(guī)行心電監(jiān)護(hù),開放外周靜脈通路,于超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈穿刺置管。術(shù)中監(jiān)測(cè)患者的有創(chuàng)動(dòng)脈壓(ABP)和中心靜脈壓(CVP)、5導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)和ST段變異度、脈搏血氧飽和度(SpO2)和指脈搏波形、呼氣末二氧化碳(ETCO2)、腦電麻醉深度(Narcotrend,NT)、體溫、尿量、出血量、血電解質(zhì)水平、血糖水平等。

術(shù)中實(shí)行理想麻醉狀態(tài)理論指導(dǎo)下的精確麻醉管理模式,即實(shí)施誘導(dǎo)期快速容量填充策略(術(shù)前靜脈輸液20 mL/kg,晶體液與膠體液比值為1∶1)。術(shù)中采用七氟醚或地氟醚維持麻醉深度在D-E的范圍內(nèi)(NT值為35～55)。術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼[0.05～0.20 μg/(kg·min)],并間斷推注舒芬太尼(0.1～0.2 μg/kg)以抑制傷害性刺激和過(guò)度應(yīng)激反應(yīng),間斷給予非去極化肌肉松弛(肌松)藥羅庫(kù)溴銨(0.10～0.15 mg/kg)或順阿曲庫(kù)銨(0.03～0.05 mg/kg),以維持良好的肌松。在切除腫瘤或阻斷腫瘤的引流靜脈前,持續(xù)泵注酚妥拉明和硝酸甘油以預(yù)防高血壓;在切除腫瘤或阻斷腫瘤的引流靜脈后,持續(xù)泵注去甲腎上腺素,或間斷使用腎上腺素治療低血壓。同時(shí),術(shù)中間斷給予艾司洛爾控制心率,維持術(shù)中患者心率和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定在生理范圍[心率為55～80 次/min,收縮壓(SBP)為90～120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒張壓(DBP)為60～80 mmHg,脈壓差>30 mmHg],ST段變異度維持于正常范圍內(nèi)(<±0.2 mV)。術(shù)中通過(guò)液體治療,維持指脈搏波形寬大,無(wú)隨呼吸的周期性波動(dòng),并維持尿量>1 mL/(kg·h),以及體溫、血?dú)夥治鲋?、血電解質(zhì)值等在生理范圍內(nèi)。

1.2.2 主要觀察指標(biāo) 計(jì)算4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(hemodynamic instability,HI)的發(fā)生率。HI的定義[8]:術(shù)中至少存在1次SBP≥160 mmHg,且平均動(dòng)脈壓(MAP)<60 mmHg。比較非HI與HI患者的一般資料、ASA分級(jí)、合并癥、術(shù)前用藥等相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3 次要觀察指標(biāo) 計(jì)算4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)中 SBP、DBP、MAP和心率的最大值(max)、最小值(min)及波動(dòng)范圍,術(shù)中低血壓[9-10]的發(fā)生情況(以術(shù)中SBP<80 mmHg和MAP<60 mmHg的次數(shù)表示),術(shù)中血管活性藥物[酚妥拉明、硝酸甘油、去甲腎上腺素的單位體重使用劑量,以μg/(kg·min)表示]使用情況,以及術(shù)中強(qiáng)心藥(腎上腺素、米力農(nóng)和多巴胺)的使用率。

采用Clavien-Dindo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估4組患者的術(shù)后早期轉(zhuǎn)歸情況:① Clavien-Dindo 1 級(jí),術(shù)后發(fā)熱(體溫>38 ℃),或診斷為導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染;②Clavien-Dindo 2級(jí),術(shù)后需要輸血,術(shù)后發(fā)生AKI、急性肝損傷(ALI)、心肌損傷、血栓形成,術(shù)后肺部并發(fā)癥(PPCs),術(shù)后需要使用血管活性藥物;③Clavien-Dindo 3 級(jí),因并發(fā)癥再次手術(shù);④Clavien-Dindo 4 級(jí),術(shù)后入住 ICU;⑤Clavien-Dindo 5 級(jí),術(shù)后發(fā)生院內(nèi)死亡。記錄術(shù)后住院天數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)中HI發(fā)生的影響因素分析 232例患者中,98例發(fā)生了HI,納入HI組,剩余134例納入非HI組。單因素分析顯示,與非HI組比較,HI組ASA Ⅲ級(jí)患者占比、糖尿病患者占比,以及術(shù)前最高水平MN和NMN的數(shù)值均顯著增高(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 非HI與HI患者的單因素分析

