我國(guó)生物醫(yī)藥研究和人工智能技術(shù)

陳凱先

生物醫(yī)藥領(lǐng)域是生命科學(xué)的重要組成部分,也是關(guān)乎國(guó)家經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展的重要產(chǎn)業(yè)。我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展經(jīng)歷了從跟蹤仿制到模仿創(chuàng)新兩個(gè)階段,從非常薄弱的基礎(chǔ)起步,經(jīng)過(guò)不斷努力,取得了快速發(fā)展和顯著進(jìn)步。本文分析了生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿動(dòng)向、我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新的態(tài)勢(shì)和新階段面臨的新任務(wù),介紹了AI等新技術(shù)對(duì)新藥研發(fā)的重要作用,并對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

1 生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿動(dòng)向——機(jī)遇和挑戰(zhàn)

當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展總體呈現(xiàn)出5個(gè)方面的重要趨勢(shì):第一個(gè)趨勢(shì),是生命科學(xué)正在經(jīng)歷第3次革命。生命科學(xué)的第1次革命是在二十世紀(jì)五六十年代,由于核酸雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn),生命科學(xué)的中心法則確立,開(kāi)啟了一個(gè)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的時(shí)代;第2次革命是20世紀(jì)末至21世紀(jì)初,人類(lèi)基因組的測(cè)序和對(duì)基因組結(jié)構(gòu)功能進(jìn)行的研究,開(kāi)啟了系統(tǒng)生物學(xué)的時(shí)代;當(dāng)今正在經(jīng)歷的第3次革命的突出特點(diǎn),是眾多學(xué)科的匯聚(convergence),不僅生物學(xué)家,數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)、信息科學(xué)、工程科學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者共同參與到生命科學(xué)發(fā)展中來(lái)。第二個(gè)趨勢(shì),是生命科學(xué)進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代,“生命數(shù)字化”將產(chǎn)生廣泛而深刻的影響。第三個(gè)趨勢(shì),是對(duì)生命科學(xué)的系統(tǒng)性認(rèn)識(shí),技術(shù)革新使人們對(duì)生命的認(rèn)識(shí)更加全面、精確、定量,生命科學(xué)逐漸走向成熟。以分子生物學(xué)、基因組科學(xué)為代表,對(duì)生命的認(rèn)識(shí)由觀察到分析,由分析到系統(tǒng),由系統(tǒng)到重建;表觀遺傳學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、腦科學(xué)等的發(fā)現(xiàn)豐富和加深了對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí),實(shí)現(xiàn)了學(xué)科領(lǐng)域拓展;以超高分辨率成像、測(cè)序技術(shù)、單分子為代表的新技術(shù)、新方法有力推動(dòng)生命科學(xué)的新進(jìn)展。第四個(gè)趨勢(shì),是在系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)工程化的改造,改造、利用的能力進(jìn)一步提高。比如,基因工程、再生醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)、AI、三維(3D)打印等。第五個(gè)趨勢(shì),是成果轉(zhuǎn)化的進(jìn)程不斷加速。重大疾病的致病機(jī)制不斷明晰;新型療法(如免疫療法)和藥物(如個(gè)性化藥物、基因藥物)提供了更多的治療方式;健康管理(醫(yī)療器械、移動(dòng)醫(yī)療、可穿戴設(shè)備)的快速發(fā)展,催生了“大健康、大產(chǎn)業(yè)”的到來(lái);現(xiàn)代育種技術(shù)呈現(xiàn)規(guī)?；透咄俊⒐S(chǎng)化、信息化趨勢(shì);生態(tài)環(huán)境保護(hù)在生物多樣性、全球氣候變化、恢復(fù)生態(tài)學(xué)方面成為主要關(guān)注點(diǎn)。這些成果轉(zhuǎn)化對(duì)于經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生態(tài)文明和民生福祉都產(chǎn)生了非常深刻的影響。

在生命科學(xué)快速發(fā)展的大背景下,生物醫(yī)藥領(lǐng)域涌現(xiàn)出一批科技創(chuàng)新前沿和研發(fā)熱點(diǎn),例如:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化藥物開(kāi)發(fā)、基因編輯技術(shù)、腫瘤免疫療法、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)治療技術(shù)、生物大數(shù)據(jù)與AI、再生醫(yī)學(xué)與干細(xì)胞技術(shù)、抗體偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)、新藥發(fā)現(xiàn)的新策略和新技術(shù),等等。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化藥物開(kāi)發(fā)是基礎(chǔ)研究和臨床研究都非常關(guān)注的要點(diǎn)。據(jù)美國(guó)的個(gè)性化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(Personalized Medicine Coalition,PMC)統(tǒng)計(jì),美國(guó)FDA于2014—2018年共批準(zhǔn)了69個(gè)個(gè)性化藥物。其中,個(gè)性化藥物在新藥獲批中的比例由2014年的21%快速上升至2018年的42%。同時(shí),美國(guó)FDA在這5年間批準(zhǔn)的腫瘤個(gè)性化藥物數(shù)量顯著增加,占個(gè)性化藥物總數(shù)的比例為46%,涉及18種適應(yīng)證。截至2019年4月3日,美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了36種體外伴隨診斷產(chǎn)品。