將單因素分析中P<0.25的變量及術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示:患者術(shù)前ASA分級(jí)高、合并糖尿病是其術(shù)中發(fā)生HI的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05),而術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)不是術(shù)中發(fā)生HI的危險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)中發(fā)生HI的多因素logistic回歸分析

2.2 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的一般資料比較 4組間兩兩多重比較發(fā)現(xiàn),與組1相比,組2、組4患者合并術(shù)前高血壓患者占比顯著增高(P<0.05/6);4組間其他一般資料比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05/6)。見(jiàn)表3。

表3 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的一般資料比較

2.3 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)中資料比較 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)中HI發(fā)生率、血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)水平、麻醉時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、強(qiáng)心藥物使用情況、液體正平衡水平、各手術(shù)方式占比,以及術(shù)中使用各類血管活性藥物單位劑量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05/6)。見(jiàn)表4。

表4 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)中數(shù)據(jù)比較 [M(P25,P75)或或n(%)]

2.4 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者術(shù)后早期轉(zhuǎn)歸的比較 4組間兩兩多重比較發(fā)現(xiàn),與組1相比,術(shù)后組2、組4中Clavien-Dindo 2級(jí)患者的占比顯著增高(P值均<0.05/6)。術(shù)后,4組間的Clavien-Dindo 1、3、4級(jí)的患者占比,以及術(shù)后住院天數(shù)的差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05/6)。見(jiàn)表5。4組患者均未發(fā)生術(shù)后院內(nèi)死亡。

表5 4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)患者的術(shù)后早期轉(zhuǎn)歸比較

3 討 論

PCC和PGL是罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,每年發(fā)病率約為5例/百萬(wàn)人[12],其中大約80%～85%為源自腎上腺髓質(zhì)的PCC,15%～20%為源自胸部、腹部或盆腔交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)PGL[13]。手術(shù)切除是最有效的治療方法,但是術(shù)中的全身麻醉誘導(dǎo)氣管插管、機(jī)械正壓通氣、擺放體位、切皮或建立氣腹,以及手術(shù)觸碰腫瘤等操作均可能刺激腫瘤釋放大量?jī)翰璺影?導(dǎo)致術(shù)中HI,甚至發(fā)生高血壓危象、心律失常、心肌梗死、肺水腫和多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[4,14],從而造成術(shù)后不良轉(zhuǎn)歸。因此,維持PCC或PGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)于改善患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

多沙唑嗪是一種選擇性α1-受體阻滯劑,常用于PCC和PGL患者術(shù)前準(zhǔn)備以達(dá)到降壓及擴(kuò)容的效果[15]。目前,國(guó)際上推薦PCC患者術(shù)前服用α受體阻滯劑的指南[16-17]顯示尚無(wú)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的研究證據(jù)或其他高質(zhì)量的研究證據(jù)支持該藥物的使用。當(dāng)前,臨床中推行的PCC和PGL患者在術(shù)前口服多沙唑嗪至少兩周后再進(jìn)行手術(shù)治療的方案是基于觀察性研究結(jié)果和專家經(jīng)驗(yàn)。有研究[18]顯示,大多數(shù)PCC術(shù)中的高血壓危象(定義為SBP>250 mmHg)通常在術(shù)中處理腫瘤時(shí)發(fā)生,而與術(shù)前是否使用α腎上腺素能受體阻滯劑無(wú)顯著相關(guān)性。同時(shí),術(shù)前服用α受體阻滯劑并不能有效預(yù)防術(shù)中嚴(yán)重高血壓的發(fā)生,并且用藥時(shí)間長(zhǎng)并不能有效減少術(shù)中心動(dòng)過(guò)速和室性心律失常的發(fā)生[19]。隨著診斷技術(shù)的改進(jìn)、現(xiàn)代微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的普及,以及快速短效的血管活性藥物對(duì)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的有效調(diào)控,不可靠、耗時(shí)長(zhǎng)且有諸多不良反應(yīng)的術(shù)前藥物準(zhǔn)備逐步受到學(xué)界的質(zhì)疑[20]。