2013年,Science雜志將腫瘤免疫療法評(píng)為當(dāng)年十大科學(xué)突破的第1位,腫瘤免疫療法成為腫瘤治療顛覆性技術(shù)成果,是近年研究最火熱的生物技術(shù)之一,并持續(xù)成為美國(guó)兩大權(quán)威腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議——美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research, AACR)年會(huì)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)的關(guān)注熱點(diǎn)。

以CAR-T為代表的細(xì)胞治療是一種全新的免疫治療方法,其發(fā)展非?？?多種產(chǎn)品已獲批上市。20世紀(jì)90年代,蛋白激酶靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了腫瘤分子靶向治療的新篇章。美國(guó)科學(xué)家Edwin G. Krebs和Edmon H.Fisher因發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)可逆磷酸化作用,獲得1992年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。迄今,已有一大批小分子激酶抑制劑類(lèi)藥物獲批上市,數(shù)百個(gè)候選藥物正在進(jìn)行臨床評(píng)估,蛋白激酶抑制劑構(gòu)成了當(dāng)前腫瘤分子靶向治療的主體。

此外,由于多學(xué)科交叉融合,藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的新技術(shù)、新方法層出不窮、日新月異。例如,基于大數(shù)據(jù)和AI的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)和應(yīng)用,靶向G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和離子通道等膜蛋白的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù),靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)和構(gòu)象變化的創(chuàng)新藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù),基于蛋白翻譯后修飾調(diào)控的新藥研究關(guān)鍵技術(shù),共價(jià)結(jié)合藥物研發(fā)技術(shù),泛素介導(dǎo)的靶向蛋白降解PROTAC技術(shù)及分子膠水(molecular glues)技術(shù),DNA編碼集中庫(kù)的合成及篩選新技術(shù),化合物高效合成技術(shù)等。

當(dāng)代科技發(fā)展為新藥研發(fā)帶來(lái)更多的新機(jī)遇、新挑戰(zhàn)?；A(chǔ)研究突破引領(lǐng)創(chuàng)新前沿,社會(huì)需求也不斷推動(dòng)研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變,促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展,多種學(xué)科的交叉和融合引發(fā)藥物研究高新技術(shù)變革。

2 我國(guó)生物醫(yī)藥發(fā)展的現(xiàn)狀和態(tài)勢(shì)——進(jìn)展和問(wèn)題

新中國(guó)建立初期,我國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展起點(diǎn)與國(guó)際水平相比十分落后,自主創(chuàng)新的能力薄弱。從20世紀(jì)90年代中后期開(kāi)始,中國(guó)大力加強(qiáng)生物醫(yī)藥科技自主創(chuàng)新。我國(guó)從2008年開(kāi)始實(shí)施了一批重大科技專(zhuān)項(xiàng),“重大新藥創(chuàng)制”是其中之一。這個(gè)專(zhuān)項(xiàng)歷經(jīng)3個(gè)五年計(jì)劃,歷時(shí)10余年,國(guó)家中央財(cái)政投入200多億元。在重大專(zhuān)項(xiàng)支持下,我國(guó)新藥研發(fā)成果顯著。針對(duì)10類(lèi)重大疾病,共有88個(gè)1類(lèi)創(chuàng)新藥(化學(xué)藥和生物藥)和41個(gè)中藥創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn),有力推動(dòng)了我國(guó)新藥研發(fā)的進(jìn)程。約200個(gè)在研品種進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn),160余個(gè)品種進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn),200余個(gè)品種進(jìn)入或完成Ⅲ期臨床試驗(yàn),其中一批新藥將會(huì)相繼獲批上市。共改造200余種臨床急需品種,藥品質(zhì)量明顯提升。在政策、人才、環(huán)境和投資4個(gè)方面的推動(dòng)下,中國(guó)開(kāi)啟了創(chuàng)新藥時(shí)代,新藥獲批數(shù)量呈現(xiàn)加速上升態(tài)勢(shì)。2018年以后,國(guó)產(chǎn)新藥占比迅速提高,同時(shí)臨床試驗(yàn)數(shù)量也呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)。2022年,行業(yè)迎來(lái)了調(diào)整期,新藥獲批和臨床試驗(yàn)數(shù)量有所下降(圖1)。

圖1 新藥專(zhuān)項(xiàng)支持上市的創(chuàng)新藥數(shù)量

國(guó)際知名分析咨詢(xún)機(jī)構(gòu)麥肯錫對(duì)于國(guó)際新藥研發(fā)狀況進(jìn)行了分析研究,根據(jù)新藥研發(fā)能力將相關(guān)國(guó)家分成3個(gè)梯隊(duì)。麥肯錫的研究采用了兩個(gè)主要指標(biāo),第1個(gè)指標(biāo)是研發(fā)中(即未上市、未獲批準(zhǔn)、在臨床前,或Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn))的新藥數(shù)量及其在全球總數(shù)中的占比。第1梯隊(duì)是美國(guó),其研發(fā)中的新藥數(shù)量約占全世界總數(shù)的一半。第2梯隊(duì)傳統(tǒng)上是由日本和西歐發(fā)達(dá)國(guó)家構(gòu)成,中國(guó)經(jīng)過(guò)不懈努力,近年來(lái)也步入了第2梯隊(duì)的行列。2022年中國(guó)研發(fā)中的新藥數(shù)量已占全球總數(shù)20%,位居第2梯隊(duì)首位,僅次于第1梯隊(duì)的美國(guó)。第2個(gè)指標(biāo)是每年各國(guó)批準(zhǔn)上市(包括國(guó)內(nèi)自主研發(fā)和國(guó)外研發(fā)后到該國(guó)報(bào)批上市)的新藥數(shù)量及其在全球總數(shù)中的占比。美國(guó)仍居首位,其批準(zhǔn)上市的新藥數(shù)量占全球總數(shù)的2/3;日本在第2梯隊(duì)里居第1位,中國(guó)該項(xiàng)指標(biāo)在第2梯隊(duì)里居第2位,但增長(zhǎng)速度很快。上述兩個(gè)指標(biāo)表明,中國(guó)的新藥研究和創(chuàng)新在國(guó)際上已居于第2梯隊(duì)的前列,這是一個(gè)歷史性的成就。

我國(guó)的新藥研發(fā)在數(shù)量快速增長(zhǎng)的同時(shí),研發(fā)水平和藥物的臨床價(jià)值也在國(guó)際上得到認(rèn)可。美國(guó)FDA在新藥審評(píng)中對(duì)優(yōu)質(zhì)的新藥采取4種特別的措施,即:快速通道、突破性療法(藥物)、加速批準(zhǔn)和孤兒藥認(rèn)定。近年來(lái),有相當(dāng)一批中國(guó)藥企研發(fā)的新藥在美國(guó)申報(bào),獲得美國(guó)FDA上述特別措施的認(rèn)定,表明這些藥物研發(fā)的創(chuàng)新水平、臨床價(jià)值和意義已得到美國(guó)FDA的認(rèn)可,顯示中國(guó)的新藥研發(fā)水平有了顯著提升。

我國(guó)醫(yī)藥研究和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展正在進(jìn)入一個(gè)創(chuàng)新跨越的新階段。從新中國(guó)成立到90年代中期,我國(guó)的研發(fā)基礎(chǔ)相當(dāng)薄弱,藥物研發(fā)處于跟蹤仿制(copy)階段,在這40多年間,我國(guó)自行研發(fā)的新藥數(shù)量較少。雖然有青蒿素這樣非常優(yōu)秀的成果,但總體數(shù)量很少,絕大部分的藥物來(lái)源于仿制。90年代中后期以后,隨著我國(guó)申請(qǐng)加入世界貿(mào)易組織(WTO),以及與美、歐、日等簽訂知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)協(xié)定,我國(guó)不能無(wú)償仿制國(guó)外專(zhuān)利藥物,國(guó)家開(kāi)始實(shí)施一系列重大舉措來(lái)推動(dòng)自主新藥研發(fā)。經(jīng)過(guò)20多年的努力,到2020年“十三五”規(guī)劃完成時(shí),在重大專(zhuān)項(xiàng)的推動(dòng)下,我國(guó)的新藥研發(fā)數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),每年研發(fā)新化學(xué)實(shí)體藥物達(dá)到20多個(gè),在全球每年研發(fā)的新藥總數(shù)中已占據(jù)相當(dāng)?shù)姆蓊~,這是令人自豪的重大成就。但我們也要看到,這些新藥的作用機(jī)制和靶點(diǎn)并非我國(guó)原創(chuàng)。因此,我們把這個(gè)階段稱(chēng)為模仿創(chuàng)新(me too,me better)階段。今天,中國(guó)的新藥研發(fā)已經(jīng)有了比較扎實(shí)的基礎(chǔ),今后更高的目標(biāo)是要加強(qiáng)原始的創(chuàng)新,邁向原始創(chuàng)新(first-in-class)階段。

回顧我國(guó)醫(yī)藥研究和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程,我們也清醒地看到我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)還存在一些突出的薄弱環(huán)節(jié),在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中還有一些瓶頸和短板,主要表現(xiàn)在以下幾方面:一是基礎(chǔ)研究薄弱,原始創(chuàng)新不足,缺乏“從0到1”的突破;二是在研發(fā)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈中,我們?cè)谝恍┓矫?、一些環(huán)節(jié)上還依賴(lài)國(guó)外,存在瓶頸和短板,還沒(méi)有做到自立自強(qiáng);三是部分平臺(tái)的技術(shù)服務(wù)和開(kāi)放共享作用尚未充分發(fā)揮,協(xié)同創(chuàng)新的體制機(jī)制尚不健全,技術(shù)支撐作用有待進(jìn)一步增強(qiáng);四是在進(jìn)一步營(yíng)造有利于創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境方面還存在一些有待解決的問(wèn)題,需不斷加以完善。

3 新階段、新征程和新任務(wù)——關(guān)于原始創(chuàng)新的思考

面臨新階段,我們要大力加強(qiáng)新藥研究的原始創(chuàng)新,實(shí)現(xiàn)“從0到1”的突破。要努力開(kāi)辟新的賽道,從“跟跑”“并跑”到在一些方面實(shí)現(xiàn)“領(lǐng)跑”。原始創(chuàng)新,其內(nèi)涵包括:新的治療概念和治療策略,新靶點(diǎn)、新機(jī)制,新的技術(shù),新的結(jié)構(gòu)類(lèi)型,新的適應(yīng)證(first in disease),新的劑型,新的藥物遞送系統(tǒng),新的藥物特性(選擇性、安全性)。臨床價(jià)值和患者需求是原始創(chuàng)新的動(dòng)力,也是原始創(chuàng)新的根本目標(biāo)。