“理想麻醉狀態(tài)指導(dǎo)下的精確麻醉管理”系于布為教授提出的重要麻醉理念[21-22]。該理念強(qiáng)調(diào),采用強(qiáng)有力的麻醉手段,有效抑制疾病和手術(shù)操作對(duì)于患者生理功能的干擾,避免循環(huán)和組織灌注的激烈波動(dòng),更快、更精確地恢復(fù)患者臟器功能,從而改善患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸。對(duì)于心功能正常的PCC和PGL患者,實(shí)施誘導(dǎo)期急性高容量液體填充可預(yù)防麻醉誘導(dǎo)后血管擴(kuò)張導(dǎo)致的血壓下降,自麻醉誘導(dǎo)后持續(xù)泵注硝酸甘油以適度擴(kuò)張外周容量血管,同時(shí)進(jìn)行液體填充以恢復(fù)正常血容量,從而有效將腫瘤切除后患者發(fā)生低血壓甚至休克的可能性降到最低。在手術(shù)操作刺激腫瘤的過(guò)程中,予以快速短效的α受體阻滯劑酚妥拉明控制血壓,而當(dāng)腫瘤切除后及時(shí)使用升壓藥,從而維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)平穩(wěn)。受限于術(shù)前的準(zhǔn)備時(shí)間,以及手術(shù)存在一定風(fēng)險(xiǎn),因此術(shù)中快速短效的α受體阻滯劑的使用和血容量的適量擴(kuò)充是影響PCC術(shù)后轉(zhuǎn)歸的重要環(huán)節(jié)[7]。

一項(xiàng)薈萃分析[6]結(jié)果表明,PCC和PGL患者術(shù)前是否使用α受體阻滯劑對(duì)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并無(wú)顯著影響,但其納入的相關(guān)研究中患者使用α受體阻滯劑的具體時(shí)間及使用的時(shí)間是否足夠長(zhǎng)并不明確。本研究基于既往研究[5-6,23-24]結(jié)果,以及本中心基于精確麻醉管理理論的實(shí)踐[7],著力于探討在精確麻醉管理模式下,術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)是否對(duì)PCC或PGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響,以期對(duì)既往研究作出進(jìn)一步補(bǔ)充。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)不是PCC或PGL患者術(shù)中發(fā)生HI的危險(xiǎn)因素。4組術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)長(zhǎng)的患者術(shù)中HI的發(fā)生率、血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)水平、麻醉時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、強(qiáng)心藥物使用情況、液體正平衡水平、各手術(shù)方式占比,以及術(shù)中使用各類血管活性藥物劑量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),本研究也發(fā)現(xiàn),與組1相比,組2和組4合并術(shù)前高血壓的患者占比更高,這可能是因?yàn)樾g(shù)前合并明顯高血壓患者的術(shù)前藥物準(zhǔn)備時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng);與組1相比,組2和組4術(shù)后Clavien-Dindo 2級(jí)的患者占比更高,其余術(shù)后早期轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,4組均未發(fā)生術(shù)后院內(nèi)死亡。本回顧性研究提示在精確麻醉管理模式下,術(shù)前多沙唑嗪使用時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)PCC或PGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性無(wú)顯著影響,提示術(shù)前服用α受體阻滯劑對(duì)PCC和PGL患者可能是非必須的。這一結(jié)論的得出一方面降低了術(shù)前服用α受體阻滯劑可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生率[25-26],另一方面也縮短了患者的住院天數(shù)和減少了住院費(fèi)用,以及降低了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究強(qiáng)調(diào)的術(shù)中精確麻醉管理包括“理想麻醉狀態(tài)”的維持、完善的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、目標(biāo)導(dǎo)向的液體管理策略,以及個(gè)體化的快速、短效血管活性藥物的使用皆是維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的關(guān)鍵。

本研究尚存在一定局限性。首先,本研究為回顧性研究,且本中心所有PCC及PGL患者術(shù)前均常規(guī)服用多沙唑嗪,因此缺乏未服藥患者的對(duì)照,故目前暫得出多沙唑嗪術(shù)前使用的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)PCC和PGL患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響的結(jié)論?；颊咝g(shù)前是否可以不服用α受體阻滯劑涉及該病的臨床診療策略,需要進(jìn)一步的前瞻性、大樣本量、隨機(jī)對(duì)照研究的確證。其次,由于術(shù)中的血壓和心率是由電腦進(jìn)行每5 min 1次的自動(dòng)記錄,不可避免地會(huì)遺漏一些信息,因此,后續(xù)的研究中需要在術(shù)中進(jìn)行高密度的數(shù)據(jù)采集以進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。而基于本研究,相關(guān)指南專家制訂組應(yīng)認(rèn)識(shí)到PCC或PGL患者術(shù)前常規(guī)使用多沙唑嗪缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持[6],應(yīng)進(jìn)一步在經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉中心開展術(shù)前是否使用α受體阻滯劑的相關(guān)對(duì)照研究,以有效指導(dǎo)臨床工作。

綜上所述,本回顧性研究提示在精確麻醉管理模式下,術(shù)前多沙唑嗪準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)PCC和PGL患者術(shù)中的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性無(wú)顯著影響。“理想麻醉狀態(tài)”的維持、完善的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、目標(biāo)導(dǎo)向的液體管理策略,以及個(gè)體化的快速、短效血管活性藥物的使用是維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的關(guān)鍵。