目前,我國(guó)研究的原創(chuàng)新藥和潛在藥物靶標(biāo)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。在2012—2022年全世界獲批的原創(chuàng)新藥中,國(guó)外有184種,國(guó)內(nèi)據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)僅有7種(圖2)。在2012—2022年全世界潛在藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)數(shù)量上,國(guó)外有755個(gè),國(guó)內(nèi)僅34個(gè)(圖3)?？梢?jiàn),我國(guó)的原始創(chuàng)新與國(guó)際先進(jìn)水平還存在較大差距。

圖2 2012—2022年first-in-class藥物數(shù)量

圖3 2012—2022年潛在藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)數(shù)量

原創(chuàng)藥物不足也影響了我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。以腫瘤免疫治療藥物為例,國(guó)際上已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1和PD-L1藥物共有7種,而我國(guó)批準(zhǔn)的藥物已達(dá)10多種。但在腫瘤免疫治療藥物全球市場(chǎng)份額上,全球首先上市的兩種藥——帕博利珠單抗(商品名為Keytruda)、納武利尤單抗(商品名為Opdivo)就占了73%,新的百億美元藥物誕生;而在中國(guó)上市的同類(lèi)藥物品種數(shù)量雖多,但在全球市場(chǎng)份額上僅占4%?？梢?jiàn),基于已知靶點(diǎn)的模仿創(chuàng)新難以搶占市場(chǎng)先機(jī),產(chǎn)業(yè)發(fā)展受到很大的制約。

原始創(chuàng)新不足表明我國(guó)基礎(chǔ)研究還有待加強(qiáng),但這只是一方面。據(jù)統(tǒng)計(jì),2022年我國(guó)學(xué)者在三大頂刊Cell、Nature、Science上發(fā)表的基礎(chǔ)研究論文數(shù)量的全球占比超過(guò)了20%,顯示我國(guó)基礎(chǔ)研究已有快速進(jìn)步。但另一方面,我國(guó)的原創(chuàng)新藥數(shù)量仍相當(dāng)少,說(shuō)明我們不少基礎(chǔ)研究成果還停留在論文上,可以轉(zhuǎn)化的研究成果不多,還缺少重大的、顛覆性的技術(shù)突破,新靶標(biāo)確證和原創(chuàng)新藥研發(fā)的能力遠(yuǎn)落后于國(guó)外,必須大力加強(qiáng)我國(guó)基礎(chǔ)研究向產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

目前,我國(guó)創(chuàng)新型生物科技企業(yè)的研發(fā)投入增長(zhǎng)較快,部分創(chuàng)新型新藥研發(fā)生物科技企業(yè)的研發(fā)投入已超過(guò)大型傳統(tǒng)綜合藥企,在研管線(xiàn)種類(lèi)也逐步豐富,其中仍以Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的占比為最高。企業(yè)已逐漸成為創(chuàng)新的主體,上市醫(yī)藥企業(yè)投入的研發(fā)資金最高的已超過(guò)人民幣100億元/年。

細(xì)胞治療、基因治療等領(lǐng)域新藥研發(fā)已取得了重大進(jìn)展,一批產(chǎn)品已成功上市,但仍有很多問(wèn)題尚未得到解決,成為前沿研究和競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。在細(xì)胞治療領(lǐng)域,除CAR-T外,國(guó)內(nèi)企業(yè)正在積極探索新的發(fā)展方向,實(shí)體瘤、通用型細(xì)胞療法是研發(fā)熱點(diǎn)。在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)療法、細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞(T cell receptor-gene engineered T cells,TCR-T)療法、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)療法等潛力賽道均有了更均衡的布局。國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法領(lǐng)域與國(guó)際頂尖水平之間的差距正在不斷縮小。在基因治療領(lǐng)域,早期的大部分成就聚焦于腺相關(guān)病毒作為載體方面。一些更新的技術(shù),如基因編輯、表觀遺傳編輯、堿基編輯、先導(dǎo)基因的編輯等國(guó)內(nèi)藥企也在進(jìn)行新的布局探索。此外,在核酸藥物領(lǐng)域,由于遞送系統(tǒng)與化學(xué)修飾的瓶頸存在,核酸藥物發(fā)展經(jīng)歷了較大的波折。隨著技術(shù)進(jìn)步,脂質(zhì)納米顆粒(LNP)和N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修飾介導(dǎo)的出現(xiàn),部分解決了遞送難題,核酸藥物有望迎來(lái)黃金發(fā)展期。從成本和臨床需求方面來(lái)說(shuō),核酸藥物符合中國(guó)市場(chǎng)的需求。在藥物新靶點(diǎn)方面,神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、Claudin 18.2、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(NGFR)、SOX9等比較新的靶點(diǎn)引起關(guān)注,我國(guó)多個(gè)企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)正在加強(qiáng)布局。

2018年以來(lái),隨著我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的崛起,對(duì)外許可授權(quán)(license-out)數(shù)量顯著上升,交易額也快速攀升。我國(guó)初創(chuàng)新藥公司通過(guò)許可輸出和大型藥企合作研發(fā)并獲得里程碑付款,既獲得了支撐研發(fā)的現(xiàn)金流,同時(shí)也是對(duì)公司研發(fā)實(shí)力的證明。2022年,國(guó)外企業(yè)從我國(guó)藥企引入許可授權(quán)的最大一筆交易額達(dá)到100億美元;2023年license-out的單筆最大交易額達(dá)到84億美元(首付8億美元)。

我國(guó)藥企的研發(fā)能力正在快速提升,一些創(chuàng)新藥物有望成為全球first-in-class或best-in-class藥物,表明國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力逐步增強(qiáng)。例如,康方生物公司研發(fā)的依沃西單抗是一個(gè)雙特異性的抗體,有望成為我國(guó)研發(fā)的原始創(chuàng)新藥物;傳奇生物公司自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽(商品名為Carvykti)已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn),用于治療接受過(guò)4種或4種以上治療(包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體)的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者,療效顯著優(yōu)于國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品,被稱(chēng)為best-in-class藥物;百濟(jì)神州公司研發(fā)的澤布替尼于2019年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,是首個(gè)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)、在海外獲批上市的新藥,近年來(lái)銷(xiāo)售額不斷增長(zhǎng),2023年銷(xiāo)售額突破10億美元,成為我國(guó)研發(fā)的第一個(gè)“重磅炸彈”式藥物。

4 AI技術(shù)助力新藥研發(fā)

4.1 AI助力新藥研發(fā)的背景 藥物研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)的系統(tǒng)性工程,其特點(diǎn)為高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)、高失敗率。AI技術(shù)的發(fā)展給藥物研發(fā)帶來(lái)了新的希望。Google研發(fā)的Alpha Fold算法,可以從蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu),即氨基酸序列來(lái)直接預(yù)測(cè)其3D立體結(jié)構(gòu),對(duì)生命科學(xué)研究、藥物研發(fā)起到了巨大的推動(dòng)作用。

AI技術(shù)(包括監(jiān)督預(yù)測(cè)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)、生成模型、可解釋器、圖算法等)迅猛發(fā)展,可望加速新藥研發(fā)進(jìn)程,提升新藥研發(fā)效率,快速、低成本獲得新型藥物和治療方法,為攻克新藥研發(fā)的瓶頸帶來(lái)了希望的曙光。

2018—2020年AI藥物研發(fā)不斷升溫,被稱(chēng)為AI制藥2.0階段。全球頂級(jí)制藥企業(yè)大多選擇與AI公司結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟,布局AI新藥研發(fā)。2020—2022年,AI制藥已進(jìn)入3.0階段。AI-Biotech蓬勃發(fā)展,大型制藥企業(yè)布局AI藥物智造。據(jù)2022 AI藥物研發(fā)白皮書(shū)統(tǒng)計(jì),在28家AI制藥公司的管線(xiàn)中,臨床前研究有42個(gè),臨床研究有25個(gè)(其中,Ⅰ期臨床試驗(yàn)13個(gè)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)11個(gè)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)1個(gè));在這些研究所針對(duì)的靶點(diǎn)中,已有獲批藥物的靶標(biāo)占39%,新靶標(biāo)占28%,未公布靶點(diǎn)的占33%。

4.2 AI藥物研發(fā)探索與實(shí)踐 我國(guó)一些研究單位圍繞新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與確證、藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開(kāi)發(fā)等環(huán)節(jié),研發(fā)了多種AI的算法和模塊,取得了一批優(yōu)異成果。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所(簡(jiǎn)稱(chēng)中科院上海藥物所)鄭明月等研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華為公司,開(kāi)發(fā)iPhord算法(即端到端的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法),從蛋白質(zhì)一級(jí)序列預(yù)測(cè)3D結(jié)構(gòu)。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)展了“臉譜識(shí)別”的新算法,通過(guò)提取化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、基因變化特征、藥物活性特征來(lái)關(guān)聯(lián)比對(duì)“查明身份”,尋找新的靶點(diǎn)、發(fā)現(xiàn)新的藥物。該算法已成功應(yīng)用于藥物新靶標(biāo)和活性分子的發(fā)現(xiàn),例如:奈非那韋是一種抗病毒藥物,在抗擊新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱(chēng)新冠病毒)感染疫情的研究中發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)新冠病毒感染有一定的抑制作用,但其作用靶點(diǎn)不清楚。利用靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法,發(fā)現(xiàn)了奈非那韋抗新冠病毒的宿主靶標(biāo)Cyp A,解釋了其抗新冠病毒感染可能的作用機(jī)制。甲氨蝶呤也是一個(gè)抗腫瘤的經(jīng)典老藥,近年研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)免疫系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用,但作用靶點(diǎn)也不清楚。研究人員利用靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法,成功找到了新的靶點(diǎn),這項(xiàng)研究[1]成果發(fā)表在Protein&Cell上。研究團(tuán)隊(duì)還高效地利用AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)了靶向DDR1腸炎候選藥物,其活性非常高, IC50達(dá)到10.6 nmol/L;且選擇性很好,靶標(biāo)選擇性指數(shù)為0.002,半年內(nèi)就把研究進(jìn)度推進(jìn)到候選藥物階段[2],被JournalofMedicinalChemistry作為編輯精選文章進(jìn)行重點(diǎn)推薦。

中科院上海藥物所鄭明月團(tuán)隊(duì)還率先開(kāi)展了從蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)信息(即氨基酸序列)出發(fā),跳過(guò)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu),直接預(yù)測(cè)藥物作用靶標(biāo)和新藥分子結(jié)構(gòu)的研究,即利用AI技術(shù)實(shí)現(xiàn)“從端到端”的靶點(diǎn)和藥物發(fā)現(xiàn),取得很有意義的進(jìn)展,研究成果在2023年發(fā)表于NatureCommunications。

4.3 近藥化學(xué)空間的構(gòu)建 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)滿(mǎn)足多方面的要求,除了要具有良好的活性以外,還要具有足夠高的安全性和良好的藥物代謝等性質(zhì)。能符合(或接近符合)這些要求的分子結(jié)構(gòu)其成藥性比較高,這樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)集合被稱(chēng)為近藥化學(xué)空間。很明顯,近藥化學(xué)空間的構(gòu)建對(duì)于新藥發(fā)現(xiàn)[藥物設(shè)計(jì)、新藥(虛擬)篩選]都具有重要意義。華東師范大學(xué)李洪林研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的化學(xué)信息重建系統(tǒng)(chemical information reconstruction system,CIRS),把圖形、文本、化學(xué)結(jié)構(gòu)式等多模態(tài)信息融合起來(lái),衍生構(gòu)建出用于新藥發(fā)現(xiàn)的近藥化學(xué)空間。CIRS算法對(duì)于結(jié)構(gòu)圖像中的原子、鍵、電荷的識(shí)別準(zhǔn)確率>98%,對(duì)文本信息中的實(shí)體識(shí)別準(zhǔn)確率>97%。應(yīng)用CIRS算法,成功地從一個(gè)專(zhuān)利的11個(gè)化合物實(shí)例出發(fā),衍生構(gòu)建出含200萬(wàn)個(gè)化合物的近藥化學(xué)空間[3];他們還應(yīng)用這一技術(shù),從一個(gè)初始結(jié)構(gòu)出發(fā),衍生出10萬(wàn)個(gè)分子構(gòu)成的近藥化學(xué)空間,很快找到了活性提高3萬(wàn)倍的新藥。

4.4 知識(shí)庫(kù)的構(gòu)建 藥物新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證是原創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)的源泉,是創(chuàng)新藥物研究的突破口。如他汀類(lèi)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、蛋白激酶靶向藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、腫瘤免疫治療免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),都大大推動(dòng)了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。發(fā)現(xiàn)這些新靶點(diǎn)的科學(xué)家,均獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

水利水電工程是民生工程，在國(guó)家建設(shè)和發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。我國(guó)地域幅員遼闊，擁有豐富的水資源，積極開(kāi)發(fā)水利水電工程項(xiàng)目，合理利用水資源為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展建設(shè)服務(wù)，對(duì)于促進(jìn)我國(guó)經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展具有至關(guān)重要的影響和作用。水利水電工程項(xiàng)目施工的施工技術(shù)管理，是施工安全管理、工程質(zhì)量管理以及整體工程項(xiàng)目管理的基礎(chǔ)，同時(shí)也是工程項(xiàng)目管理工作的重點(diǎn)環(huán)節(jié)。工程項(xiàng)目建設(shè)需要進(jìn)行施工方案設(shè)計(jì)，施工技術(shù)管理能夠保證施工技術(shù)與施工方案的融合，同時(shí)為實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目建設(shè)目標(biāo)，積極進(jìn)行施工技術(shù)的創(chuàng)新，以實(shí)現(xiàn)整體工程項(xiàng)目建設(shè)能效的提升，從而促進(jìn)水利水電工程項(xiàng)目施工技術(shù)水平的提高。

目前,全世界新藥研發(fā)領(lǐng)域共同面臨的問(wèn)題是靶標(biāo)枯竭。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的1 619種藥物(小分子藥物1 366種,大分子藥物253種)中,針對(duì)的靶點(diǎn)總數(shù)為893個(gè),其中人體靶點(diǎn)667個(gè),病原體靶點(diǎn)226個(gè)。人們?cè)鴮?duì)人類(lèi)基因組研究對(duì)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的作用寄予厚望,但現(xiàn)在看來(lái)這方面的作用與當(dāng)初的期望還有很大距離,僅有3%的基因被確認(rèn)為可藥性靶點(diǎn),7%的基因?yàn)榛衔锾结樣|及的基因,55%的基因僅有生物學(xué)機(jī)制研究,35%的基因仍為黑暗基因[4]。

如何從海量數(shù)據(jù)中挖掘新知識(shí)、找到新靶點(diǎn)尤為重要。李洪林團(tuán)隊(duì)基于三方面的海量數(shù)據(jù)(生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的文獻(xiàn)、藥物研發(fā)文獻(xiàn)和專(zhuān)利、藥物臨床研究數(shù)據(jù)),運(yùn)用AI技術(shù),構(gòu)建疾病-靶標(biāo)-藥物三者之間的關(guān)系,著重評(píng)價(jià)其重要性和新穎性,形成了目前這方面全球最大的知識(shí)圖譜,對(duì)特定疾病新靶點(diǎn)選擇、新藥設(shè)計(jì),以及藥物重定位具有較好的指導(dǎo)意義;為數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)臨床決策和新藥研發(fā)立項(xiàng)提供線(xiàn)索和理論依據(jù);為基于AI的藥物發(fā)現(xiàn)提供有力支撐[5]。

4.5 AI蛋白質(zhì)生成技術(shù) AI可生成文本內(nèi)容、圖像和視頻,其能否生成新的蛋白質(zhì),是AI技術(shù)發(fā)展的另一個(gè)重要方向。AI蛋白質(zhì)生成技術(shù)的發(fā)展,將成為引領(lǐng)生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的一項(xiàng)關(guān)鍵共性技術(shù),可能帶來(lái)改變合成生物學(xué)、改變醫(yī)學(xué)、改變生物工程、改變研發(fā)范式的作用。AI顛覆蛋白質(zhì)設(shè)計(jì),解決傳統(tǒng)方法無(wú)法解決的難題,激活蛋白技術(shù)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用潛力。AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)在生物科技時(shí)代將推動(dòng)生物醫(yī)藥、材料、農(nóng)業(yè)、食品、環(huán)保等多領(lǐng)域的變革發(fā)展。

上海的AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)公司分子之心,研發(fā)了全球首個(gè)融合語(yǔ)言的AI蛋白質(zhì)生成大模型——NewOrigin(達(dá)爾文),提供了更強(qiáng)大的AI蛋白質(zhì)生成的底層能力,支撐生物醫(yī)藥、合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)級(jí)應(yīng)用。該模型具備以下特點(diǎn):百億參數(shù)即可實(shí)現(xiàn)多模態(tài)定向生成,一個(gè)模型滿(mǎn)足多場(chǎng)景、多任務(wù)蛋白質(zhì)生成,多指標(biāo)組合式評(píng)估,干濕結(jié)合、真實(shí)的產(chǎn)業(yè)級(jí)評(píng)估體系,領(lǐng)先的生物多模態(tài)數(shù)據(jù)處理及協(xié)同訓(xùn)練能力,萬(wàn)億級(jí)高質(zhì)量、多層次、多模態(tài)數(shù)據(jù),能“自助式”快速獲取理想候選分子,解決ChatGPT無(wú)法完成的蛋白質(zhì)生成難題。

AI蛋白質(zhì)生成技術(shù)賦能合成生物學(xué),加速了智能、可控、規(guī)?；l(fā)展的生物“智”造時(shí)代的到來(lái),助力完成從酶(優(yōu)化合成生物學(xué)關(guān)鍵要素“酶”)到細(xì)胞工廠(chǎng)(改造細(xì)胞代謝通路,實(shí)現(xiàn)按需生產(chǎn)的細(xì)胞工廠(chǎng)),再到合成生物產(chǎn)業(yè)智能化(AI賦能生物智造全流程,釋放生物經(jīng)濟(jì)勢(shì)能)的發(fā)展過(guò)程。

4.6 自動(dòng)化、集成化——AI成為藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵技術(shù) 目前,在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,眾多的實(shí)驗(yàn)技術(shù)已可做到高通量、自動(dòng)化、信息化。自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)能否與AI技術(shù)相結(jié)合?英國(guó)利物浦大學(xué)提供了一個(gè)探索的例子:他們用自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)與AI相結(jié)合,構(gòu)建了一個(gè)每天工作21.5 h的“AI化學(xué)家”,在沒(méi)有任何研究人員指導(dǎo)下,8 d內(nèi)進(jìn)行了688次實(shí)驗(yàn),工作了192 h, 進(jìn)行319次移動(dòng),完成6 500多次儀器操作,并自主發(fā)現(xiàn)了活性非常高的催化劑[6]。我國(guó)的AI技術(shù)研發(fā)企業(yè)也發(fā)展了類(lèi)似的技術(shù),在蘇州建設(shè)了自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)與AI相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)室。

AI技術(shù)在藥物篩選技術(shù)變革方面也展示了誘人的前景。傳統(tǒng)的藥物高通量篩選,主要基于在分子和細(xì)胞水平上對(duì)藥物活性的檢測(cè),如測(cè)定藥物對(duì)酶的抑制活性等。能否另辟蹊徑,建立基于表型的篩選體系?例如,一個(gè)細(xì)胞在基因或化學(xué)擾動(dòng)下可能發(fā)生細(xì)胞形態(tài)、顏色的變化,這個(gè)變化過(guò)程反映了化學(xué)藥物或者基因擾動(dòng)對(duì)細(xì)胞的作用,我們可以用顯微鏡成像來(lái)記錄和呈現(xiàn)這種變化,但研究人員無(wú)法解讀圖像變化背后的作用。AI技術(shù)的發(fā)展提供了對(duì)圖像變化進(jìn)行深入解析的可能。同樣,模式動(dòng)物斑馬魚(yú)在受到化學(xué)物質(zhì)或基因的擾動(dòng)時(shí),其體內(nèi)器官形態(tài)、顏色的圖像也會(huì)發(fā)生變化。由此可見(jiàn),在AI技術(shù)的助力下,通過(guò)圖像(形狀和顏色)等表型變化的分析,可能開(kāi)辟藥物篩選的新路徑。

4.7 生成式AI(AIGC)大模型推動(dòng)藥物研發(fā)迎來(lái)新機(jī)遇 AI發(fā)展有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史,近年來(lái)一個(gè)重大發(fā)展,即全球AIGC大模型引起了高度關(guān)注。模型的參數(shù)數(shù)量明顯增加,可以達(dá)到1 000億以上;模型的應(yīng)用場(chǎng)景得以擴(kuò)展,可以完成多個(gè)任務(wù)。ChatGPT可以助力百業(yè)千行,尤其是生物醫(yī)藥領(lǐng)域。利用ChatGPT生成代碼的能力,為醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)或軟件生成操作命令,用戶(hù)可通過(guò)直白的自然語(yǔ)言操作數(shù)據(jù)庫(kù)或軟件,大大增強(qiáng)了各個(gè)軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)的易用性。利用ChatGPT輔助專(zhuān)利和注冊(cè)文件寫(xiě)作,挖掘生物醫(yī)藥數(shù)據(jù),推薦實(shí)驗(yàn)操作流程,進(jìn)行醫(yī)藥專(zhuān)利法規(guī)咨詢(xún)。除了自然語(yǔ)言以外,還可通過(guò)生物語(yǔ)言進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和功能蛋白設(shè)計(jì),通過(guò)化學(xué)語(yǔ)言進(jìn)行分子性質(zhì)預(yù)測(cè)和從頭藥物設(shè)計(jì)。自然語(yǔ)言、生物語(yǔ)言、化學(xué)語(yǔ)言的深度融合將不斷推進(jìn),對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響。

AIGC在藥物研發(fā)上的應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)逐漸被釋放。在藥物研發(fā)上,AIGC可以顯著提高藥物研發(fā)效率,縮短研發(fā)周期,減少人力資源投入。例如,研究人員使用AlphaFold預(yù)測(cè)晶體結(jié)構(gòu)并開(kāi)展新藥發(fā)現(xiàn)研究,僅用30 d就發(fā)現(xiàn)了CDK20小分子抑制劑;通過(guò)AIGC發(fā)現(xiàn)新型抗癌分子A2受體拮抗劑,僅用了8個(gè)月就使之進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。在個(gè)性化醫(yī)療方面,AIGC能將患者的醫(yī)療影像、電子健康記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和基因組學(xué)數(shù)據(jù)等融合,進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、預(yù)測(cè)建模,從而支持醫(yī)師的決策,有助于促進(jìn)藥物個(gè)體化和精準(zhǔn)治療。AIGC還能拓寬創(chuàng)新空間,經(jīng)過(guò)多年發(fā)展,AI輔助藥物設(shè)計(jì)在小分子先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)到候選藥物開(kāi)發(fā)流程中的應(yīng)用已較為成熟;AIGC模型為藥物研發(fā)提供更多可能性,推動(dòng)各種新型藥物和治療方法出現(xiàn),如從頭設(shè)計(jì)新型抗體、輔助靶向蛋白降解藥物等。

當(dāng)前,AIGC大模型雖然發(fā)展迅猛,仍存在一些有待解決的問(wèn)題。一是數(shù)據(jù)問(wèn)題。表現(xiàn)在數(shù)據(jù)質(zhì)量、多模態(tài)融合、可訪(fǎng)問(wèn)性和隱私保護(hù)等方面都面臨挑戰(zhàn);AIGC模型可實(shí)現(xiàn)更快、更好的創(chuàng)新,但其在藥物研發(fā)中的局限性亟待解決。二是可解釋性和可信性問(wèn)題。AIGC模型的解釋能力和可信性對(duì)于確保模型正確預(yù)測(cè)至關(guān)重要,這方面存在的問(wèn)題需要認(rèn)真研究解決。三是法規(guī)和倫理問(wèn)題。AIGC給社會(huì)帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)不可忽視,由于數(shù)據(jù)樣本收集存在局限和偏見(jiàn),導(dǎo)致數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的AI 系統(tǒng)產(chǎn)生偏見(jiàn)。

AI助力生物醫(yī)藥創(chuàng)新正方興未艾。展望未來(lái),AI技術(shù)將與自動(dòng)化技術(shù)結(jié)合,實(shí)現(xiàn)藥物分子的高效、精準(zhǔn)合成與連續(xù)制造;構(gòu)建包含自動(dòng)化基因編輯、高通量篩選、類(lèi)器官和免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)全自動(dòng)化的綜合自動(dòng)化生物實(shí)驗(yàn)室;應(yīng)用于臨床環(huán)節(jié)模擬和數(shù)字藥物研發(fā),探索更廣義的新藥設(shè)計(jì),成為給生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展帶來(lái)顛覆性變革的一種新技術(shù)。

5 總 結(jié)

中國(guó)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展經(jīng)歷了不平凡的歷程。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期堅(jiān)持不懈的努力,已取得了重大的進(jìn)展,躍居國(guó)際第2梯隊(duì)的前列。現(xiàn)正大力加強(qiáng)原始創(chuàng)新,向創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)的目標(biāo)邁進(jìn)。習(xí)近平總書(shū)記在二十大的報(bào)告中指出:“基礎(chǔ)研究和原始創(chuàng)新不斷加強(qiáng),一些關(guān)鍵核心技術(shù)實(shí)現(xiàn)突破,戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大,載人航天、探月探火、深海深地探測(cè)、超級(jí)計(jì)算機(jī)、衛(wèi)星導(dǎo)航、量子信息、核電技術(shù)、新能源技術(shù)、大飛機(jī)制造、生物醫(yī)藥等取得重大成果,進(jìn)入創(chuàng)新型國(guó)家行列?！绷?xí)近平總書(shū)記把生物醫(yī)藥列入我國(guó)取得重大成就的科技領(lǐng)域,這是對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域取得成就的高度肯定,也是對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的鼓勵(lì)和鞭策。當(dāng)前,我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域正面臨著新的發(fā)展階段,如何不斷加強(qiáng)科技創(chuàng)新,實(shí)現(xiàn)更多從“0到1”的原始創(chuàng)新突破,研發(fā)更多原創(chuàng)新藥,這是我們面臨新階段的奮斗目標(biāo)。